他汀类药物治疗脓毒症作用机制研究进展_图文_百度文库

1、他汀类药物治疗脓毒症作用机制姚丽娜蔡国龙严静脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征，其过程涉及炎症、免疫、凝血及组织损害等一系列机体变化，最终导致多系统多器官病理生理改变。尽管经积极的治疗，如控制感染源、液体复苏、抗炎、调节免疫等，其发病率、死亡率仍居高不下。现有研究认为他汀类药物除调脂作用外，尚具有改善内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化、影响凝血机制等作用，近年来有报道认为他汀类药物可以降低脓毒症的死亡率。本文就他汀类药物治疗脓毒症的可能作用机制作一综述。保护内皮细胞内皮细胞是脓毒症事件的主要靶细胞，在脓毒症中内皮细胞可被内毒素触发活化，产生大量促炎细胞因子、黏附分子参与整个炎症反应过程。内皮细

2、胞也是一种效应细胞，通过其屏障和分泌功能，影响脓毒症的发生发展。内皮细胞在到多脏器功能障碍（）的演变中，经历了活化一损伤一凋亡全过程【。目前有研究认为他汀类药物对脓毒症的益处可能是通过保护内皮细胞来实现的。调节促抗炎因子年等首先在动物模型中发现他汀类药物对脓毒症的影响，在研究中它们采用脂多糖进行腹腔注射，后大鼠血清中的肿瘤坏死因子一（一仅），白介素一（）上升至高峰，而用辛伐他汀干预，则、一水平均明显下降，干预组后的生存率（）较未干预组（）明显提高。另有研究发现他汀类药物可降低其他促炎因子表达如一、一等增加一的表达嗍。抑制黏附分子表达生理状态下，内皮细胞几乎不表达黏附分子。但在内毒素等的诱导下，

3、内皮细胞可表达多种黏附分子，导致白细胞、淋巴细胞、补体等与内皮细胞牢固黏附产生大量超氧化物，损伤内皮并导致内皮细胞通透性增加。抑制白细胞的募集、淋巴细胞的趋化、作者单位：，浙江中医药大学第一临床医学院（姚丽娜、严静）；浙江医院（蔡国龙）抑制内皮细胞黏附分子的表达，可能是他汀类药物保护脓毒症内皮细胞的一个潜在作用机制。借助活体肠系膜纤维镜观察外毒素攻击后的大鼠时发现，辛伐他汀具有抑制外毒素诱导的白细胞募集、黏附、游走等作用（】。他汀类药物同时可以通过减少选择素、。、叭与。（极后期激活作用抗原）的表达来抑制白细胞的募集。另有研究证实他汀类药物还可以抑制趋化因子，尤其是单核细胞趋化蛋白一（）的表达来

4、抑制单核细胞的趋化口。淋巴细胞与细胞问黏附分子（一）的黏附与游走是脓毒症中组织损伤最重要的一环，一缺乏的大鼠对一定剂量的内毒素有抵抗力，并且可以减少中心粒细胞的渗出与肝血管内皮细胞的损伤。而辛伐他汀可以抑制内毒素诱导的内皮细胞一的高表达【。他汀类药物还可以通过与淋巴细胞激活后与内皮细胞结合的关键一淋巴细胞相关抗原（）的结合来抑制淋巴细胞与内皮细胞的一结合】。调控一氧化氮（）的生成可由内皮源性一氧化氮合酶（）催化生成，它不仅是重要的血管紧张度以及血流的调节器，还是白细胞与血小板黏附阻滞剂，凝血激活的调节器，作用于炎症反应的多个环节。他汀类药物可通过多种机制作用于使合成增加。有研究发现他汀类药物可

5、通过上调表达水平增加生成【；也有研究表明，他汀类药物还可通过抑制蛋白激酶（）而提高磷酸化水平，增加生成，快速提高内皮功能；另有研究证实，他汀类药物可激活基因转录，延长内皮细胞半衰期，并通过抑制一甲羟戊酸和类异戊二烯合成而增加活性。调节凝血功能紊乱凝血功能紊乱在脓毒症发生、发展中发挥重要作用。他汀类药物对脓毒症凝血功能紊乱的调节极大的影响着脓毒症的发展与预后。在脓毒血症中，各种凝血因子同时激活，血液处于高凝状态¨卅。首先，凝血的主要激活物组织因子（）在许多的细胞表面表达，尤其是巨噬细胞和活化的内皮细胞。其次，抗凝调节系统受损：抗凝血酶水平低下、血栓调解蛋白处于低水平下调、蛋白失效。第三

6、，尽管纤溶系统快速激活，但是很快被持续释放的纤溶酶原激活物抑制剂（一）所抑制。最后，血小板被内毒素或者血小板活化因子激活，而血小板是炎症与凝血相互作用的关键调节因素。他汀可通过许多机制来调节凝血作用：（）通过钝化单核细胞组织因子的表达【，等【在人巨噬细胞培养中发现氟伐他汀能抑制的表达，该作用是通过抑制生物合成过程中的纤维连接蛋白来实现的；（）增加血栓调解蛋白的表达及其活性；（）降低一的水平；（）增加内皮细胞源性的组织型纤溶酶原激活物。等【堆此项研究中还发现他汀药物干预可降低血浆高敏反应蛋白（）、单核细胞趋化蛋白（一）、凝血酶原碎片水平。调控信号转导他汀类药物可通过抑制细胞信号传导使得效应细胞因

7、子释放减少。等的一项研究发现辛伐他汀虽对转录物没有什么影响，但使单核细胞表面的相关与的表达减少了一半。总的来说，预先服用大剂量的辛伐他汀的脓毒症患者其凡与：在单核细胞上转录水平的表达被抑制，这种天然免疫的关键受体的抑制作用会引起效应细胞因子的释放减少。核因子一是一种调控基因表达的结合蛋白，可通过调控细胞因子和黏附因子基因的表达，参与机体的各种炎症反应。他汀类药物可通过抑制细胞信号传导抑制核因子一的活化和多种炎性基因的表达。综上所述，他汀类药物治疗脓毒症的作用机制较为复杂，现有研究多集中在他汀类药物保护内皮细胞、调节促抗炎因子、调节凝血功能以及调控信号转导等方面。部分临床研究报道他汀类药物可降低脓毒症的死亡率，但目前仍缺乏大规模、多中心、前瞻性的临床研究，其具体治疗作用机制有待于进一步探索。参考文献【】，？，（）：【】；【（）：【】：？（）：【】，】