生长激素加营养支持在外科的应用(续)

1、    生长激素加营养支持在外科的应用(续)        关键词：生长激素；营养支持中分类号：R459.3文献标识码：A文章编号：1007-810X(2000)01-0059-034 促进创伤愈合创伤愈合是外科中古老而基本的问题之一，多种因素影响愈合过程。正常创伤愈合和组织修复过程是受到特殊刺激后释放出的一系列化学物质的控制。这些化学物质称之为生长因子，具有局部和全身性的作用，而且在细胞水平发挥作用。在实验研究的基础上，生长因子已用于临床以加速组织修复和创面愈合。由于生长因

2、子价格昂贵，目前临床应用的目标主要针对不易愈合的慢性伤口、大面积烧伤和愈合失败可能导致严重并发症的病人。41 GH与烧伤在大面积烧伤病人，暴露的创面带来高代谢状态，而且外界的病原菌容易进入体内，感染及死亡率显著升高。Herndon等的rhGH加速大面积烧伤病人供皮区愈合的系列研究，为临床在烧伤病人应用rhGH提供了依据。1990年，作者1在平均烧伤面积达体表面积60%的儿童中，使用rhGH后断层皮片供皮区的愈合时间缩短了25%。1995年，Herndon等2进一步研究了rhGH促进供皮区愈合的机制。作者选择10 例烧伤面积>40%的病人， 6例病人用rhGH，4例作对照，结果GH组供皮区

3、愈合时间比对照组缩短了2天， IGF-1升高3倍，表皮形成的新基底层更宽广，层粘蛋白、型胶原、型胶原及角质蛋白-14，均较对照组显著升高。推测GH可能直接作用于皮肤中的GH受体（多分布在真皮的成纤维细胞中），也可能通过刺激肝生成IGF-1释放入血或通过旁分泌、自分泌机制在创伤局部产生IGF-1，从而刺激角质形成细胞及成纤维细胞分裂，分泌表皮、真皮连接所需蛋白，加速了创面愈合。大面积烧伤病人的主要矛盾是暴露的创面不能及时闭合，严重烧伤的现代治疗采用多种综合治疗措施，生长激素的应用是重要的进展之一，它除了对逆转烧伤后超高代谢，保存机体蛋白有利外，还能加速创面愈合，提高生存率。Knox等3对69例（

4、19891993年）大面积烧伤病人回顾性分析，评价GH治疗的安全性和有效性，结果发现，应用GH者实际死亡率为41%，显著低于文献报道的70%，且无严重不良反应。42 GH对肠吻合口的作用大手术、创伤、严重疾病等带来的体重丢失和负氮平衡，使术后并发症增加。尽管一再提高手术技巧，但吻合口漏仍是目前术后一个主要并发症。完整肠壁和吻合口的强度主要取决于粘膜下层中丰富的胶原纤维，它形成肠壁的骨架。胶原合成是肠吻合口愈合的特征，胶原的含量与吻合口强度呈正相关。术后23天吻合口强度依赖于缝线缝于原已存在的胶原纤维上，新形成的胶原用于修复吻合口，使之恢复原有的强度。由此可见，术后27天吻合口强度最弱，是发生吻

5、合口漏的高峰期。1990年，Christensen等4用2.0 mg/kg rhGH证实可增加大鼠结肠吻合口的愈合强度。1992年，作者研究了不同剂量rhGH（0.125、0.5、2.0、8.0 mg/kg）对肠吻合口强度的影响5。治疗从术前4天到术后4天，结果GH组体重、吻合口抗张强度、胶原沉积、血IGF-1水平均比对照组（等渗盐水）升高、且呈剂量依赖性。但0.125 mg组因为接近生理剂量，仅能维持正常的生长发育和IGF-1水平，对增加体重没有效果。1994年，Christenson等6进一步研究rhGH促进结肠吻合口愈合的机制。GH治疗分从术前7天到术后4天、术时开始到术后4天和仅术前7

6、天术后改为NS三种。结果表明，GH对吻合口愈合的作用是通过刺激吻合口的胶原合成率来达到的。从术前开始给予GH比从术时开始者有更高的抗张强度和胶原含量，但GH必须在伤口愈合的过程中也给予时才有作用。仅术前给予GH虽可提高完整肠壁的胶原合成率，但吻合口缝线与肠壁结合力（suture-binding capacity）并没有提高。1995年，作者7用扫描电镜观察了GH对吻合口愈合的影响，结果术后4天时，正常愈合的吻合口充满疏松、杂乱的胶原原纤维，术后第6天时，经重新排列后形成胶原纤维。而GH组在术后4天时吻合口有致密的、更有序的胶原原纤维和尚不成熟的胶原纤维，术后第6天即可观察到丰富的新形成的胶原纤

7、维。结果提示，GH似乎能刺激吻合口胶原原纤维结构使之有序化，以更早地形成胶原纤维。5抗炎症作用外科严重感染是危重病人死亡的一个主要原因。尽管目前重症监护手段、抗生素、营养支持已有了很大的发展，但近20年来外科严重感染的死亡率并未见明显下降，促使人们进一步探索与感染有关的病理生理学改变。现在，已认识到严重感染的危害并非是病原微生物或其毒素的直接作用，而是感染诱发的一系列神经、内分泌反应及众多的炎性介质释放，造成机体炎性过度反应，继而引起多器官功能障碍综合征（MODS）。1991年提出的SIRS（systemic inflammatory response syndrome）的概念，不仅感染可以引

8、起，任何严重的创伤、烧伤、胰腺炎等都可引起SIRS。可见SIRS可以反映这类事件的共同的病理生理改变，因而在治疗上，打断这一过度炎性反应的任何一个环节都有可能避免SIRS持续过久后而走向MODS。近年来，GH应用于严重创伤、烧伤、脓毒症病人取得了较好的临床效果，除促进蛋白质合成、加速创伤组织修复外，可能在阻止这一共同的病理生理变化上亦有作用。51维护肠粘膜屏障 近十年来，肠道在严重损伤后的中心地位越来越受到重视。大量研究表明，严重应激反应后，由于肠粘膜缺血、缺氧及炎性介质的损伤，导致肠粘膜屏障破坏、肠道菌群失调及机体免疫功能下降，肠道内细菌、内毒素易位，继而激发体内单核巨噬细胞等产生更多的炎性

9、介质，成为触发、延长或加重高代谢反应的基础。维护肠粘膜屏障显然是阻止肠源性高代谢反应的重要措施。近年来研究表明，GH对胃肠道有重要的营养作用,并可能主要通过促进肠道对谷氨酰胺（Gln）的摄取利用，促进肠细胞的增殖、修复来维持正常的肠粘膜屏障功能。Unnberg等8在创伤动物模型中研究外源Gln与GH对胃肠道摄取Gln的作用，结果发现，单用Gln或GH均能增加胃肠道摄取Gln，二者联用时作用相加。单用外源性Gln，选择性增加胃肠道摄取Gln而不影响其他器官；而GH虽可减少全身释放Gln，但能通过减少肝摄取以增加胃肠道摄取Gln，而且预先给予GH比术时给予对促进胃肠道摄取Gln的作用更强。Chen

10、等9在炎症性肠病动物模型上观察了外源性GH和肠外营养联合应用的治疗作用。结果表明，加用GH不仅改善氮平衡，保存胃肠道蛋白，而且肠粘膜DNA含量较单纯TPN为高，肠道渗透性降低，促进了溃疡的愈合。在GH组，肝及肠粘膜IGF-1 mRNA表达显著增加，推测GH促进溃疡愈合的机制可能通过IGF-1中介来促进肠粘膜上皮细胞的生长、修复。Hang等10在50%烧伤大鼠模型上对IGF-1减少肠道粘膜萎缩和细菌易位进行了研究，结果表明，IGF-1不仅刺激整个机体蛋白质合成，还可刺激肠道粘膜生长和保护肠粘膜屏障的作用（肠系膜淋巴结细菌易位发生率从89%降至30%）。IGF-1通过刺激肠道粘膜生长繁殖，维护由肠

11、道粘膜上皮层及附着于其表面的粘液层构成的肠道机械屏障功能，从而减少肠道细菌易位。5211在180例胆囊切除术后的病人应用GH 5天后，血浆IgG、IgM、IgA水平保持不变，皮肤迟发超敏反应试验中正常反应者升高， 而对照组显著下降。对照组感染发生率为16例，而治疗组为3例。有研究表明，IGF受体在免疫组织细胞上广泛表达，这是IGF调控其免疫功能的物质基础。GH可能主要通过刺激IGF以自分泌、旁分泌方式调节免疫细胞生长、分化，包括促进骨髓细胞成熟，刺激吞噬细胞移动，触发吞噬细胞产生过氧离子和细胞因子，增强调理素的活化，从而提高宿主免疫力12 。Peterson等13在行TPN的严重创伤病人，应用

12、rhGH对肝急性相蛋白（APP，acute -phase protein）产生的作用中发现，伤后免疫抑制表现之一是IgG、IgM、IgA水平下降，在单独应用TPN时可全部恢复正常，而rhGH组仅IgA恢复正常，结果仅部分恢复宿主防御能力。这一结论仍需进一步证实。6短肠综合征的康复治疗短肠综合征（SBS）是指大段小肠切除后，因残存的肠管功能不全，不能维持病人营养需要而产生的综合征。目前，SBS的治疗主要是营养支持，促进肠功能代偿和小肠移植。但全肠外营养存在许多短期和长期并发症，而且费用昂贵，病人生活质量差；而小肠移植由于免疫排斥发生率高，移植肠功能恢复缓慢，肠道细菌易位，感染发生率高，目前仍是所

13、有器官移植中最困难的一个。随着生长激素的广泛应用，它对胃肠道的作用越来越受到重视。许多动物实验都证明，GH能刺激肠粘膜生长，促进小肠内营养物质转运、吸收14。近年来，对体内含量最丰富的非必需氨基酸Gln需重新评价，认识到Gln对肠粘膜有特殊重要的作用，是维持肠粘膜结构和功能所必需的底物。在此基础上，Wilmore研究小组15于1995年首次报道了联合应用特异的生长因子（生长激素），肠道特异的营养素（Gln）及某些营养成分（可溶性食物纤维），对短肠综合征病人的营养康复治疗，取得了良好的临床效果。作者选择47例依赖TPN的SBS病人，43例留有部分或全部结肠，残存小肠长度为(50±7)

14、cm，4例无结肠，残存小肠为(102±24) cm，经营养康复治疗28天后，病人完全依赖口服Gln和饮食，随访1年后，40%病人完全脱离TPN，40%减少了TPN用量。SBS的治疗一直是一个棘手的临床课题，Wilmore等的研究给人们提供了新的思路，继后，更多的动物实验和临床试验都期盼验证和进一步阐明各种特异生长因子联合肠道特异营养素对SBS康复治疗的机制，成为近年来研究的热点之一。许多研究均支持这一结论，也有认为GH、Gln联合并不加强切除肠的适应性反应。Vanderhoof等16将34只70%小肠切除后的大鼠随机分为三组：即Gly加GH组；Gln加GH组；单用Gly组。结果第2组

15、肠粘膜蛋白质、DNA含量并不比其他组有明显升高，该实验结果可解释为长期的非特异的肠内营养刺激了肠适应性反应。Wilmore 等提出的治疗方案是否仅仅是提供了恰当的营养成分，这仍是营养康复治疗的一个值得争论的焦点。7术后疲劳综合征的治疗手术后的恢复期被描述为一段疲劳期，通常在术后1个月内，表现为肌肉无力，睡眠时间延长，注意力不集中，甚至常有不同程度的抑郁，称之为术后疲劳综合征(postoperative fatigue syndrome，POFS)。假设POFS的发病是多因素的，那么减少病人对手术应激的反应显然是治疗的关键。Vara-Thorbeck等17严格选择50例择期胆囊切除术的病人，尽量

16、排除其他影响因素，对照组术后仅予低热量肠外营养，治疗组加用GH（8 U/d，术前2天到术后5天），结果对照组疲劳计分在术后5天时显著升高，30天时仍未恢复正常；而GH组术后5天轻度升高，第30天时完全正常。治疗组GH、IGF-1显著升高，氮平衡改善，体重术后持续轻度下降，三头肌皮褶厚度下降，而上臂肌围没有改变。试验中，血浆转铁蛋白浓度与疲劳计分有明显相关性。结果表明，对于中等到大手术，应用低剂量外源性GH确实能减小POFS的程度，缩短POFS持续的时间，并且转铁蛋白是反映POFS的可靠指标。治疗的机制可能是应用外源性GH后负反馈抑制下丘脑释放应激激素，同时逆转蛋白质分解，有利于手术后疲劳的康复

17、。8 不良反应rhGH应用于临床安全有效，作为替代治疗用于成人生长激素缺乏（GHD）的主要问题是产生糖尿病，是否会诱发肿瘤尚不确定。但因GH有明确的促有丝分裂的作用，临床一般不用于肿瘤病人。rhGH作为危重病人营养支持的辅助治疗是营养代谢领域的研究方向之一，目前的文献报道中不良反应发生率较少，主要有高血糖、体液潴留、周围性水肿等。Knox等18回顾分析了100例ICU的重症病人，结果发现，危重病人长期接受hGH治疗可能导致严重的高钙血症，尤其是在肾功能有改变者，机制可能包括增加肠道吸收与减少肾排出。Nishizawa等19在正常兔模型上研究GH对肝能量代谢的影响，结果发现，动物血酮体比率（AK

18、BR）随着剂量的增加（50、100、200 mg/kg）逐渐下降，认为GH对肝可能有损害作用，实验中所用剂量很大，在临床使用中未见有损害肝功能的报道。作者简介：蔡晓敏（1975-），女，江苏省宿迁市人，在读硕士研究生。作者单位：蔡晓敏(南京军区南京总医院 南京大学医学院临床学院，南京 210002)任建安(南京军区南京总医院 南京大学医学院临床学院，南京 210002)黎介寿(南京军区南京总医院 南京大学医学院临床学院，南京 210002)参考文献：1Herndon DN, Barrow RE, Kunkel KR et al. Effect of recombinant human grow

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