生长抑素及其受体与肿瘤的诊治

1、    生长抑素及其受体与肿瘤的诊治        中分类号R730.54文献标识码A文章编号1005-8664(2000)05-92-02 生长抑素是一种环状多肽，最初是由下丘脑中分离出来的，因能抑制垂体释放生长激素而得名，广泛分布于胃肠道及中枢神经系统，在胃肠道由D细胞产生和分泌。生长抑制有二种活性形式，即14肽生长抑素(SS-14)和28肽生长抑素(SS-28)，二种形式不仅结构相似，其生物学活性也相似，对胃肠道有甚为广谱的抑制作用：抑制胃酸、胰腺外分泌，抑制多种胃肠胰

2、腺激素如胰岛素、胰岛糖素、胃泌素等的释放，降低内脏和门脉血流等，所以有人称生长抑素是内分泌系统的总开关1。生长抑素是通过生长抑素受体(SSTR)发挥作用的，生长抑素受体G蛋白偶联受体家族，是具有7个跨膜区段的糖蛋白。自1992年Yamada等人采用RT-PCR方法，从人的胰岛中克隆出人的SSTR1和SSTR2以来2，SSTR3、SSTR4、SSTR4、SSTR5也相继被克隆。编码1-5亚型受体的基因分别位于第14、17、22、20、16染色体上。其中SSTR2有两种独立的异构型，SSTR2A和SSTR2B，分别含369个合356个氨基酸残基。不同配体与生长抑素各型受体的亲和力不同，SSRT1-

3、4和SS-28的亲和力均小于与SS-14的亲和力，SSTR5与SS-28的亲和力很高；生长抑素类似物RC-160、SMS201-995与SSTR1、4的亲和力远低于与SSTRT2、3、5的亲和力。许多实验研究和临床观察表明，生长抑素抑制细胞及肿瘤的生长和增殖。其作用机制主要有以下几个方面：一、直接作用(一)生长抑素抑制cAMP-依赖信号传导途径：许多肿瘤中，cAMP含量增高能促进细胞增殖。生长抑素抑制腺苷酸环化酶的激活，使细胞内的cAMP水平下降3，并可抑制已增高的cAMP的作用4。在表达鼠SSTR2的CHO-K1细胞中，生长抑素可抑制cAMP的增多5。也有相反的报告，认为有些肿瘤细胞的细胞内

4、cAMP增高与细胞生长抑制有关，能使细胞内cAMP增高的物质可抑制这些细胞的生长，生长抑素可能对这些细胞有促生长作用，人胰腺类癌细胞生长可由生长抑素的诱导而增强就与细胞内cAMP生成减少有关6。这就可以解释为什么某些胰腺内分泌肿瘤的病人长期应用奥曲肽治疗时，有些肿瘤体积增大而有些肿瘤体积缩小。而Buscail等人对表达人SSTR1或SSTR2的COS-7和NIH3T3细胞株的研究发现，生长抑素的类似物RC-160和SMS-201-995并不抑制腺苷酸环化酶的活性7。所以cAMP的变化在生长抑素对细胞调控机制中的作用仍不清楚。(二)生长抑素通过激活酪氨酸磷酸酶调节细胞内信息传导，抑制细胞生长。膜

5、蛋白质上的酪氨酸残基的磷酸化与信息传导通路有关，它通过酪氨酸激酶及磷酸酶来调节，酪氨酸激酶的活化刺激细胞生长，而酪氨酸磷酸酶则能抑制这种作用。Buscail等人的研究发现，表达人SSTR1或SSTR2的COS-7和NIH3T3细胞株，生长抑素类似物RC-160和SMS-201-995与SSTR2的亲和力高，它们虽不抑制腺苷酸环化酶的活性，却能快速地增加酪氨酸磷酸酶的活性，而生长抑素类似物对该酶的激活与它们和受体亚型的亲和力有关，在表达SSTR1的细胞中，RC-160只有在高浓度时才能激活酪氨酸磷酸酶，而SMS与SSTR1亲和力低则无此作用；这两种类似物与SSTR2的亲和力均较高，使其在能与受体

6、结合所必要的浓度时，就可激活酪氨酸磷酸酶7。该研究还发现，1nMbFGF或10%血清均可诱导NIH3T3细胞的增殖，在表达SSTR1的NIH3T3细胞，RC-160和SMS可轻度抑制由bFGF诱导的细胞增殖，并呈剂量依赖方式。Wantus发现一种肿瘤选择性的生长抑素结构衍生物TT2-32能使人SW620结肠癌细胞株出现快速而持久的酪氨酸磷酸酶活性的增高，抑制细胞增殖，但孵育一个时期后，TT2-32对酪氨酸磷酸酶的活性几乎无影响，说明TT2-32诱导的酪氨酸磷酸酶激活可能是抑制结肠癌细胞增殖中信号传递的一个早期重要步骤8。(三)生长抑素可诱发肿瘤细胞凋亡来减缓细胞的生长能力。生长抑素的凋亡作用表

7、现在细胞分裂的G2期，而不依赖于生长抑素抑制生长因子介导的G1期促有丝分裂信号传递的能力。生长抑素诱发细胞凋亡的能力在体内及体外分别经形态学和流式细胞仪所证实9。二、间接作用多种生长因子及胃肠激素如表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGF-1)、成纤维细胞生长因子(FGF)、胃泌素等能刺激肿瘤生长，生长抑素及其类似物通过抑制这些生长因子的释放而发挥作用。Pinski等人将对胃泌素有反应的人胃癌细胞株MKN45接种于裸鼠，观察到用RC-160处理后肿瘤生长受到抑制，血清胃泌素明显降低，EGF结合位点下调，组织学上，细胞的有丝分裂相明显减少10。生长抑素及其类似物可拮抗生长因子的促有丝分裂

8、效应。Borin等通过H2受体拮抗剂在鼠上制成了胃类癌模型，用链酶蛋白酶消化分离出嗜铬细胞，按浓度梯度加入生长抑素，发现生长抑素可抑制胃泌素刺激的组胺分泌及DNA合成，同时发现该抑制作用是SSTR2介导的11。生长抑素及其类似物在抗肿瘤方面临床上应用最多的是消化道神经内分泌肿瘤的诊断。Jonas等人采用生长抑素受体闪烁法成像检查患有胃肠道神经内分泌肿瘤的病人，术后用Northem杂交和RT-PCR技术对肿瘤组织进行分析发现，所有的肿瘤主要表达SSTR212。111In-奥曲肽闪烁法对于神经内分泌肿瘤是一种非常敏感的方法，特别是在其它辅助检查无法发现的类癌病灶，111In-奥曲肽提供了一个有效的

9、诊断手段13。生长抑素类似物及alpha干扰素作为生物治疗手段可改善患有恶性消化道神经内分泌肿瘤病人的生存质量，也可提高生存率，化疗作为首选治疗方案对胰腺内分泌瘤的有效率为4060%，尚有一部分病人对化疗无效，而干扰素和生长抑素类似物在4070%的这类病人中有效，但没有肿瘤体积的明显缩小14。生长抑素类似物及alpha干扰素对无法手术的进展期和功能性神经内分泌肿瘤也具有一定的疗效15。对生长抑素及其类似物对其它恶性癌症的抗增殖作用的研究仅为短期的，用类似物Lanreotide治疗晚期女性乳腺癌和大肠癌，在较大剂量时，可以抑制在肿瘤增殖中起重要作用的胰岛样生长因子(IGF-1)16。RC-160

10、可明显抑制人HT-29结肠癌株在裸鼠移植瘤上的生长17。意大利的Cascinu等人评价了奥曲肽对晚期胃肠道肿瘤的治疗作用，他们将无法化疗的107名晚期胃肠癌病人随机分为二组，一组给予奥曲肽治疗，而另一组给予最好的支持治疗，结果奥曲肽组的平均生存天数(20周)高于对照组(11周)；奥曲肽组45%的病人病情稳定，而对照组仅15%。说明奥曲肽对于晚期肿瘤的治疗是有益的18。天然的生长抑素因其半衰期短，在临床应用上受到限制，长效的合成类似物弥补了这一不足，而这些类似物有其特异的受体的结合亚型，能够明确各种肿瘤的生长抑素受体亚型，对于指导临床治疗具有重要意义。作者简介：吕楠(1959-)，女，江苏睢宁县

11、人，主治医师，从事肿瘤内科专业。郑文尧(1941-)，男，上海市人，主任医师，教授，硕士生导师。从事消化内科专业。吕楠(北京军区总医院肿瘤科北京 100700)迟志宏(北京军区总医院肿瘤科北京 100700)郑文尧(北京军区总医院肿瘤科北京 100700)参考文献2Yamada Y,Post SR,Wang K,et al.Cloning and functional characterization of a family of human and mouse somatostatin receptors expressed in brain,gastrointestinal tract,a

12、nd kidneyJ.Proc Natl Acad Sci USA,1992;89:251.3Boige M,Dupont C,Chenut B,et al.Beta-adrenergic regulation of cyclic adenosine 3,5 monophosphate accumulation in human gastric epithilial glandsJ.Eur J Clin Invest,1984;14:42.4Park J Chiba T,Yamada T.Mechanisms for direct inhibition of canine gastric pa

13、rietal cells by somatostatinJ.J Biol Chem,1987;262:14190.5Sttmad J,Eppler CM,Corbett M.The rat SSTR2 somatostatin receptor subtype is coupled to inhibition of cyclic AMP accumulationJ.Biochem Biophys Res Commun,1993;191(3):968.6Ishizuka J,Beauchaamp RD,Evers BM,et al.Unexpected growth-stimulatory ef

14、fect of somatostatin analogue on cultred human pancreatic carcinoid cellsJ.Biochem Biophys Res Commun,1992;185:577.7Buscail L,Delesque N,Esteve JP,et al.Stimulation of tyrosine phosphatase and inhibition of cell proliferation by somatostatin analogues:Mediation by human somatostatin receptor subtype

15、s SSTR1 and SSTR2J.Proc Natl Acad Sci USA,1994;81:2315.8Vantus T,Csermely P,Teplan I,et al.The tumor-selective somatostatin analog,TT2-32 induces a biphasic activation of phosphotyrosine phosphatase activity in human colon tumor cell line,SW 620J.Tumor Biol,1995;1694):261.9Srikant CB.Cell cycle depe

16、ndent induction of apoptosis by somatostatin analog SMS-201-995 in AtT-20 mouse pituitary cellsJ.Biochem Biophys Res Commun,1995;209:400.10Pinski J,Halmos G,Yano T,et al.Inhibition of growth of MKN45 human gastric carcinoma xenografts in nude mice by treatment with bombes in gastrin-releasing-peptid

17、e antagonist RC-3095 and somatostatin analogue RC-160J.Int J Cancer,1994;57(4):574-.11Borin JF,Tang LH,Kidd M,et al.Somatostatin receptor regulation of gastric enterochromaffin-like cell transformation to gastric carcinoidJ.Surgery,1996;120(6):1026.12Jonas S,John M,Boese-Landgraf J,et al.Somatostati

18、n receptor subtypes in neuroendocrine tumor cell lines and tumor tissuesJ.Langenbecks Arch Chir,1995;380(2):90.13Tumiati MN,Facchi E,Gatti C,et al.Scintigraphic assessment of pituitary adenimas and several disease by indium-111-pentetreotideJ.Q J Nucl Med,1995;39(4 Suppl 1):98 .14Oberg K.Chemotherapy in neuroendocrine tumorsJ.Curr Opin Oncol,1993;5(1):110.15Ffaiss S,Scherubl H,Riecken EO,et al.Drug therapy inmetastatic neuroendocrine tumors of the gastroentero-pancreatic systemJ.Recent Results Cancer