原发性醛固酮增多症的诊治进展

1、原发性醛固酮增多症的诊治进展原发性醛固酮增多症(p rimary aldosteronism PA)是继发性高血压的最常见的原因既往认为是一罕见的疾病在高血压中发病率小于1 但随着对此病的认识和检查手段的改进其发病率逐年增高 PA在高血压中发病率的报道3 32 平均为高血压患者的10 1 2 其发病率的报道有很大的不同原因为使用的筛查方法不同诊断方法也不同现在PA的诊断尚无受到大家公认的金指标。而如何早期、正确诊断对临床至关重要可给患者带来很大的益处。近年来的究表明血浆醛固酮水平的增高可造成高血压也可直接导致内皮细胞损伤 3 与原发性高血压比较 PA的患者更易发生伴随有心肌胶原蛋白沉积的心肌肥

2、厚 4 更易发生中风和心肌梗死 5 。因此对PA患者应尽可能早期诊断和积极治疗醛固酮腺瘤或单侧肾上腺增生的PA 患者可因手术获得根治即使不能手术如双侧肾上腺增生的患者也可因抗醛固酮药物的应用而获益。1 PA的诊断进展1. 1PA临床表现Conn 6 于1955年首先报道1例高血压、低血钾的患者手术切除肾上腺肿瘤后得到治愈将这类疾患命名为Conn综合征。PA临床上以高醛固酮、低肾素活性导致高血压和低血钾为特征。故既往诊断PA的思路多为在高血压的患者中因出现低血钾而怀疑PA进一步做激素检查和影像学检查而确诊低血钾为PA的一个诊断标准。即使现在此种诊断PA的方法在国内仍被广泛使用。低血钾的临床表现可

3、有肌肉乏力严重时可表现为周期性麻痹、肾浓缩功能减退、烦渴多尿(尤其夜尿多) 部分患者可出现心律失常等低血钾特征为伴有不恰当的尿钾分泌增多和碱性尿。1965年Conn等 7 对184例正常血钾的高血压患者通过测定肾素和醛固酮水平筛查出14例(7. 6 )高血浆醛固酮水平、低肾素活性的患者并进一步发现肾上腺腺瘤经手术后高血压消失证实存在有正常血钾的PA患者。Hiramatsu等 8 首次在1981 年采用血浆醛固酮/肾素活性比值( aldosterone / renin ratioARR)来筛查PA对348例高血压的患者测定血浆醛固酮和肾素活性有9例患者ARR增高进一步住院行碘化胆固醇显像、静脉造

4、影术和外科手术证实为 PA在9例患者中只有3例低血钾。进一步的大量研究提示低钾血症的PA仅占全部患者的一小部分( 9 37 ) 1 2 。Gordon等 9 认为低血钾性PA和正常血钾性PA并不是分离的在所有疾病的早期多为正常血钾低血钾为PA的晚期特征血钾的浓度受各种因素的影响如含钾及含钠食物的摄入、醛固酮增高的程度、病程和不同患者中肾小管对醛固酮的反应不同。 由此可见大多数的PA患者临床上仅表现为高血压既往认为高血压为一中度和良性进展过程。杨建梅等 10 在对90例经生化和病理证实为PA患者的临床资料进行回顾性分析表明 100的PA患者有高血压其特点为患病时最高血压常为重度高血压一般的药物治

5、疗有一定效果但很少能够达标。高血压的并发症较为多见左心室肥厚的发生率约为43. 5。由于PA临床症状的非特异性与原发性高血压很难鉴别故对高血压的患者进行实验室检查筛查PA尤为重要。1. 2 实验室筛查PA的方法实验室筛查PA的方法现尚未统一。上世纪70年代放射免疫学方法的建立使测定血浆醛固酮水平变得方便、敏感并得以普及。正常生理情况下醛固酮的分泌受肾素- 血管紧张素系统调节醛固酮水平的增高反馈抑制肾素的释放导致肾素水平降低。肾素为一种特异性蛋白水解酶临床上通常测定血浆肾素活性来反映体内肾素水平即测定其转化血管紧张素原至血管紧张素的能力。既往诊断PA多通过测定血浆醛固酮和血浆肾素活性高血浆醛固酮

6、、低血浆肾素活性为PA诊断的强有力证据。近年来的研究提示有些PA患者血浆醛固酮水平并不高(如严重低血钾可抑制醛固酮的分泌) 而且约20 30的原发性高血压患者呈现低血浆肾素活性尤其是在高钠饮食情况下 11 故近年来许多研究者推荐使用ARR筛查PA明显提高了对PA诊断的敏感性 1 2 8 9 。ARR反映了不依赖肾素水平的醛固酮的变化而不依赖肾素的醛固酮水平的增高是PA的特征。采用ARR筛查PA明显的提高了PA的诊出率。如意大利、美国、澳大利亚和智利的5个大型高血压中心的PA资料调查表明在采用ARR前PA的筛查只是对高血压患者出现自发性或利尿剂诱发的低血钾或发现肾上腺占位病变的患者筛查PA PA

7、在高血压的患病率为1 1. 8 其中66. 2 96. 4的PA患者有低血钾而在采用ARR筛查PA后进一步采用负荷试验或肾上腺静脉采血方法或手术证实最终PA的诊出率提高了515倍 PA在高血压的患病率增高至7. 2 21. 7 而其中伴有低血钾的患者比例降为21. 7 37. 3 1 提示采用ARR可筛查出临床上尚未出现低血钾的PA 患者或早期的PA患者。ARR值增高至何范围作为筛选PA的指标尚有争论现多认为以醛固酮ng/dl和血浆肾素活性ngml- 1 h- 1为单位ARR 25 /1为可疑 50 /1则PA的可能性大。立位的ARR较卧位的ARR诊断PA的敏感性更高。但近年来也有些研究未能证

8、实ARR诊断PA的敏感性。杨建梅等 10 测定临床荟萃2006年4月20日第21卷第8期Clinical FocusAp ril20 2006Vol 21No. 8 595 1994-2006 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http:90例经过外科手术和血浆醛固酮水平证实为PA 的患者的ARR 以25 /1为截取点卧位其阳性率为72 (51 /71) 立位其阳性率亦为72 (63 /87) 。以50 /1为截取点卧位其阳性率为58 ( 41 /71) 立位其阳性率为56 ( 49

9、 /87) 。提示以ARR以50 /1为截取点会漏掉约一半的患者而以25 /1为截取点敏感性有所提高但也会漏掉约1 /3的患者。美国MayoClinic的Montori等的研究表明ARR的变化主要与肾素活性呈明显负相关在低肾素活性的高血压中ARR明显增高需要进一步的诊断来鉴别PA和低肾素性高血压病 12 尤其是在老年人或黑色人种其血浆肾素水平常低于0. 1 ngml- 1h- 1 导致虽血浆醛固酮水平不高 但ARR 明显增高。Seiler等的研究表明ARR筛查PA敏感性可达94 但在原发性高血压患者中有30的假阳性率而结合ARR和高血浆醛固酮水平( 15 ng/dl)可增加诊断的准确率敏感性为

10、84 假阳性率降至3 13 。因此采用ARR增高和血浆醛固酮水平增高较单纯的ARR增高是更为理想的筛查指标。测定血浆醛固酮和血浆肾素活性受多种因素影响尤其是血浆肾素活性测定在临床上比较复杂通常不能直接测定肾素水平而是通过测定肾素转换血管紧张素原变为血管紧张素的能力即肾素活性酶的活性测定易受外界多种因素干扰包括需要在低温环境下运输和测定等。针对于此近年来有采用化学发光免疫分析法直接测定血浆肾素浓度的报道 14 直接测定血浆肾素浓度及所得出的ARR在PA患者和正常人中其范围有明显的不同而测定血浆肾素活性所得出的ARR在PA患者和正常人中范围有较大的重叠提示测定血浆肾素浓度有可能较肾素活性在筛查PA

11、中更优越但尚无大量的研究进一步证实。体位、采血时间和合并用药尤其是抗高血压药物的应用均可影响测定结果如高血压患者使用受体阻断剂可明显增高ARR因其有降低血浆肾素的作用导致ARR出现假阳性结果。利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂可降低ARR受体拮抗剂对肾素-血管紧张素- 醛固酮系统影响很少一般不影响ARR测定结果可用来在筛查ARR时控制血压。严重低血钾时应在血钾纠正后再测定ARR。许多的大的高血压中心对所有的高血压患者行PA的筛查已成为常规但因为PA的实验室检查较昂贵是否对所有的高血压患者进行PA的筛查试验尚有争议据我们的临床经验和国内外文献报道下列患者最应进行PA筛钾高血压多种药物治

12、疗效果仍不佳年轻发病的高血压重度高血压有报道在轻度高血压中PA的患病率为2 在中度和重度高血压中PA的患病率分别增至8和13 15 。13实验室确诊PA的方法ARR只是诊断PA的一筛查试验而不是确诊试验。若ARR增高应进一步行确诊试验。确诊试验包括高钠试验、氟氢可的松抑制试验、卡托普利试验等抑制试验正常人经此上述处理后能抑制肾素2血管紧张素系统从而抑制醛固酮分泌 PA患者醛固酮分泌呈相对自主性醛固酮分泌不受抑制。高钠试验分为静脉和口服两种方式静脉为0. 9氯化钠2L在4小时内静脉滴注滴注结束后测定血浆醛固酮若 5 ng/dl (也有研究采用10 ng/dl) PA可确诊口服为给予高钠饮食或额外

13、给予氯化钠片3天( 300mmol钠/d) 第3天测定24小时尿醛固酮和尿钠尿钠 200mmol/d的同时尿醛固酮 10g/d (或14g/d)证实PA的诊断此方法诊断PA的敏感性和特异性可高达96和93。高钠试验可加剧PA患者的低血钾和高血压应注意监测加强钾的补充 1 16 。确诊PA的另一更可靠的试验为氟氢可的松抑制试验。给予氟氢可的松每6小时0. 1 mg及氯化钠每8小时30 mmol第4天在直立位10: 00点取血血浆醛固酮 5ng/dl和血浆肾素活性 25 (或20或50)或血浆醛固酮 12 ng/dl (或15 ng/dl)或下降 20 PA可确诊卡托普利试验简单易行有研究表明其既可作为筛查试验也可作为确诊试验在临床上应用 17 。上述正常和异常值在不同的试验报道中均有微小的变化尚无确定的金指标需要结合临床综合考虑。2PA的分型进展2. 1 PA的常见类型PA为一复杂各异的综合征有许多亚型。其中的最主要亚型为肾上腺皮质腺瘤( aldosterone2p roducing adenomaAPA)和双侧肾上腺增生( bilateral adrenalhyperp lasiaBAH) Conn综合征特指APABAH又称为特发性醛固酮增多症(