解析慢阻肺患者的持续性呼吸困难

1、.解析慢阻肺患者的持续性呼吸困难解析慢阻肺患者的持续性呼吸困难.内容内容呼吸困难是慢阻肺的核心症状呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华思力华直击核心，持续改善肺过度充气直击核心，持续改善肺过度充气思力华思力华持续改善呼吸困难和运动耐量持续改善呼吸困难和运动耐量.呼吸困难是慢阻肺的标志性症状呼吸困难是慢阻肺的标志性症状1. 王小平, 等. 中华流行病学杂志. 2005;26(3):211-213.粤北地区慢阻肺患病率调查：慢阻肺的主要临床表现粤北地区慢阻肺患病率调查：慢阻肺的主要临床表现 (n=1498) 国内一项研究，调查了广

2、东省粤北地区1498名40岁以上人群中的慢阻肺的患病率及其危险因素。结果显示：176 例慢阻肺患者中总体的症状出现率为80.7%，其中出现呼吸困难或活动时气短者为71.0%，有咳嗽和/或咯痰表现者为67.6%.呼吸困难是引起其它不良预后的核心因素呼吸困难是引起其它不良预后的核心因素2. Katajisto M, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:743-55.“日常活动”是指患者从事不同家务劳动和休闲活动的总体时间估计 (分钟/周)“致残评分：1）以无或最小正常生活限制（在这种情况下绝大多数患者能站立一天，并能做轻微家务劳动和按需外出

3、）为基础进行评分；2）以最严重限制（患者需要整日休息，并且不能在无他人帮助下自行外出）为基础进行评分 健康相关生活质量（HRQoL）评分：采用普通15D量表进行评价呼吸困难：采用英国医学研究委员会（MRC）呼吸困难评分评价患者的主观呼吸困难慢阻肺患者报道的主观呼吸困难与生活质量下降、致残和日常活动受慢阻肺患者报道的主观呼吸困难与生活质量下降、致残和日常活动受限均显著相关限均显著相关芬兰一项调查研究评价了慢阻肺患者的“身体运动”情况，以及与“身体运动”/“身体运动不足”相关的临床特征。该研究中的719例受试者来自芬兰赫尔辛基和土尔库大学中心医院20052007年收治的慢阻肺患者。问卷内容包括：患

4、者的运动习惯和其他日常活动，影响运动的潜在限制，健康相关性生活质量和劳力性呼吸困难的主观感觉。结果显示：患者报道的主观呼吸困难MRC评分日常活动水平(r = -0.37, P0.01)、致残评分(r = -0.46, P0.01)和健康相关性生活质量评分(r = -0.40,P0.01)呈明显的负相关性.慢阻肺呼吸困难呈进行性加重，与运动能力受限和慢阻肺呼吸困难呈进行性加重，与运动能力受限和生活质量降低密切相关生活质量降低密切相关3. Fuchs-Climent D, et al. Am J Phys Med Rehabil. 2001;80(2):113-20.呼吸道受损呼吸道受损中度强度运

5、动期间中度强度运动期间出现呼吸困难出现呼吸困难减少运动减少运动机体去适应机体去适应少量运动期间少量运动期间出现呼吸困难出现呼吸困难进一步进一步减少运动减少运动进一步进一步去适应去适应日常生活中日常生活中出现呼吸困难出现呼吸困难生活质量下降生活质量下降.A better understanding of the mechanisms, assessment, and treatment of dyspnea is necessary if clinicians are to improve their ability to monitor and treat patients with shor

6、tness of breath.对于临床医生而言，更好地了解慢阻肺呼吸困难的发生机制、评价方法对于临床医生而言，更好地了解慢阻肺呼吸困难的发生机制、评价方法和治疗策略，对有效监测呼吸困难和提高疗效是十分必要的和治疗策略，对有效监测呼吸困难和提高疗效是十分必要的What can we do ?.内容内容呼吸困难是慢阻肺的核心症状呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华思力华直击核心，持续改善肺过度充气直击核心，持续改善肺过度充气思力华思力华持续改善呼吸困难和运动耐量持续改善呼吸困难和运动耐量. .COPD诊断、管理及预防全球倡议CO

7、PD的定义 2014 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseasel COPD,是一种可预防和治疗的常见疾病，以渐进性持续是一种可预防和治疗的常见疾病，以渐进性持续气流受限为特征，通常与气道或肺对有毒颗粒或气体的慢气流受限为特征，通常与气道或肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应有关。性炎症反应有关。l 急性加重和合并症对患者个体的整体疾病严重程度产生影急性加重和合并症对患者个体的整体疾病严重程度产生影响。响。.慢阻肺慢阻肺患者的气流受限患者的气流受限气流受限的原因气流受限的原因: :肺泡弹性回缩力丧失肺泡弹性回缩力丧失支持结构破坏支持

8、结构破坏小气道狭窄小气道狭窄气流受限导致气流受限导致呼气气流受限明显呼气气流受限明显呼气时间延长呼气时间延长残气量增加残气量增加气体陷闭气体陷闭.慢阻肺慢阻肺患者的肺过度充气患者的肺过度充气气体陷闭导致肺部过度充气气体陷闭导致肺部过度充气, ,最终引起呼吸困难症状最终引起呼吸困难症状无论病情轻重，气体陷闭累及所有慢阻肺患者无论病情轻重，气体陷闭累及所有慢阻肺患者COPDCOPD中的呼吸中的呼吸气流受限导致空气潴留气流受限导致空气潴留正常状态下的呼吸正常状态下的呼吸收缩和扩张的交替循环收缩和扩张的交替循环.气体陷闭导致的肺过度充气气体陷闭导致的肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心因素是慢阻肺呼吸困难

9、的核心因素6. Cooper CB. Am J Med 2006; 119:S21-S31.气流受限气流受限气体陷闭气体陷闭急性加重急性加重呼吸困难呼吸困难活动受限活动受限健康相关性生活质量下降健康相关性生活质量下降患者关注患者关注的结果的结果肺过度充气与患者关注的结果，如呼吸困难、运动耐量和生活质量之间有着重要的偶联肺过度充气与患者关注的结果，如呼吸困难、运动耐量和生活质量之间有着重要的偶联慢阻肺慢阻肺气体陷闭气体陷闭肺过度充气肺过度充气呼吸困难呼吸困难活动受限活动受限健康相关性生活质量下降健康相关性生活质量下降.平时最常用的肺功能指标，如平时最常用的肺功能指标，如FEV1和和FVC并不能完

10、全反映慢阻肺的并不能完全反映慢阻肺的复杂病程，复杂病程，FEV1与慢阻肺患者的一些临床指标如呼吸困难和运动耐与慢阻肺患者的一些临床指标如呼吸困难和运动耐量无显著的相关性量无显著的相关性深吸气量深吸气量(IC)能更好地反应慢阻肺的肺过度充气程度，在对慢阻肺患能更好地反应慢阻肺的肺过度充气程度，在对慢阻肺患者病情和治疗疗效的评估中有着不可替代的重要作用者病情和治疗疗效的评估中有着不可替代的重要作用肺过度充气的评价指标：肺过度充气的评价指标：FEV1 Vs IC?6. Cooper CB. Am J Med 2006; 119:S21-S31.7. Mahler DA, et al. Am Rev

11、Respir Dis . 1992;145:467 470.8. Agusti A, et al. Respir Res. 2010; 11: 122.FEV1与呼吸困难、与呼吸困难、运动耐量和生活质量的相关性差运动耐量和生活质量的相关性差虽有显著相关性，但气流受限程度虽有显著相关性，但气流受限程度(FEV1)间有相当大部分重叠。换而言之，气流受限的间有相当大部分重叠。换而言之，气流受限的严重程度并不能很好地反映患者的症状和急性加重次数严重程度并不能很好地反映患者的症状和急性加重次数.深吸气量深吸气量(IC)是评价是评价慢阻肺肺过度充气的一个重要指标慢阻肺肺过度充气的一个重要指标静态肺过度充气

12、静态肺过度充气: IC 占占TLC的比例逐渐变小的比例逐渐变小动态肺过度充气：动态肺过度充气： IC和潮气量明显减少和潮气量明显减少6. Cooper CB. Am J Med 2006; 119:S21-S31.9. Ferguson CT. Proc Am Thorac Soc. 2006; 3: 176179.TLC=总肺量；IRV=补吸气量(吸气储备量)； ERV=补呼气量(呼气储备量) ；VT=潮气量；EELV=呼气末肺容量； RA=残气量；FRC=功能残气量；IC=深吸气量；VC=肺活量IC = TLC EELVEELV = ERV + RVIRVVTERVRVTLCIRVVTER

13、VRVIRVVTERVRVIRVVTERVRV正常正常慢阻肺慢阻肺轻轻 中中 重重ICIC肺容积肺容积(TLC 预计预计%)正常正常B. 慢阻肺慢阻肺每分通气量每分通气量 (L/min)TLC=总肺量；VT=潮气量；EELV=呼气肺末容量；IC=深吸气量A. 正常正常EELVEELV.IC与呼吸困难和运动耐量均有良好相关性与呼吸困难和运动耐量均有良好相关性10. ODonnell DE, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(2):542-9.高剂量异丙托溴铵治疗前后运动耐量时间和劳力性呼吸困难高剂量异丙托溴铵治疗前后运动耐量时间和劳力性呼吸困难

14、评分评分(Borg评分评分)改变与静息时肺容量参数改变之间的相关系数改变与静息时肺容量参数改变之间的相关系数 P0.05; Tlim=运动耐量时间运动耐量时间; 运动诱发的呼吸困难采用运动诱发的呼吸困难采用Borg量表评分量表评分=异丙托溴铵治疗前和治疗异丙托溴铵治疗前和治疗1小时后的差值小时后的差值一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，29例伴有中例伴有中-重度慢性呼吸困难的稳定期慢阻肺患者在接受异丙托铵重度慢性呼吸困难的稳定期慢阻肺患者在接受异丙托铵（IB）500g治疗前和治疗治疗前和治疗1小时后，进行肺功能测定和症状限制恒定功率心肺运动试验小时后，进行肺功能测定

15、和症状限制恒定功率心肺运动试验.内容内容呼吸困难是慢阻肺的核心症状呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华思力华直击核心，持续改善肺过度充气直击核心，持续改善肺过度充气思力华思力华持续改善呼吸困难和运动耐量持续改善呼吸困难和运动耐量.迷走神经迷走神经粘膜下腺粘膜下腺副交感神经副交感神经ACh副交感神经节副交感神经节气道上皮气道上皮C.N.S.AChACh M受体受体 神经节神经节 喉喉 食管食管 传入传入C纤维纤维A -纤维纤维感觉器受体感觉器受体 刺激刺激 (例如：吸烟例如：吸烟)M受体受体兴奋兴奋在肺过度充气中起着关键作用在肺

16、过度充气中起着关键作用平滑肌收缩、平滑肌收缩、粘液分泌粘液分泌增加增加气流受限气流受限 气体陷闭气体陷闭肺过度充气肺过度充气.13. Barnes PJ. Am J Med. 2004;117(12A):24S32S.M3介导介导Ach，使支气管收，使支气管收缩，粘液分泌增多缩，粘液分泌增多节前纤维节前纤维 副交感神经节副交感神经节 节后纤维节后纤维乙酰胆碱乙酰胆碱直接扩张支气管直接扩张支气管气道平滑肌气道平滑肌烟碱受体烟碱受体 (+)M1-受体受体 (+)M2-受体受体 ()M3-受体受体 (+)M1起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从起信息传递作用，促进胆碱能神经反射，从而引起支气管收缩

17、而引起支气管收缩M2抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张抑制乙酰胆碱释放，使支气管舒张噻托溴铵噻托溴铵特异性阻断特异性阻断M1、M3受体受体思力华思力华特异性阻断特异性阻断M1、M3受体受体.思力华思力华可产生更大的支气管扩张效果可产生更大的支气管扩张效果正常气道有一定的胆碱能张正常气道有一定的胆碱能张力，力， 使得气道处于轻微的使得气道处于轻微的收缩状态，且对抗胆碱能药收缩状态，且对抗胆碱能药物有轻微反应物有轻微反应气道阻力与气道半径的气道阻力与气道半径的4次次方呈反比，因此，迷走神经方呈反比，因此，迷走神经对气道的作用呈几何指数放对气道的作用呈几何指数放大。大。 相对而言，抗胆碱能相对而言，抗胆

18、碱能药物就会产生更大的支气管药物就会产生更大的支气管舒张效果舒张效果在慢阻肺在慢阻肺 胆碱能张力可胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可能是气道狭窄的唯一可逆因素逆因素正常正常慢阻肺慢阻肺迷走张力迷走张力迷走神经迷走神经乙酰胆碱乙酰胆碱抗胆碱能抗胆碱能药物药物阻力阻力 1/半径半径413. Barnes PJ. Am J Med. 2004;117(12A):24S32S.对照对照75100876543-log 卡巴胆碱卡巴胆碱(M) %闭合闭合02550人体肺组织切片人体肺组织切片电镜电镜 + 图像分析图像分析细支气管细支气管 ：内径：内径2mmGraham Sturton et al思力华思力华

19、 显著减少小气道闭合率，显著减少小气道闭合率，从而改善肺过度充气从而改善肺过度充气.思力华思力华 vs 安慰剂安慰剂持续显著改善静息时的深吸气量持续显著改善静息时的深吸气量(IC)与安慰剂相比：与安慰剂相比：* P；# P14. O Donnell DE, et al. Eur Respir J. 2004; 23: 832840.#*一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，187例慢阻肺(FEV1占预计值44%) 患者随机接受噻托溴铵（18g/天, n=96）或安慰剂（n=91）治疗42天。比较两组间的肺功能测定、体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果，以及心肺运动试验中的运动

20、耐量和达每例患者75%最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果。结果显示：治疗42天时，与安慰剂组相比，噻托溴铵显著增加了给药后的深吸气量(IC)峰值 。两组不良事件的总体发生率(噻托溴铵组36.7% vs 安慰剂组41.0%) 以及发生严重不良事件的患者例数(3.1% vs 3.0%)相似。.思力华思力华 vs 安慰剂安慰剂持续显著改善运动期间持续显著改善运动期间 IC和潮气量和潮气量14. O Donnell DE, et al. Eur Respir J. 2004; 23: 832840.TLC=肺总量；肺总量；IRV=补吸气量补吸气量(吸气储备量吸气储备量)；EILV = 吸气末肺

21、容量；吸气末肺容量；VT=潮气量；潮气量；EELV=呼气末肺容量；呼气末肺容量；IC=深吸气量深吸气量一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，187例慢阻肺(FEV1占预计值44%) 患者随机接受噻托溴铵（18g/天, n=96）或安慰剂（n=91）治疗42天。比较两组间的肺功能测定、体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果，以及心肺运动试验中的运动耐量和达每例患者75%最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果。结果显示：治疗42天时，在临近运动结束的标准时间点(等时间点)上，IC、潮气量和每分通气量均显著增加。两组不良事件的总体发生率(噻托溴铵组36.7% vs 安慰剂组41.

22、0%) 以及发生严重不良事件的患者例数(3.1% vs 3.0%)相似。.思力华思力华 改善肺过度充气改善肺过度充气有效缓解呼吸困难及其相关症状有效缓解呼吸困难及其相关症状生活质量下降生活质量下降运动耐量下降运动耐量下降活动受限活动受限健康状况下降健康状况下降呼吸困难呼吸困难慢阻肺慢阻肺呼气流速受限呼气流速受限气体陷闭气体陷闭过度充气过度充气生活质量下降生活质量下降运动耐量下降运动耐量下降活动受限活动受限健康状况下降健康状况下降噻托溴铵噻托溴铵缓解呼吸困难缓解呼吸困难提高运动耐量提高运动耐量活动不受限活动不受限提高健康状况提高健康状况提高生活质量提高生活质量6. Cooper CB. Am J

23、 Med 2006; 119:S21-S31.内容内容呼吸困难是慢阻肺的核心症状呼吸困难是慢阻肺的核心症状肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制肺过度充气是慢阻肺呼吸困难的核心机制思力华思力华直击核心，持续改善肺过度充气直击核心，持续改善肺过度充气思力华思力华持续改善呼吸困难和运动耐量持续改善呼吸困难和运动耐量.1765092260344安慰剂安慰剂 (n=325)噻托溴铵噻托溴铵(n=507)*P*评价时间评价时间(天天) TDI总评分均值总评分均值15. Casaburi R, et al. Eur Respir J. 2002;19:217-24. 思力华思力华 vs 安慰剂安慰剂: 持续

24、改善持续改善TDI总评分总评分来自于两项研究设计相同的、为期1年的随机、双盲、安慰剂对照研究中稳定期慢阻肺患者(年龄岁, n=921)，每天1次吸入噻托溴铵18g或安慰剂(筛查的平均FEV1为1.01L vs 0.99L, 和占预计值39.1% vs 38.1% )。主要肺功能测定指标为FEV1谷值(例如给药前FEV1)。采用TDI评价呼吸困难，采用SGRQ和SF-36评价健康状况。记录药物使用情况和不良事件。结果显示：在为期12个月的研究中，与安慰剂组相比，噻托溴铵组对呼吸困难的改善作用显著优于安慰剂 (P0.0001)。1年治疗结束时，噻托溴铵组的TDI总评分高于安慰剂组，且差值超过具有临

25、床意义所要求的1分。除口干外(噻托溴铵组16.0% vs 安慰剂组2.7%, P0.05)外，噻托溴铵组的不良事件与安慰剂组相当。.思力华思力华 vs 安慰剂安慰剂 显著提高慢阻肺患者的运动耐受时间显著提高慢阻肺患者的运动耐受时间运动耐受时间运动耐受时间(秒秒)秒秒秒秒+ 21.4 %+ 66.8 秒秒+ 13.6 %* P* P*噻托溴铵噻托溴铵 (n=96)安慰剂安慰剂(n=91)基线基线天数天数14. O Donnell DE, et al. Eur Respir J. 2004; 23: 832840.一项为期6周的随机、双盲、安慰剂对照、平行研究，187例慢阻肺(FEV1占预计值44

26、%) 患者随机接受噻托溴铵(18g/天, n=96) 或安慰剂（n=91）治疗42天。比较两组间的肺功能测定、体积描记术肺容量测定和体积描记肺容量测定结果，以及心肺运动试验中的运动耐量和达每例患者75%最大运动功率时的劳累性呼吸困难程度评价结果。结果显示：治疗21天时，噻托溴铵组患者的平均运动耐量时间较安慰剂组显著增加了67秒(或增加了13.6%)；至42天时组间差异进一步增加了105秒(+21.4%)。两组不良事件的总体发生率(噻托溴铵组36.7% vs 安慰剂组41.0%) 以及发生严重不良事件的患者例数(3.1% vs 3.0%)相似。.月月06121824303642480改善改善*噻

27、托溴铵组与对照组间差异：噻托溴铵组与对照组间差异：2.7 - 4.0 单位单位 (在所有时间点在所有时间点P0.001)35404550SGRQ 总分总分 (单位单位)噻托溴铵组噻托溴铵组对照组对照组UPLIFT研究研究: 思力华思力华 治疗治疗4年年提高中度慢阻肺患者的生活质量提高中度慢阻肺患者的生活质量16. Tashkin DP, et al. A 4-year trial of tiotroplum in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.对照组对照组:其中其中55%使用使用L

28、ABA;57%使用使用ICS;44%使用使用ICS/LABA噻托溴铵组噻托溴铵组:添加在原有治疗上添加在原有治疗上;55%使用使用LABA;58%使用使用ICS;45%使用使用ICS/LABAUPLIFT研究是一项为期4年的随机、双盲研究，比较了噻托溴铵与安慰剂治疗慢阻肺患者的疗效和安全性。慢阻肺患者允许使用除吸入抗胆碱能药物以外的所有呼吸治疗药物。入组患者为40岁、使用支气管扩张剂后FEV1占预计值70%、FEV1/FVC 70%。复合终点为治疗30天时支气管扩张剂使用前后的FEV1下降率。共纳入了5993例平均年龄658岁、使用支气管扩张剂后平均FEV11.320.44L(48%预计值)的

29、患者，其中2987例接受每天1次的噻托溴铵18g治疗，3006例接受安慰剂治疗。结果显示：为期4年研究期间，噻托溴铵组和对照组的SGRQ总评分的组间差异范围为个单位；并且在所有时间点，噻托溴铵组SGRQ总评分的改善持续显著低于对照组。该研究的安全性结果与已发表的汇总分析结果相一致，且该研究观察到噻托溴铵降低了心血管不良事件和呼吸衰竭发生风险。.思力华思力华组组SGRQ评分改善评分改善 4个个单位的患者比例持续显著高于对照组单位的患者比例持续显著高于对照组16. Tashkin DP, et al. A 4-year trial of tiotroplum in chronic obstruct

30、ive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.UPLIFT研究是一项为期4年的随机、双盲研究，比较了噻托溴铵与安慰剂治疗慢阻肺患者的疗效和安全性。慢阻肺患者允许使用除吸入抗胆碱能药物以外的所有呼吸治疗药物。入组患者为40岁、使用支气管扩张剂后FEV1占预计值70%、FEV1/FVC 70%。复合终点为治疗30天时支气管扩张剂使用前后的FEV1下降率。共纳入了5993例平均年龄658岁、使用支气管扩张剂后平均FEV11.320.44L(48%预计值)的患者，其中2987例接受每天1次的噻托溴铵18g治疗，3006例接受安慰剂治疗。

31、结果显示，SGRQ总分改善达4个单位(达到最小临床差异)的患者比例持续显著高于对照组，证实噻托溴铵能显著改善患者的生活质量。该研究的安全性结果与已发表的汇总分析结果相一致，且该研究观察到噻托溴铵降低了心血管不良事件和呼吸衰竭发生风险。.噻托溴铵更有效改善呼吸困难噻托溴铵更有效改善呼吸困难及运动能力、生活质量及运动能力、生活质量肺功能肺功能 4,27-33呼吸呼吸困难困难4,27-30,32-33运动运动耐量耐量4,27生活生活质量质量 4,27-30,32-33,34-38急性急性加重加重4,27-28, 30,32-33,34-36,38异丙托溴铵异丙托溴铵+沙美特罗沙美特罗+ (+)+福莫特罗福莫特罗+噻托溴铵噻托溴铵+ (+)+ (+)+: 有效性证据