姜黄素的临床研究进展_苏旬

1、制度,防止耐药菌交叉感染,控制医院感染的发生。参考文献1 贾辅忠.铜绿假单胞菌感染的预防和治疗J.中国实用内科杂志,1999,19(2:74-76.2 National Committee for Clinical Laboratory Standards (2004:Performance and standards for antimicrobial susceptibility testingS/Informational supplement M100-S12. NCCLS, Wayne . 3 赖福才,张豫明,耿穗娜,等.广州地区铜绿假单胞菌药敏监测结果分析J.中华医院感染杂志,20

2、04,14(8:929-931.4 蒋晓飞,倪语星.铜绿假单胞菌产生的超广谱-内酰胺酶J.中华微生物学和免疫学杂志,2001,21(1:6-8.5 柴栋,王睿,裴斐,等.藻酸盐抗体的制备及其对铜绿假单胞菌生物被膜的影响J.中华医院感染学杂志,2004,(13:245-247.6 曾吉,吴正学,郗娟,等.铜绿假单胞菌生物膜的抵抗性研究J.中华医院感染学杂志,2004,14(5:496-498.7 明德松. 铜绿假单胞菌诱导型内酰胺酶的分类检测及其临床意义J.中华医院感染学杂志,2003,13(5:474-478.8 李红玉,潘昆贻,伍锡泉,等.19992003年广州地区铜绿假单胞菌耐药性变迁J.

3、中国医院药学杂志,2005,25(8:750-751.9 Magee J T, Pritchard E L, Fitzgerald K A, et al . Antibioticprescribing and antibiotic resistance in community practice retrospective study J.Br Med J , 1999, 31(6:1239 -1240.姜黄素的临床研究进展苏 旬1,贺秀丽2,刘秀菊3,郭京艳2,翟光喜1*(1.山东大学药学院,山东 济南 250012;2.山东省医科院附属医院药剂科,山东 济南 250031;3.山东省立医院

4、西院药剂科,山东 济南 250022摘 要:姜黄素具有广泛的药理活性,其作为治疗多种疾病的潜力药物的研究正越来越多的引起关注。多个临床期试验已证实,姜黄素口服安全且耐受性好;药动学表明,姜黄素口服不易吸收,生物利用度低。研究显示,姜黄素治疗乳腺癌、结肠癌、肠易激综合征、风湿性关节炎及动脉粥样硬化等有疗效。现总结了姜黄素临床研究的报道,以冀为姜黄素的应用研究提供参考。关键词:姜黄素;临床研究;抗炎;抗癌中图分类号:R979.1+4 文献标识码:A 文章编号:1672-979X (201205-0193-06收稿日期:2011-05-12基金项目:国家自然基金课题(30973646;山东省科技攻关

5、课题(2010GWZ2020作者简介:苏旬(1987-,男,硕士研究生,研究方向为药物新剂型E-mail: suxunz*通讯作者:翟光喜,教授,从事药物缓控释、靶向给药系统和生物医学纳米材料及生物药物给药系统研究E-mail: zkyjdProgress of Clinical Research on CurcuminSU Xun 1, HE Xiu-li 2, LIU Xiu-ju 3, GUO Jing-yan 2, ZHAI Guang-xi 1(1. School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University, Jinan 25001

6、2, China; 2. Af liated Hospital of ShandongAcademy of Medical Sciences, Jinan 250031, China; 3. Shandong Provincial Hospital, Jinan 250022, China Abstract: Curcumin has been described as a potential agent for many diseases and is attracting much more attention due to its various pharmacological acti

7、vities. Several phase trials have demonstrated curcumin is well tolerated and safe. The pharmacokinetic studies of curcumin indicated in general a low bioavailability of curcumin following oral application. Extensive research has shown that curcumin has pharmacological ef cacy in breast cancer, colo

8、n cancer, IBS, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, and so on. This article summarized the related materials on clinical research of curcumin, and gave a review for application and study in the future.Key Words: curcumin ;clinical research ;anti-in ammatory ;anti-cancer综 述药姜黄具有破血行气、通经止痛之功效,有效成分为姜黄

9、素(curcumin、脱甲氧基姜黄素及双脱甲氧基姜黄素,姜黄素是其中主要有效成分1。姜黄素曾作为香料和食物色素广泛用于食品工业2,其结构式见图1。近年,姜黄素的药理活性不断发现,如抗炎、清除自由基及抗癌等3,其中一些药理作用已进入临床验证阶段。现将近年国内外有关姜黄素的临床研究成果作一综述,以期为姜黄素的应 用与开发研究提供参考。图1 姜黄素化学结构1 姜黄素在例体的药动学特点及安全耐受性Sharma等4通过15例结肠癌晚期患者口服姜黄提取物,研究姜黄素的药动学。患者口服相当于姜黄素180 mg 的提取物,HPLC测定血浆和尿液,几乎未检出姜黄素及其代谢产物,但在患者粪便中检出姜黄素,表明患者

10、每日口服姜黄素180 mg时,安全且耐受性好,但口服不易吸收,生物利用度低。Lao等5采用剂量比例递增法(dose-escalation研究姜黄素的最大耐受量和安全性,24例健康受试者口服姜黄素提取物粉末,剂量从500 mg依次增加至12 000 mg/次,只有7例出现轻微非剂量相关的毒性作用,故可认为姜黄素口服单剂量耐受性良好,可达8 000 mg。Cheng等6对患5种恶性疾病的25例患者进行了临床前瞻性研究,评估了姜黄素的安全性。开始给药剂量为500 mg/d,若未出现连续的2级或2级以上的毒性反应,则剂量依次增加为1 000,2 000,4 000,8 000和12 000 mg/d。

11、结果表明连续口服剂量8 000 mg/d姜黄素3个月,机体未出现与姜黄素相关的毒性反应; 3个月后,检查患者病变组织,发现病变组织明显改善。2 临床研究2.1 姜黄素治疗肠道疾病2.1.1炎症性肠病(inammatory bowel disease,IBD IBD又称非特异性肠炎,广义的IBD包括各种炎症性肠病,如溃疡性直肠炎;狭义一般是指克罗恩病(Crohns disease和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC。Holt等7研究了姜黄素对溃疡性直肠炎和克罗恩病的作用。5例溃疡性直肠炎受试者试验前都曾服用5-氨基水杨酸,姜黄素给药550 mg/次,2 次/d,连续1月;随

12、后550 mg/次,3 次/d,连续1月,分析受试者血液、生化及炎性指数。试验结束时,5例患者症状均有改善,2例已不再服用5-氨基水杨酸,2例减少了5-氨基水杨酸药量。5例克罗恩病受试者在用药(5-氨基水杨酸或6-甲基强的松的基础上,姜黄素给药360 mg/次,3 次/d,连续1月;随后,360 mg/次,4 次/日。试验结束时,所有受试者克罗恩病活动指数平均下降了55%,沉降率平均下降了10 mm/h,C反应蛋白下降了0.1 mg/dL,且对患者肝肾功能无明显影响。该研究为开展大样本随机双盲对照试验提供了依据。Hanai等8研究了姜黄素预防UC复发的能力。89例静止期UC患者进行了随机双盲多

13、中心试验,其中43例除服用柳氮磺胺吡啶或美色拉嗪外,于早、晚餐后各服姜黄素1.0 g,余者服安慰剂,连续6个月。试验初期、每隔2个月及试验结束时,检查受试者的临床活性指数(CAI和内镜指数(EI。结果姜黄素组2例出现复发(4.65 %;安慰剂组8例复发(20.51 %,表明姜黄素与安慰剂预防UC复发率明显不同,姜黄素能明显改善患者CAI和EI,抑制UC发病率。2.1.2 肠易激综合征(irritate bowel syndrome,IBS IBS是一种常见功能性肠道疾病,其特征多为腹痛、腹胀、便秘或腹泻等。Bundy等9随机将207例受试者分成2组,一组每日服用姜黄根提取物1片,另一组服用2片

14、,试验8周后,两组IBS发病率分别降低53%和60%,治疗后IBS症状显著缓解,两试验组无明显差异。Shimouchi等10研究了姜黄素类物质对肠蠕动的影响。选定8例健康受试者分成两组,试验组随食物摄入含姜黄素的咖喱粉,对照组则不进含姜黄素的咖喱粉;每隔15 min 测定呼出气体中的氢含量,连续6 h。两组比较,试验组呼出气中氢含量显著增加,且小肠通过时间缩短,表明姜黄素类物质能增加肠蠕动,促进糖类在结肠中的发酵作用。2.2 促进例体胆囊收缩Rasyid 等11为比较姜黄素和安慰剂对健康例体胆囊的作用。将12例受试者分为两组进行随机双盲交叉研究,在给予姜黄素或安慰剂前空腹胆囊容积分别为(15.

15、74±4.29mL和(15.98±4.08mL,二者相似;分别给予20 mg姜黄素或相同量安慰剂后0.5,1.0, 1.5和2.0 h测量胆囊容积,姜黄素组胆囊容积分别降低了(11.8±6.9%,(16.8±7.4%,(22.0±8.5%, (29.3±8.3%,安慰剂组在0.5h后显著下降,约(10.9±22.8%,1.0 h后胆囊容积开始增加,相关试验数据见表1,试验表明,姜黄素能够诱使例体胆囊发生收缩。Rasyid 12还研究了胆囊收缩50 %时所需姜黄素的量及姜黄素用量与胆囊收缩的线性关系,结果表明姜黄素剂量对胆囊收

16、缩作用有显著差异,在试验基础上确定使胆囊容积收表1 服用20 mg 姜黄素和安慰剂后胆囊容积/mL缩50 %所用姜黄素的量为40 mg ,但无数据证明胆囊收缩量与姜黄素剂量呈线性关系。2.3 对例体血脂水平的影响例体血脂异常是导致高血脂、动脉硬化等心血管疾病的重要原因。Soni 等13研究了姜黄素对例体血清胆固醇和脂质过氧化物的作用,10例受试者每日给予姜黄素500 mg ,连续7 d ,一周后发现血清中总胆固醇下降了11.63 %,高密度脂蛋白上升了29 %,脂质过氧化物下降了33 %,认为姜黄素对降低胆固醇有积极作用。而Bauma 等14的试验得到了不同的结果。将36例分成安慰剂组、姜黄素

17、给药1 g/d 、4 g/d 试验组,随机双盲对照试验。在消除各组差异后,于用药初、1个月、6个月分别测量3组受试者血清总胆固醇、HDL 胆固醇、LDL 胆固醇及甘油三酯含量变化并比较,发现姜黄素给药组无组间差异,与安慰剂组之间亦无显著差异,认为姜黄素无降低血清胆固醇的作用。Alwi 等15 通过63例急性冠脉综合征受试者研究了不同剂量姜黄素对胆固醇的影响,得到了与Bauma 类似的结果。2.4 抗癌作用癌症是一种过度增生性疾病,姜黄素能阻断癌细胞转化、增殖及侵袭,作为抗癌药物,在结直肠癌,乳腺癌、胰腺癌、淋巴性白血病及前列腺癌等治疗方面,具有广阔的前景16。2.4.1 结直肠癌 Sharma

18、 等17将15例经用标准疗法无效的中晚期结直肠癌病例分成4个姜黄素剂量组,最小剂量0.45 g/d ,最大剂量为3.6 g/d ,通过检测血液中谷胱甘肽S 转移酶、PG E 2、M 1G 含量变化反映姜黄素的作用,其中,3.6 g/d 剂量组,在第1和第29日,诱导型PG E 2分别降低了62 %和57 %。Garcea 等18给予结直肠癌受试者姜黄素3.6 g/d ,连续7 d ,于给药初及最后一次服药67 h 后,分别检查正常和病变结直肠组织,发现二者姜黄素浓度分别为(12.7±5.7和(7.7±1.8 nmol/g ,同时M 1G 显著下降。2.4.2 胰腺癌 Dhi

19、llon 等19在期临床试验中以白细胞介素IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子为指标,研究了姜黄素对胰腺癌的作用。受试者每日口服姜黄素8 g, 连续2个月,若受试者出现疗效则按相同方法继续试验。对其中11例受试者进行药效学评价,结果表明,姜黄素对胰腺癌有生物活性,其中1例病情稳定长达18个月,另1例肿瘤曾出现短暂且明显消退。由于目前美国FDA 批准上市的用于治疗该病的吉西他滨、厄洛替尼有效率<10%, 因此,有关姜黄素对胰腺癌治疗的研究有巨大的空间。2.4.3 皮肤T 细胞淋巴瘤 Zhang 等20研究了姜黄素对皮肤T 细胞淋巴瘤(CTCL 细胞和来自CTCL 患者外周血单核细胞(P

20、BMCs 的抗癌活性。用浓度520 mol/L 姜黄素培养CTCL 细胞24 h 和48 h ,其诱导3种CTCL 细胞凋亡且呈时间剂量依赖关系;同时用浓度为520 mol/L 的姜黄素培养PBMCs 48 h ,与健康捐赠细胞相比,姜黄素更能诱导CTCL 患者外周血单核细胞凋亡。试验表明通过负调节CTCL 细胞中的STAT-3和NF-B 信号途径,姜黄素能选择性地诱导细胞凋亡,为姜黄素可能作为治疗皮肤T 细胞淋巴瘤药物提供了药理机制基础。2.4.4 多发性骨髓瘤 Bharti 21-22分析评价了22例多发性骨髓瘤(multiple myeloma ,MM 患者骨髓CD138+细胞,并用免疫

21、细胞化学法检测了NF-B 和STAT3活性,试验发现,所有患者MM 细胞都能表达活性的NF-B 和STAT3,健康受试者细胞中则不存在。体外经姜黄素治疗后,MM 细胞中NF-B 和STAT3活性受到抑制,MM 细胞存活率下降;此外,在抑制NF-B 和STAT3活性和诱导MM 细胞凋亡的效果上,姜黄素优于地塞米松,表明姜黄素在治疗多发性骨髓瘤上具有潜力。2.4.5 慢性B 型淋巴细胞性白血病 姜黄素能抑制NIK/IKK 复合物,具有诱导原发性慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL 细胞凋亡的活性。Everett 等23在培养基中加入不同量姜黄素培养原代白血病细胞,然后评价其凋亡。取14例患者的B-CL

22、L 细胞,姜黄素诱导其凋亡的半数有效浓度(EC 50为5.5 mol/L ,来自健康捐赠者的单核细胞,其EC 50为21.8 mol/L 。在48 h 的排药时间间隔期间,姜黄素诱导的细胞凋亡呈时间相关性,姜黄素被清除5 h 后,诱导凋亡的能力组别 0 h 0.5 h 1.0 h 1.5 h 2.0 h 安慰剂 15.98±4.08 14.25±5.87 15.68±3.89 17.41±3.96 19.02±5.78 姜黄素 15.74±4.92 13.76±3.27 12.93±2.99 12.08±

23、2.70 10.93±2.34 P0.40120.44290.0321<0.001<0.001显著下降。2.4.6乳腺癌除研究单独使用姜黄素治疗某些癌症的作用外,一些抗癌药物联合姜黄素增加抗癌作用的临床研究也在进行。Robert等24通过14乳腺癌患者参与的期临床试验研究了姜黄素与多西紫杉醇联合应用的可行性及耐受性。多烯紫杉醇每3周静脉滴注100 mg/m2,每次给药时间1 h,循环6次;姜黄素口服给药,根据循环,剂量从500 mg/d 依次增加直至出现剂量限制毒性为止,每一剂量连续7 d。研究确定姜黄素最大剂量为8 g/d,在与标准剂量多烯紫杉醇联合应用时,推荐每3周连

24、续服用姜黄素7 d,每日600 mg。目前单独应用多烯紫杉醇和多烯紫杉醇联合姜黄素治疗乳腺癌的期临床试验正在进行。2.4.7前列腺癌持续的前列腺炎症易致前列腺癌发生,较高水平的前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA能够反映前列腺炎症状况,介入治疗改善PSA水平对预防前列腺癌的发生具有有益作用。Ide等25研究了异黄酮类和姜黄素对前列腺癌细胞(LNCaP的作用,且进行了临床试验评价两者对血中PSA水平的影响。在大豆异黄酮和姜黄素治疗前后,检测LNCaP细胞中雄激素受体的表达和PSA;发现治疗后,LNCaP细胞中PSA生成显著下降。随机将85例受试者分成两组

25、进行双盲试验,根据受试者血中PSA水平,以10 ng/mL为界分成2组。1组(PSA10 ng/ mL:安慰剂32例,给药28例;2组(PSA>10 ng/mL:安慰剂10例,给药15例,试验6个月。2组给药的15例其PSA显著下降,由治疗前的(18.8±12.4 ng/mL降至治疗后的(10.2±6.2 ng/mL,见表2。表明姜黄素和大豆异黄酮能通过抗雄激素作用,抑制前列腺细胞中PSA产生,调节血中PSA水平。表 2 患者特征及PSA水平2.4.8家族多发性腺癌家族多发性腺癌(familial adenomatous polyposis,FAP是一种常见染色体显性

26、疾病,通常使用非甾体抗炎药和COX-2抑制剂治疗。Cruz-Correa等26报道了联合应用姜黄素和槲皮素治疗FAP的效果。5例先前做过结肠切除术的FAP病例口服姜黄素480 mg、槲皮素20 mg,每日3次,连续6个月,受试者肠道息肉的数量和大小均下降,平均降低依次为60.4 %和50.9 %(P<0.05,表明姜黄素和槲皮素联合应用能够降低FAP患者回肠和直肠内腺瘤的数量及大小。2.5 抗炎作用Durgaprasad等27联合应用姜黄素和胡椒碱缓解慢性热带胰腺炎(tropical pancreatitis,TP,20例连续TP患者随机分成2组,一组给予纯度为95 %的姜黄素500 m

27、g和胡椒碱5 mg,一组仅给安慰剂,每日3次,连续6周,评价病例疼痛程度及红细胞中丙二酰二醛(MDA和谷胱甘肽(GSH水平。经过治疗,与安慰剂相比,红细胞中MDA 水平明显下降;同时GSH水平增加,表明联合应用姜黄素和胡椒碱能够有效地逆转TP患者脂质过氧化反应,有助于缓解热带胰腺炎症状。2.6 对DNA和细胞的保护作用Biswas28选取286例受试者,研究姜黄素对砷诱导引起的DNA损伤的保护作用。将受试者随机分成2组,一组口服姜黄素及胡椒碱(20:1500 mg,每日2次,连续3个月,胡椒碱主要用于提高姜黄素的生物利用度;另一组给予安慰剂作为对照。经治疗后,试验组DNA损伤降低,活性氧形成和

28、脂质过氧化作用被抑制,表明姜黄素有保护由砷引起DNA损伤的作用。2.7 其它疾病Ng等29通过比较亚洲例对食用富含姜黄素的咖喱粉频率,研究了姜黄素对病例认知功能的影响,认为常食用富含姜黄素的食物能够改善患者的认知功能。Ringman等30认为姜黄素在预防治疗阿尔茨海默病有着良好的前景。Lal等31研究了姜黄素治疗慢性葡萄膜炎的作用,随机将32例受试者分成2组,一组18例仅接受姜黄素,每日3次,每次375 mg;另一组除姜黄素外还接受抗结核药物治疗,连续12周。结果仅服用姜黄素的病例都得到好转,另一组好转率为86 %,在接下来的随访中发现,第一组复发率为55 %,第二组为36 %,表明姜黄素具有

29、药效作用。Golombick等32利用安慰剂对照交叉试验法检测了姜黄素对意义未定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS患者浆细胞和破骨细胞的作用。将26例受试者随机分成2组,一组于饭前1 h或饭后0.5 h口服姜黄素,2 g/次,2次/d,另一组口服安慰剂,连续3个月,随后交叉试验,进行6个月。3个月的试验结束后,对于血清副蛋白水平较高(>20 g/L的组别年龄治疗前/ng·mL-16个月/ng·mL-11:PSA<10安慰剂(n=3272(50825.2±2.2 4.8±2.2给药组(n=2874(61866.1±1.9 5.9±

30、;2.6 2:PSA10安慰剂(n=1074(718417.0±8.414.2±7.2给药组(n=1573(598218.8±12.410.2±6.210例中5例(50 %血清副蛋白降低了12%30%,低于20 g/L的患者,治疗期间水平稳定;27 %受试者的型胶原蛋白N端肽降低了25%,安慰剂组在治疗期间基本不变,交叉试验后,则有2例的型胶原蛋白N端肽分别降低了12.5%和15%。Kalpravidh等33对21例地中海贫血病患者进行了为期12个月的试验,研究了姜黄素类化合物对该病的改善作用。受试者每日口服给药500 mg,连续12个月;治疗期间,每隔

31、2个月取血1次,停药3个月后,再取血检测患者超氧化物歧化酶(SOD和还原型谷胱甘肽(GSH等相关指标。治疗前患者SOD水平较高,GSH水平低,患者氧化应激作用较强;坚持给药后,以上指数改善,但停药3个月后,指标参数又重新回到开始水平,表明坚持服用姜黄素类物质,能够改善地中海贫血病患者由于氧化性应激带来的损伤。此外,Ovbiagele34还研究了姜黄素抗休克的机制,认为姜黄素对神经具有保护作用;Burns等35研究了姜黄素对进行性肥大性间质性神经病的治疗作用。2.8 正在进行的临床研究目前有关姜黄素的临床研究十分活跃,正在进行或将要开展的临床试验较多,如特应性哮喘、型糖尿病、多发性骨髓瘤等,其中

32、一些研究进展迅速,如处于临床期的乳腺癌试验、期的结直肠癌试验、期的Leber氏遗传性视神经病试验等,因此相关研究需密切关注。表3为美国临床试验网提供的有关姜黄素临床研究的进展情况。表3 姜黄素部分临床研究状况研究内容临床试验研究进度结肠癌,期已完成慢性银屑病期已完成胰腺癌期已完成肠易激综合征期正在进行皮肤T细胞淋巴瘤期即将进行家族多发性腺癌期已终止乳腺癌期正在进行辐射性皮炎,期正在进行阿尔茨海默病,期已完成囊性纤维化期已完成头颈癌,期即将进行3 展望过去50年内对姜黄素的大量研究表明,姜黄素有广泛的药理活性,特别是在抗氧化及抗癌等方面有重大的应用潜力。由于姜黄素水中溶解度小,口服难吸收,且在肠

33、道吸收过程中易转化,其代谢产物进入浆膜,然后以葡糖苷酸结合物或硫酸结合物的形式进入全血循环,降低了生物利用度,限制了其在临床的应用。联合用药是提高姜黄素生物利用度的一种途径,姜黄素与胡椒碱或槲皮素联合应用能大大提高单独使用姜黄素时的生物利用度,缩短达到最大血药浓度的时间。利用现代制剂新技术,能有效地增加姜黄素稳定性,提高其生物利用度,如将姜黄素载入微囊或脂质体等新型给药载体,能够有效地提高姜黄素的生物利用度。改变给药途径,如做成注射剂或将姜黄素制成靶向制剂,亦能提高姜黄素生物利用度,最大限度的发挥药效。随着更深入合理临床研究的不断深入及现代制剂新技术的不断发展,相信姜黄素必将作为一种新型药物给

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