缺血性卒中的急性期治疗

1、缺血性卒中的急性期治疗关键词：缺血性卒中 溶栓治疗 rt-PA 降纤治疗 抗凝治疗 编者按：在我国,缺血性卒中是卒中的主要类型,约占卒中总发病率的 7075。随着人口老龄化和各种危险因素(高血压、糖尿病、心血管疾病等)的增加,缺血性卒中发病率将逐渐增高。由于缺血性卒中的发生率和复发率远高于出血性卒中,因此 ,预防和治疗缺血性卒中是卒中防治的重点之一。目前,国外越来越多的报道指出缺血性卒中早期治疗的重要性,因为及时治疗可以防止疾病进展,减轻神经功能损伤,改善患者预后。缺血性卒中急性期治疗也一直是国内研究的热点,李舜伟教授在本文中介绍了目前常用的治疗方法。在我国,缺血性卒中是卒中的主要类型,约占卒

2、中总发病率的 7075。随着人口老龄化和各种危险因素(高血压、糖尿病、心血管疾病等)的增加,缺血性卒中发病率将逐渐增高。由于缺血性卒中的发生率和复发率远高于出血性卒中,因此 ,预防和治疗缺血性卒中是卒中防治的重点之一。目前,国外越来越多的报道指出缺血性卒中早期治疗的重要性,因为及时治疗可以防止疾病进展,减轻神经功能损伤,改善患者预后。缺血性卒中急性期治疗也一直是国内研究的热点,目前有以下几种治疗方法:1. 溶栓治疗对于急性缺血性卒中,溶栓疗法是治疗的关键,溶栓治疗越早,临床疗效越好。溶栓治疗目的是溶解血栓,快速恢复梗死区微循环,获得脑血流的早期灌注,从而减轻缺血程度,减少神经细胞结构及功能的损

3、害。因为溶栓治疗风险大,应用要极为慎重,需要严格掌握适应证和用药时间窗,最好在发病3小时内进行溶栓治疗。重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)是最有效的一种溶栓药物,但是时间窗太窄,只有3小时,严格的时间窗限制,对于绝大多数患者来说是可望不可及的。因此,临床上能够使用rtPA溶栓的患者不多。据统计,美国约有5的患者能够使用rtPA溶栓,欧洲仅有4.2。2. 降纤治疗目的是降解纤维蛋白原,增加纤溶系统活性,抑制血栓形成或帮助溶解血栓,也是急性缺血性卒中常用的治疗方法。常用药物包括蛇毒降纤酶、巴曲酶等。这种疗法也应在发病6小时以内应用,特别是合并高纤维蛋白原血症的患者。虽然临床证实降纤治疗有一定的疗效

4、,但该疗法未获得美国FDA和欧洲药品管理局批准。3. 抗凝治疗对我国急性缺血性卒中患者来说,抗凝治疗具有一定意义,因为多数患者不容易做到在时间窗内接受溶栓治疗。抗凝治疗药物包括普通肝素、低分子量肝素和华法林。普通肝素抗凝引起的颅内外出血发生率高,患者死亡率高,使许多医生对其望而却步。目前,在我国,普通肝素作为抗凝药物基本不用于缺血性卒中急性期治疗。低分子量肝素抗凝血酶活性较弱,与普通肝素相比抗血栓作用强,对血小板功能影响小,出血危险相对较低。香港中文大学神经内科所进行的临床研究显示,低分子量肝素用于缺血性脑血管病急性期有一定疗效,而且,我国内地学者也参与了香港中文大学的临床试验,也认可低分子量

5、肝素对急性缺血性脑血管病患者有一定疗效。所以,在临床实践中,应用低分子量肝素治疗急性缺血性卒中的情况在各医院仍不少见,尽管我国的指南并不推荐这种用法。华法林作为口服抗凝药物在心内科使用较多,临床医生也比较熟悉。就神经内科而言,如果患者有心脏病、房颤、房颤所致脑栓塞,一般都请心内科专家会诊,指导华法林的用法和用量以及国际标准化比值(INR)的监测情况。在我国农村地区,华法林的使用机会很少,因为农村无法检测活化部分凝血活酶时间(aPTT)。从循证医学的角度出发,在很多情况下应用抗凝治疗是没有证据支持的。因此,在临床实践中应审慎选择抗凝治疗的适应证,严格监测凝血指标,以获得确切疗效,并将出血并发症控

6、制在最低程度。我国抗凝治疗与国外有何不同我国的抗凝治疗基本按照2005年制定的中国脑血管病防治指南(以下简称指南)来实施。我国指南建议:如果无出血倾向、严重肝肾疾病、血压180/100 mmHg等禁忌证,下列情况可考虑选择性使用抗凝剂: 心源性梗死,这些患者容易出现卒中复发; 缺血性卒中伴蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、活性蛋白C抵抗等易栓症患者; 症状性颅外夹层动脉瘤患者; 颅外动脉狭窄患者。我国指南和美国卒中学会提出的缺血性卒中患者的早期处理指南均指出:“一般急性缺血性卒中患者不推荐常规立即使用抗凝剂”。在我国,缺血性脑血管病的抗凝治疗原则基本与欧美国家相仿,各国指南中的规定也大同小异。但是,临床

7、中仍然有些做法与国外存在差异。普通肝素由于用药后增加出血、增高死亡率,国内外均不建议使用。在欧美国家低分子量肝素应用于缺血性脑血管病急性期是不推荐的,但是,由于我国学者曾参加香港中文大学进行的临床试验,研究所得结果表明,低分子量肝素用于急性缺血性脑血管病是有效和安全的,故国内不少医疗机构在缺血性脑血管病急性期仍使用低分子量肝素。但欧洲和美国的临床试验未显示有同样疗效,美国进行的一项有关类肝素的试验TOAST研究也失败了。因此,在欧美,低分子量肝素未被推荐用于脑血管病急性期治疗。关于口服抗凝药华法林,我国和国外指南都推荐心源性栓塞患者口服华法林,这在各国指南包括中国指南中都是一致的。至于口服华法

8、林治疗急性缺血性卒中,欧美发表的文章很多,如SPIRIT、ESPIRIT、WARRSS 和WASID研究等,均以阿司匹林和华法林作对比,由于华法林治疗时出血增加,有些试验提前中止,有些研究则显示两药有相似疗效。另外,我国地域辽阔,各地医疗条件不同,尤其在农村,因为使用华法林需要检测aPTT,但在农村没有检测设备,检查aPTT几乎是不可能的。而且对于农民来说,费用也难以承担,所以,在农村使用华法林抗凝的机会极少。即使在城市,患者对华法林治疗的依从性也较差,往往以血液检查麻烦为借口,不愿使用华法林抗凝,因此指南在中国的执行未必很理想。尽管我国的指南与欧美国家大同小异,但与日本的指南有所不同。日本的

9、脑卒中治疗指导原则建议:发病 48 小时以内的脑梗塞,可以考虑使用肝素,但无充分的科学根据。脑梗塞急性期,可以考虑使用低分子量肝素、肝素类似物,但没有充分的科学依据。发病 48 小时以内,病变最大直径超过 1.5 cm 的脑梗塞(心源性脑栓塞除外),推荐使用选择性凝血酶抑制剂阿加曲班。然而,无论中国指南还是欧美指南都没有以阿加曲班作为抗凝治疗的建议或推荐。原因在于:阿加曲班是日本在1970年合成的抗凝药物,首先用于周围动脉闭塞性疾病,1986年开始用于急性脑血栓形成。1992年,日本研究者发表论著介绍该药治疗缺血性脑血管病急性期疗效的双盲安慰剂对照研究,共纳入138例缺血性卒中急性期患者,阿加

10、曲班治疗组和对照组各69例。结果显示,阿加曲班治疗组有效率为53.7,对照组为25.8(P=0.003)。不良反应发生情况为,阿加曲班治疗组3例,对照组5例,均为出血相关不良反应,但两组相比无统计学意义。虽然该研究表明,阿加曲班用于缺血性卒中急性期有一定疗效,但样本量较少,缺乏说服力。2004年美国研究者在Stroke杂志上发表了阿加曲班治疗急性缺血性卒中的随机双盲安慰剂对照的安全性研究(ARGIS-1研究),共纳入176例缺血性卒中发病12小时内的患者,年龄为1885岁。患者被随机分为阿加曲班大剂量组(59例)、阿加曲班小剂量组(58例)和安慰剂组(54例)。结果显示,两种剂量阿加曲班治疗组aPTT明显缩短,但出血不良反应并不比对照组多。因此,研究者认为,阿加曲班用于急性缺血性卒中是安全的,但由于样本量不够大,FDA建议研究者增大样本量继续观察疗效和安全性。1992年阿加曲班在日本上市。2000年阿加曲班在美国上市,用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症或血栓栓塞症(HIT/HITTS),并于2002年被批准用于发生或者存在HIT/HITTS危险行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗凝治疗,目前美国FDA尚未批准阿加曲班作为抗凝药物用于缺血性卒中急性期。中国SFDA于2000年批准阿加曲班用于治疗