皮肤屏障功能解析_图文_百度文库

1、#综述#皮肤屏障功能解析Sk i n Barrier Funct i on刘玮L I U W e i摘 要 本文从皮肤的基本结构和生化组成入手, 对表皮角蛋白分化、中间丝相关蛋白表达、角质层细胞间脂质以及皮肤水脂膜等不同层次上的皮肤物理性屏障功能进行了逐层分析, 同时密切结合临床相关皮肤疾病的病因病理, 对皮肤屏障结构的异常变化进行了讨论。皮肤屏障功能是皮肤科最基本的问题之一。深入研究皮肤的屏障功能, 从皮肤屏障功能的视角审视众多皮肤病, 可能会有新的启发和认识。关键词 皮肤屏障; 角蛋白; 结构性脂类; 水脂膜中图分类号 R 363. 1 文献标识码 A文章编号 1001-7089(2008

2、 12-0758-03广义的皮肤屏障功能指其物理性屏障作用, 还包括皮肤的色素屏障作用、神经屏障作用、免疫屏障作用以及其他与皮肤功能相关的诸多方面; 狭义的皮肤屏障功能通常指表皮, 尤其是角质层的物理性或机械性屏障结构。从细胞分化和组织形成的角度来看, 皮肤的物理性屏障功能不仅依赖于表皮角质层, 而且依赖于表皮全层结构; 从生化组成和功能作用方面来看, 表皮的物理性屏障结构不仅和表皮的脂质有关, 也和表皮的各种蛋白质、水、无机盐以及其他代谢产物密切相关。这些成分的任何异常都会影响皮肤的屏障功能, 不同程度地参与或触发临床皮肤疾病的病因及病理过程。本文从皮肤的基本结构和生化组成方面, 在不同层次

3、对皮肤物理性屏障功能进行了解析。1 表皮蛋白质终末分化及其屏障作用在表皮细胞从基底层向棘细胞层、颗粒层、角质层的移行过程中, 角质形成细胞历经一系列生长分化, 最后成为无生命的角质细胞。在这一变化过程中, 表皮蛋白质的特异性表达有两种含义:在形式上代表细胞的不同分化阶段, 在作者单位 解放军空军总医院皮肤科, 北京100036作者简介 刘玮(1958-, 男, 河南人, 主任医师, 博士生导师, 医学博士, 主要从结果上导致产生完全角质化的细胞套膜(Corn ifi ed enve l ope , 后者正是表皮角质层屏障结构的物质基础。上述过程涉及的蛋白质主要有两类:即细胞角蛋白(K erat

4、i n 和角蛋白中间丝相关蛋白(K era ti n i nter m ediate fila m ents -assoc i ated pro te i n , K IFA P , 现分述如下。1. 1 角蛋白的分化表达及临床意义角蛋白是表皮细胞的主要结构蛋白, 呈纤维状, 直径约10n m, 属于中间丝家族。根据角蛋白基因核酸序列的同源性将其分为I 型(分子量较小, 呈酸性, 和Ò型(分子量较大, 呈碱性 。成熟的角蛋白纤维是由I 型和Ò型以1B 1比例聚合而成的异种二聚体, 在表皮中角蛋白是成对表达的1。基底层细胞处于未分化状态, 具有生长分裂能力, 细胞中特异性表达

5、角蛋白5/14, 即增生特异性K 5/K14(图1; 细胞一进入到棘细胞层就出现了K 1/K10角蛋白对的表达, 即分化特异性K1/K10(图2 。 角蛋白的不同表达代表了表皮细胞的不同分化阶段, 反映不同的组织类型。如在掌跖部位表皮基底层还表达K2e /K 9; K6K 16角蛋白在正常表皮看不到, 而主要表达在毛囊外毛根鞘和皮脂腺导管部位; K 15在表皮和毛囊很少表达, 主要出现在外泌汗腺及支气管上皮; K 17在正常表皮中不出现, 而在病理状态下如银屑病、扁平苔藓等则强表达(图3 。 角蛋白基因的正确表达和角蛋白细构的基础。角蛋白的基因突变或其他先天性缺陷将直接影响表皮组织结构的完整性

6、, 导致出现一系列以皮肤屏障结构损害为主要临床特征的皮肤疾病(如表1 。1. 2 中间丝相关蛋白的分化表达及意义表皮细胞向终末分化过程中, 包括上述角蛋白的特异性分化表达, 也涉及一系列重要的中间丝相关蛋白, 如丝聚合蛋白(F ilagg rin , 兜甲蛋白(Lo ricr i n, 内披蛋白(Invo l ucr i n, 角质形成细胞转谷酰胺酶(T ransg luta m i nase kerati nocyte , TG k, 小分子富含脯氨酸蛋白(Sm all pro li ne rich prote i ns , SPRP s 等1, 2。其中F ilagg ri n 主要存在于

7、表皮颗粒层和透明层(图4, 与角蛋白中间丝相互作用, 凝聚形成致密的角蛋白纤维束, 从而形成角质细胞扁平坚韧的支架结构; TG k 表达在棘细胞层的中上部(图5, 催化角质套膜蛋白如Invo l ucr i n , L or i cr i n 等交叉连接, 形成异常不溶性的角质套膜, 这种角质套膜包裹角蛋白纤维束, 形成表皮独特的角质层屏障结构。TG k 可催化角质套膜蛋白形成(C -谷氨酰 赖氨酸交叉连接, 这种键赋予角质层异常的不溶性, 可抵抗蛋白酶的消化, 短时间内耐受酸碱的刺激, 抵抗致病微生物的入侵。健康的皮肤角质层可以控制水分的丢失, 无角质层水分丢失。达10倍以上。过度水合作用可

8、削弱角, 促使外界透皮吸收增加。临床上常用封包疗法来提高外用药物的治疗效果, 就是基于该原理的。中间丝相关蛋白是形成皮肤角质层屏障结构的重要物质, 相关的基因突变或先天性缺陷将导致这些蛋白质的异常表达, 从而导致一系列以皮肤屏障功能损伤为特征的皮肤病(表2 。2 结构性脂类及其屏障作用 结构性脂类是指表皮各层尤其是角质层的细胞间脂质, 它们是表皮结构的组成部分, 与皮肤组织一起进行新陈代谢; 与此对应的是游离性脂类, 后者是皮肤表面水脂膜(Hydro li p i d fil m 中的脂质, 是皮脂腺的分泌产物。两者在来源、生化组成及作用等方面均有区别。2. 1 结构性脂类的合成与分泌10结构

9、性脂类是构成皮肤物理性屏障结构的重要组分。人们用砖墙模式来形容皮肤角质层的组织结构, 上述由角蛋白和中间丝相关蛋白终末分化而形成的角质细胞套膜, 就是这种砖墙结构中的砖块, 而细胞间脂质则是砖块之间的灰浆。细胞间脂质由棘细胞合成, 以板层小体或O rland 小体的形式分布在胞浆内, 在棘细胞向上移行分化过程中, 该板层小体逐渐移向细胞周边, 并与细胞膜融合, 最后以胞吐的形式排出到细胞间隙, 或随着细胞终末分化、角化、塌陷而成为与原胞体相连的细胞间成分(图6 。2. 2 结构性脂类的组成特点从生化组成来看, 细胞间脂质在从棘细胞向角质细胞的分化过程中发生了显著变化, 即极性脂类迅速减少, 而

10、中性脂类逐渐增加, 尤其是鞘脂类如神经酰胺, 后者储水保湿能力卓越, 是化妆品中经常使用的保湿原料; 从结构特点来看, 细胞间脂质具有明显的生物膜双分子层结构,即亲脂基图1 表皮基底层K 5表达A PAAP 染色100团向内, 亲水基团向外, 形成水脂相间的多层夹心结构(图7 。这种结构一方面保留了生物膜的半通透或选择性通透的性质, 有利于某些小分子营养物质如电解质的吸收渗透, 另一方面它结合了一部分水分子而把后者固定下来, 这些水分就是所谓的结合水, 即使在很干燥的情况下结合水也不会丢失。2. 3 脂质屏障结构异常与相关性皮肤病细胞间脂质的上述特点与皮肤角质层屏障保持水分的能力密切相关。结构

11、性脂质的任何变化包括数量的减少或组成比例的变化, 均会直接影响皮肤的屏障结构, 导致透皮水分丢失(T ransepide r -m a lw ater l oss TE W L 增加, 皮肤干燥、脱屑等。以X 性连锁隐性遗传鱼鳞病为例,图2 表皮棘细胞层K 10表达APAA P 染色100 图3 银屑病棘细胞层表达角蛋白K 17APAA P 染色200图4 表皮角质层F il aggr i n 表达APAA P 染色100图5 表皮棘层上部TG k 表达APAA P 染色100 图7 心结构表1 角蛋白基因缺陷致角质层屏障损伤性皮肤病2-5基因缺陷疾病名称K5或K14单纯型大疱性表皮松解症(E

12、BS K10或K1表皮松解性角化过度鱼鳞病(EH I K10或K1豪猪状鱼鳞病, B roc 型, Cu rth -M ack li n 型K1或K10非表皮松解性掌跖角化病K10EH 型表皮痣K6a 或K16先天性厚甲症-1型K6b 或K17先天性厚甲症-2型K16及K17多发性脂囊瘤K2e S i e m en s 大疱性鱼鳞病, 主要在颗粒层K9表皮松解性掌跖角化病, 掌跖部位表2 中间丝相关蛋白基因缺陷致角质层屏障损伤性皮肤病6-9基因缺陷疾病名称Filaggri n 基因突变寻常型鱼鳞病, AD 的强易感因素TGK 基因突变层板状鱼鳞病Lori cri n 兜甲蛋白基因缺损残毁性角皮

13、症或Vol w enkel 综合征Lori cri n 兜甲蛋白基因突变进行性对称性红斑角皮症兜甲蛋白基因突变先天性鱼鳞病样红皮病桥粒斑蛋白基因突变条纹状掌跖角皮症, 表皮松解性掌跖角皮症致死性棘层松解性大疱性表皮松解症连接蛋白的基因突变相关性皮肤病等患者的基因缺陷致类固醇硫酸脂酶缺乏, 不能正常代谢角质层中的类固醇硫酸盐, 后者在角质细胞间的堆积影响了细胞间脂质的正常结构, 最终出现片状脱屑, 皮肤干燥, 屏障结构破坏, 临床上表现为鱼鳞病2。其他皮肤病伴有结构性脂质的代谢异常而发生相应的临床症状见表3。表3 以皮肤脂质屏障破坏为病理特征的皮肤病2, 11皮肤病名称伴发脂质代谢异常肠病性肢端

14、皮炎必需脂肪酸缺乏重型胶样婴儿异常固醇板层状鱼鳞病n -烷基Refs um p s 病植烷酸特应性皮炎AD 神经酰胺|敏感性皮肤神经酰胺|银屑病角质层脂质|总之, 脂质性屏障的异常不仅降低了皮肤的储水保湿功能, 也直接影响着角质形成细胞的生长与分化调节, 影响健康角质层的形成, 而后者正是皮肤物理性屏障结构的核心部分。3 皮肤水脂膜及屏障作用覆盖在皮肤表面的这层水脂膜(Hydro -li p i d fil m 又称皮肤脂膜、脂化膜、水化膜等, 是皮肤屏障结构的最外层防线。其水分来自汗腺分泌和透表皮的水分蒸发, 脂类来自皮脂腺的分泌产物, 除此以外还有许多表皮代谢产物、无机盐等。3. 1 皮脂

15、的组成及其作用水脂膜中的脂类属于游离性脂类, 由皮脂腺细胞以全浆分泌形式分泌, 并分布于皮肤表面。皮脂腺的脂质组成与细胞间脂质区别较大, 皮脂的标志性成分是角鲨烯, 而角质层脂质的标志性成表4 皮肤表面脂质与表皮细胞间脂质的组成差别2%成分皮脂表皮脂类角鲨烯12缺乏蜡脂26缺乏甘油三酯57. 565胆固醇脂3. 015胆固醇1. 52鞘脂缺乏18皮脂中的脂质一是润滑皮肤, 二是减少皮肤表面的水分蒸发。过度洗涤可除去皮肤的皮脂, 破坏皮肤的水化膜屏障, 造成皮肤干燥和透皮水分丢失增加, 这是老年性皮肤瘙痒症的发病基础。了解皮脂的组成特点对研究开发理想的保湿护肤产品非常重要, 通过添加类似皮脂成分

16、的保湿剂, 不但可以恢复润滑皮肤的作用, 也有助于修复受损的皮肤表面屏障结构, 减少皮肤干燥, 缓解瘙痒。3. 2 影响皮脂分泌的因素许多因素影响皮脂腺的分泌功能1, 2, 如:¹年龄:人的一生中皮脂腺分泌呈双峰现象, 初出生时为第一次高峰, 此时受母体激素的影响, 皮脂腺分泌旺盛, 容易发生脂溢性皮炎和新生儿痤疮; 随后皮脂腺分泌逐渐减少, 至儿童期皮肤干燥, 容易罹患单纯糠疹、特应性皮炎等; 青春期随内分泌变化尤其是雄性激素的刺激, 皮脂腺的分泌再次达到高峰; 后随年龄增长、老化皮脂分泌逐渐下降, 皮脂腺萎缩。º性别:一般情况下各年龄段男性比女性皮脂分泌多, 尤其是老年

17、组, 女性绝经后皮脂分泌急剧下降, 而老年男性直至70岁仍有一定的皮脂分泌。»人种:有色人种尤其黑人皮脂分泌比白人多一些。¼药物:长期服用糖, 分外源性雄性激素可直接刺激皮脂腺增生, 雌激素则有抑制皮脂腺分泌的作用;口服维A 酸类药物可抑制皮脂腺的分泌, 利尿药安体舒通因竞争结合雄激素受体也有类似作用。½其他:如膳食营养、环境湿度、温度等对皮脂腺的分泌也有一定影响。3. 3 天然保湿因子(N atura l mo ist ur i z i ng facto rs , NM F 皮肤水脂膜还有许多代谢产物或水溶性物质, 在皮肤屏障结构中起到重要的保持水分功能, 被称

18、为天然保湿因子(NM F , 其组分见表5。表5 天然保湿因子的化学组成12物质名称含量(%氨基酸类40吡咯烷酮羧酸12乳酸盐12尿素7. 0氨、尿酸、氨基葡萄糖、肌酸1. 5钠5. 0钙1. 5钾4. 0镁1. 5磷酸盐0. 5氯化物6. 0柠檬酸盐0. 5糖、有机酸、肽及未确定物质8. 5NM F 的这些成分不仅存在于表皮水脂膜, 也分布在角质层细胞间隙中。它们与蛋白质和脂质共同使角质层保持一定的含水量, 在一定程度上维持角质层内外的水分平衡。皮肤屏障结构的破坏导致NM F 流失, 皮肤的保湿作用会下降。NM F 对保湿护肤类化妆品的开发有重要价值。4 小结本的问题之一。在健康皮肤研究领域

19、, 皮肤屏障结构的形成涉及蛋白质分化表达、脂质合成和分泌等一系列生理代谢活动, 在临床皮肤疾病方面, 皮肤屏障结构的异常则贯穿在众多相关皮肤疾病的病因病理过程之中。深入研究皮肤的屏障功能, 或从皮肤屏障功能的视角审视众多皮肤病, 可能会有新的启发和认识。参 考 文 献1张学军, 刘维达, 何春涤. 现代皮肤病学基础M.北京:人民卫生出版社, 2001:320-333.2赵辨. 临床皮肤病学M.3版. 南京:江苏科学技术出版社, 2001:68-92. 3LANE E B , M CLEAN W H. Kerati n s andsk i n d is orders J .J Pat ho, l

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21、ti n 1i n an A fri can -Am eri can fa m ily w it h severe , d i ffuse pal m op l an tar keratoder m a of the ic h-thyosis hystrix Cu rth -M ack li n typeJ.J I n-vestDer m ato, l 2006, 126(1:79-84. 6SM I TH F J D, I RV I NE A D, T erron -Kw i a-tko w skiA, et a. l Los s -of=f un cti on m uta -ti on s

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25、un cti on of healt hy and d is -eas ed sk i nJ.Am J C li n Der m ato, l 2005, 6(4:215-223.12刘玮, 张怀亮. 皮肤科学与化妆品功效评价M .北京:化学工业出版社, 2005:255-256.收稿日期 2008-05-16修回日期 2008-08-28汞致系统性接触性皮炎1例丛林, 王文岭, 常冬青, 杨蓉娅1 临床资料 患者男, 35岁。四肢、躯干红斑、脓疱伴瘙痒3天。4天前患者清扫破碎体温计时接触到散落于地面的水银。3天前双侧腘窝出现潮红斑片, 且红斑上出现针尖大脓疱, 瘙痒明显。后皮疹迅速增多, 波

26、及双侧腹股沟、肘窝、腋窝及腹部, 自服扑尔敏片, 疗效不佳。1天前出现发热, 遂来本院就诊。体检:T38. 2e , 余系统检查未见异常。皮肤科情况:双侧腹股沟、腘窝、肘窝、腋窝及腹部可见大片红斑, 其上散在针尖大脓疱(图1 , 黏膜未见类似皮疹。实验室检查:血、尿常规正常, 脓疱细菌培养呈(- 。斑贴试验:白降汞、金属汞、汞溴红均呈阳性反应。诊断:系统性接触性皮炎。治疗:地塞米松5mg 肌注, 西替利嗪片10mg 口服, 外用炉甘石洗剂及哈西奈德溶液, 3天 后皮疹消退。图1 患者肘窝皮损2 讨论 汞引起的系统性接触性皮炎是一种Ô型变态反应,常表现为狒狒综合征或急性泛发性发疹性脓疱

27、病(A cute gene r -a li zed exanthe m atous pust u l os i s , AGEP 1, 为全身皮肤突然出现水肿性红斑基础上大量非毛囊性小脓疱, 常由B -内酰胺类药物引发, 也见于接触汞后, 常伴发热, 一般超过38e , 血N 升高, , 细胞、嗜酸性粒细胞和多形核粒细胞浸润。汞从汗腺的排泄可能为皮疹主要发生于皱褶部位的原因1。ABREU 等2研究显示, 硫化汞可聚集在汗腺上皮及其周围, 均证实了汞从汗腺排泄而引起发疹的推测。本例发病前有明确的汞接触史, 脓疱细菌培养呈(-, 斑贴试验白降汞、金属汞、汞溴红均(+ 。皮损以水肿性红斑为主, 主要局限在皱褶部位, 符合狒狒综合征的表