白细胞介素17E(interleukin 17E)

1、白细胞介素-17E研究进展 刘雅楠 综述 导师 马大龙 教授白细胞介素家17族（Interleukin 17 family，IL-17家族），是与白细胞介素17（Interleukin 17，IL-17）具有较高同源性、在脊椎动物进化中高度保守的一组蛋白质，目前共有六个成员，IL-17A（原IL-17）、B、C、D、E和F1。其中，IL-17B、C、D、E、F的编码基因，是在人类基因组大规模测序过程中，通过同源性分析、EST序列拼接得到的。白细胞介素17E（Interleukin 17E，IL-17E），又称作IL-25，是由活化的记忆T细胞产生的一种前炎细胞因子，可诱导多种趋化因子和细胞因子

2、的表达，在炎症和造血过程中发挥重要作用。2001年，Lee等首先报道了IL-17E的cDNA和氨基酸序列。迄今为止，关于IL-17E的文献并不多，本文就IL-17E的染色体定位、表达谱和基本功能作一简单综述。一、染色体定位染色体定位分析提示IL-17E位于14q11.2，由2个外显子和1个内含子组成，与CKLFSF5（趋化素样因子超家族成员5，Chemokine-like factor superfamily member 5）紧密连锁，仅相距约500bp。CKLFSF5是我室在国际上首先克隆的趋化素样因子超家族（Chemokine-like factor superfamily，CKLFSF

3、）成员之一。CKLFSF在人类共有9个成员，已有的功能研究提示，CKLFSF代表一个从趋化因子到四次跨膜蛋白之间的过渡性蛋白家族2。IL-17E与CKLFSF5的超近距离连锁，提示它们之间可能有一定的相关性。二、表达谱人IL-17E是通过同源性分析、序列拼接获得的，到目前为止，尚未用Northern Blot方法在任何组织中检测到其mRNA的存在3,6。IL-17E确切的生理性细胞来源亦尚属未知。用GeneAtalas分析IL-17E的表达谱，发现在舌、支气管上皮细胞和骨髓中，IL-17E表达水平很高；在肾上腺、脑桥、脊髓、胎脑、甲状腺、肾脏、前列腺、肝脏中有中等程度的表达（见图1）。图1、G

4、eneAtalas分析IL-17E的表达谱应用RT-PCR技术，在脑、肾脏、肺、前列腺、睾丸、脊髓、肾上腺、气管等多种组织中均可检测到较低水平IL-17E的转录3（如图2所示）。Ikeda等用RT-PCR和免疫印迹的方法证明，肥大细胞可在IgE作用后产生IL-17E11。免疫系统中IL-17E的表达调控仍属未知。图2、RT-PCR方法分析IL-17E的表达谱3三、蛋白结构目前发现IL-17E有两种cDNA，一种编码177个氨基酸，另一种编码161个氨基酸，两种蛋白产物羧基端的159个氨基酸残基完全相同，区别仅在于氨基端。信号肽预测和实验证明，距羧基端145个氨基酸残基处为切割位点，两种不同的编

5、码产物分别切割掉了氨基端的33个和16个氨基酸残基，生成相同的由145个氨基酸残基组成的单体。成熟的IL-17E是一种分泌性糖蛋白，为同源二聚体分子，每个单体上有一个N-糖基化位点，3,6。IL-17家族成员与已知分子均无明显同源性。IL-17E与IL-17家族其它成员间的同源性为15-20%。人与小鼠的IL-17E的同源性为80%。IL-17家族的六个成员羧基端的70个氨基酸残基同源性较高，结构上都有五个较保守和另外两个相对变化较大的半胱氨酸残基（见图3所示）1，这种结构与半胱氨酸结基序（cystine knot motif）极其相似8。胱氨酸结基序是在神经生长因子（nerve growth

6、 factor，NGF）、转化生长因子（transforming growth factor ，TGF-）、血小板来源的生长因子BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）等生长因子中发现的一种由六个胱氨酸残基形成的结构，在进化中比较保守，具有这种结构的生长因子组成了半胱氨酸结超家族（cystine knot superfamily）1,9。图3、IL-17家族蛋白质同源性分析1四、受体IL-17Rh1（IL-17 receptor homolog 1）是IL-17E的受体。IL-17Rh1也是通过同源性分析、序列拼接获得的，定位于3p21.1，编

7、码502个氨基酸。IL-17Rh1是I型跨膜分子，是IL-17R家族成员，与IL-17R氨基酸水平的同源性为26%，Northern Blot分析提示其在肝脏和肾脏高表达，在脑、结肠、小肠、骨骼肌亦有表达。IL-17Rh1可结合IL-17E和IL-17B，但与前者的亲和力远远高于后者。IL-17E与IL-17Rh1结合后，可活化NF-kB，诱导IL-8等前炎细胞因子的表达，但具体的信号传导通路尚未明确3,7。五、主要活性IL-17E的生理功能目前仍不明确，推测其可能与炎症反应的精确调控有关。研究提示，IL-17E可刺激多种来源的细胞系表达IL-6、IL-8等前炎因子和G-CSF（Granulo

8、cyte colony stimulating factor，粒细胞集落刺激因子）等造血因子，这一特点与IL-17A十分相似，但目前已知的IL-17E的靶细胞谱比后者窄 3,4。IL-17E转基因小鼠出现严重的多器官慢性炎症，包括肝脏、肺部、心脏、肾脏、淋巴结、脾脏、膀胱。组织器官中有大量中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和巨噬细胞等多种免疫细胞浸润。小鼠还出现高中性粒细胞和高嗜酸性粒细胞血症，可能与G-CSF和IL-5升高有关。大部分转基因小鼠在6周龄时出现黄疸、血清胆红素和肝酶类升高等肝损表现，有多种细胞因子水平升高，特别是与Th2细胞相关的因子，包括IL-4、IL-5、IL-10

9、、IL-13等，与此一致的是，转基因小鼠出现血清IgE和IgG1的明显升高；但与Th2细胞关联不大的一些细胞因子，如IFN-g（Interferon-g，g-干扰素）、TNF-a（Tumor necrosis factor-a，a肿瘤坏死因子）、IL-1b等表达水平也有升高。因此，转基因小鼠体内的炎症反应并不仅由Th2细胞介导5,6。另外，IL-17E可抑制关节软骨基质的合成，并刺激一氧化氮的释放和IL-6的产生，提示其可能参与退行性骨关节病的发病10。综上所述，目前的实验结果提示，IL-17E具有多效性，主要参与Th2细胞介导的免疫应答，还与某些前炎因子引起的组织特异免疫病理改变有关。IL-

10、17E可引起并调控多种炎症反应，这提示它有可能在慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥作用。参考文献1、T.A. Moseley1, D.R. Haudenschild1, L. Rose, A.H. Reddi. Interleukin-17 family and IL-17 receptors. Cytokine & Growth Factor Reviews 14 (2003) 1551742、Wenling Han,Peiguo Ding,Mingxu Xu,Lu Wang, Min Rui,Shuang Shi,Yanan Liu,Ying Zheng,Yingyu Chen,Tia

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