人民卫生出版社《药剂学》考试复习提纲

1、药剂学复习提纲绪论药剂学(pharmaceutics)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制和合理使用的综合性应用技术科学。剂型(dosage form)：根据疾病的诊断、治疗和预防的需要而制备的不同给药形式。制剂(preparation)：根据药典、部颁标准或其他法定认可的标准，将药物制成符合一定质量标准的药剂称为制剂。药剂学的分支学科1、工业药剂学 2、物理药剂学3、高分子材料学4、生物药剂学5、药物代谢动力学6、临床药剂学药物剂型的分类(一)按给药途径分类 ，(二)按分散系统分类 ，(三)按形态分类 ，(四)按制法分类。按分散系统分类：1溶液型：芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、

2、注射剂、甘油剂、醑剂等。2胶体溶液型：胶浆剂、涂膜剂等。3乳剂型：口服乳剂、注射乳剂。4混悬液型：合剂、洗剂、混悬剂。5气体分散型：气雾剂。6固体分散型：片剂、胶囊剂、丸剂。辅料在药物制剂中的作用1.有利于制剂形态的形成2.有利于制备工艺的顺利实施3.提高药物的稳定性4.调节药物的作用或改善生理需求GMP是“Good manufacturing practice”的缩写，即“药品生产质量管理规范”。GLP是“Good laboratory practice”的简称，即药物非临床研究质量管理规范。GCP是“Good clinical practice”的简称，即药物临床试验管理规范。OTC是“o

3、ver the counter”的简称，即非处方药。液体制剂液体制剂的分类：（一）按分散系统分类1.均相液体制剂：低分子溶液制剂；高分子溶液制剂2.非均相液体制剂：溶胶剂、乳剂、混悬剂（二）按给药途径分类1内服液体制剂 ：如合剂、糖浆剂、乳剂、混悬剂、滴剂等。2外用液体制剂 ： （1）皮肤用液体制剂 如洗剂、搽剂等。 （2）五官科用液体制剂 如洗耳剂与滴耳剂、 洗鼻剂与滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂、涂剂等。 （3）直肠、阴道、尿道用液体制剂 如灌肠剂、灌洗剂等。液体制剂常用的溶剂(一)极性溶剂：水、甘油、二甲基亚砜DMSO(二)半极性溶剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇PEG(三)非极性溶剂：脂肪油、液体石

4、蜡、乙酸乙酯液体制剂常用附加剂：增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、其他。增溶剂是指能增加难溶性药物在溶剂中溶解度的表面活性剂。助溶剂系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。潜溶剂：两种或多种溶剂以一定比例混合使用，形成比单一溶剂更易溶解药物的混合溶剂，称为潜溶剂。潜溶的原理是溶剂间形成氢键缔合或改变了原来溶剂的介电常数。常用的防腐剂：对羟基苯甲酸酯(Parabens)也称尼泊金，苯甲酸与苯甲酸钠(Benzoic Acid and Sodium Bensoate)，山梨酸(Sorbic Acid

5、)、苯扎溴胺(Benzalkonium Bromid)、桉叶油(Eucalyptus oil)、桂皮油、薄荷油、醋酸氯乙定、30%以上的甘油矫味剂包括甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂糖浆剂(syrups)指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。单糖浆(85%g/mL)，糖浆剂含糖量不低于65。高分子溶液的性质及制备高分子溶液剂是高分子化合物溶解于溶剂中制成的均匀分散的液体药剂，属于热力学稳定系统。以水为溶剂称为亲水性高分子溶液剂，又称胶浆剂。性质：1. 高分子的荷电性2. 高分子的渗透压3.高分子溶液的粘度和分子量 4.高分子溶液的聚结特性 5.高分子的胶凝性和触变性 制备：有限溶胀无限溶胀溶胶剂的结

6、构和性质及制备溶胶剂是指将固体药物细微粒子分散在水中形成的非均匀状态的液体分散体系。又称疏水胶体。粒径在1-100nm之间，属热力学不稳定系统。性质：溶胶的双电层结构(吸附层和扩散层)光学性质：Tyndall现象电学性质：界面动电现象动力学性质：布朗运动不稳定性: 溶胶属热力学不稳定系统， 主要表现为聚结不稳定性和动力不稳定性制备：1.分散法 机械分散法、胶溶法、超声分散法。2.凝聚法 物理凝聚法、化学凝聚法高分子溶液剂与溶胶剂区别高分子溶液溶胶剂分散相分子微粒热力学稳定不稳定外观透明溶液具有乳光制备溶解分散、凝聚 Stokes定律：微粒沉降速度与微粒半径平方、微粒与分散介质的密度差成正比，与

7、分散介质的黏度成反比。沉降速度越大，动力稳定性越小。降低沉降速度方法：减少微粒粒径，增加介质粘度，减少微粒与介质间密度差(加高分子助悬剂)。微粒的荷电、微粒的水化也可以提高混悬剂稳定性。絮凝与絮凝剂：混悬剂中加入适量的电解质，可使电位降低至一定程度（2025mV），使微粒成疏松的聚集体，振摇后可恢复成均匀的混悬剂，这个现象叫絮凝。其特点为沉降快、有沉降面、沉降体积大，振摇恢复。所加入的电解质为絮凝剂。反絮凝与反絮凝剂：混悬剂中加入电解质使电位升高，阻碍微粒之间的碰撞聚集，这个过程称为反絮凝，这种电解质称为反絮凝剂。如硫酸钡混悬剂用于造影时，如果服用絮凝块，造影效果差。混悬剂的稳定剂有助悬剂、润

8、湿剂、絮凝剂混悬剂的制备分散法亲水性药物：粉碎研磨加至量疏水性药物：粉碎加润湿剂研磨加至量质重、硬度大的药物：水飞法粉碎制备器械：研钵，超声，均质机，胶体磨凝聚法物理凝聚法：药物溶液中加另一种分散介质化学凝聚法：化学反应生成难溶性药物微粒评定混悬剂质量的方法：1微粒大小的测定2沉降容积比的测定3絮凝度的测定4重新分散试验5电位测定6流变学测定沉降容积比：是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积比。乳剂(emulsions)又称为乳浊液，是两种互不相溶的液体组成的非均相分散体系。乳剂特点1) 吸收快、起效快，生物利用度高2) O/W乳剂分剂量准确，使用方便3) 掩盖药物不良臭味4) 提高药物稳定性5

9、) 改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性6) 静脉注射乳剂具有靶向性7) 静脉营养乳剂作为高能营养输液乳剂类型:乳化剂的种类：表面活性剂、天然乳化剂（高分子溶液）、固体粉末、辅助乳化剂根据给药途径选择乳化剂口服：天然乳化剂；外用：无刺激性；注射：PC乳剂的稳定性内容主要包括：分层、絮凝、转相、合并与破裂、酸败。灭菌制剂灭菌（sterilization）指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。灭菌法（the technique of sterilization）指用杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。无菌（sterility）指在任一指定物体

10、、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作法（aseptic technique）指在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的操作方法或控制技术。防腐（antisepsis）指用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。消毒（disinfection）指用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。灭菌与无菌技术目的、标准及原则目的：安全、稳定灭菌的标准：以杀死芽孢为标准灭菌的原则：达到灭菌的目的+保证药物的稳定性灭菌制剂指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。无菌制剂指采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。

11、包括注射用制剂、眼用制剂、植入型制剂、创面用制剂、手术用制剂限菌制剂指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在的药物制剂。灭菌法分类：物理灭菌法、化学灭菌法、灭菌操作法注射剂是指不经胃肠道的、供注入人体组织或血浆等部位的灭菌制剂。分类：溶液型注射剂、注射用无菌粉末（粉针剂）、混悬型注射剂、乳剂型注射剂注射剂的特点1. 药效迅速，作用可靠。2. 适用于不易口服的药物。3. 适用于不能口服用药的病人4. 可以产生局部定位作用。5. 使用不便、注射疼痛、制备工艺相对较复杂，故成本较高。注射剂一般质量要求无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。 无热原：鲎试剂法和家兔法。 澄明度：不得有肉眼可见的

12、浑浊或异物。 安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。 渗透压：输液要求等渗、等张性。 pH: 4-9。 稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。 降压物质：符合规定，确保用药安全。注射剂给药途径有：皮内注射、皮下注射、肌内注射、静脉注射、脊椎腔注射、动脉内注射、其它（心内注射、关节内注射、滑膜腔注射、穴位注射、鞘内注射）注射剂处方组分：注射用原料、注射用溶剂、注射用附加剂、注射剂的等渗与等张调节注射用水是指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得的水，不含热原。灭菌后就成为灭菌注射用水。蒸馏法、反渗透法制备注射用水。注射用油指在20能够流动的脂肪酸甘油酯的混合物。注射用非水溶剂：乙醇、甘油、丙

13、二醇、聚乙二醇、二甲基乙酰胺注射剂常用附加剂增加药物理化稳定性、增加主药溶解度、抑制微生物生长、减轻疼痛、减轻刺激性。缓冲剂；等渗调节剂；增溶、润湿、乳化剂；麻醉剂；抑菌剂；抗氧剂；螯合剂；助悬剂；填充剂；稳定剂；保护剂。等渗溶液：指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。等张溶液：指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。氯化钠等渗当量是指与1g药物成等渗的氯化钠重量。注射剂制备：原辅料准备、注射容器的处理、注射剂的配制与过滤、注射液的灌装、注射剂的灭菌与检漏热原（Pyrogens）是注射后引起人体致热反应的物质。热原的理化性质：耐热性：250/30-45min；滤过性：1-5nm

14、；被吸附性：活性碳；水溶性；不挥发性；被强酸、强碱破坏。污染热原的途径从原料中带入从溶剂中带入容器、用具、管道和装置等污染制备过程中污染临床使用时所用器具带入热原的除去方法：高温法：25030min.酸碱法：重铬酸钾/稀氢氧化钠吸附法：活性炭离子交换法：树脂凝胶过滤法：二乙氨基乙基葡萄糖凝胶（分子筛）制备无热原注射用水。反渗透法：三醋酸纤维膜超滤法：3.015nm超滤膜有时可除热原在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。注射剂质量检查：可见异物（白点、纤维、玻璃屑）、不溶性微粒、热原检查（家兔法：与人一致；鲎试验法：原理是利用变形细胞溶解物与内毒素的凝聚反应，操

15、作简单、灵敏度高，用于特殊药物）、无菌检查、其他（有关物质，降压物质，异常毒性，刺激性，过敏等）输液是指由静脉滴注输入人体内的大剂量注射液（一次给药在100mL以上）。不含防腐剂或抑菌剂，补充体液、电解质，提供营养。注射用无菌粉末，又称粉针：临用前灭菌注射用水溶解后注射，适于对湿、热敏感的药物。眼用制剂供洗眼、滴眼用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂，多为真溶液或胶体溶液。滴眼剂质量要求：pH值：5.0-9.0（兼顾稳定性和溶解度）渗透压：应与泪液等渗无菌：外伤（单剂量；绝对无菌）；其他可加抑菌剂。澄明度：粘度：4.0-5.0cPa.s稳定性固体制剂药物从固体剂型中释放的理论固体制剂崩解或分散，药

16、物以分子状态溶出，经生物膜被吸收。固体剂型主要制备工艺药物粉碎过筛混合造粒压片散剂颗粒剂片剂胶囊剂Noyes-Whitney方程：dC/dt药物的溶出速度；K溶出速度常数；S固体药物与溶出介质间的接触面积；Cs固体表面层形成的饱和溶液的浓度；C时间t时药物在溶出介质中的浓度；D药物的扩散系数；V溶出介质的量；扩散边界层厚度。改善药物溶出速度的方法：1增大药物的溶出面积：将原料药加工成细粉后再做成其他固体制剂，通过减小粒径，增大溶出面积，从而增加药物的溶出速度。2增大溶解速度常数：加强搅拌，减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数。3提高药物的溶解度：提高温度，改变晶型，制成固体分散物等。粉碎

17、机有：研钵、球磨机、冲击式粉碎机、流能磨混合常用的方法：搅拌混合、研磨混合、过筛混合片剂分类：口服片、口腔用片剂、外用片剂散剂制备：粉碎过筛混合（+辅料）分剂量质检包装散剂的质量检查：粒度、外观均匀度、干燥失重、装量差异颗粒剂的制备：粉碎过筛混合（+辅料）制软材制粒颗粒剂质量检查：外观、粒度、干燥失重、溶化性、装量差异片剂的处方组成、制备方法、片剂辅料的分类、作用，片剂辅料的选用原则。片剂（tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。直接压片法：粉末（结晶）直接压片法、空白颗粒压片法；制粒压片法：湿法制粒压片法、干法制粒压片法。 片剂常用辅料包括：稀释剂、湿润剂与黏合剂、崩解剂

18、、润滑剂、着色剂、矫味剂etc（1）稀释剂：稀释剂的主要作用是用来增加片剂的重量或者体积。吸收剂：吸收剂主要用来吸收液体药物或者油类药物。（2）湿润剂本身没有黏性，但能诱发待制粒物料的黏性。黏合剂对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成粒。（3）崩解剂促使片剂在胃肠液中迅速碎裂成细小颗粒。（4）助流剂主要降低颗粒之间摩擦力，从而改善粉体流动性，减少重量差异。抗黏剂主要减轻颗粒、片剂对冲头及冲模的粘附性。润滑剂主要降低颗粒和冲模、片剂和冲模之间摩擦力（5）着色剂和矫味剂改善口味与外观。压缩成形性影响因素1. 物料的压缩成形性2. 药物的性质3. 粘合剂和润滑剂4. 水分和压力 片剂制备

19、中可能发生的问题及原因分析裂片片剂受到振动或经放置后，从腰间开裂或顶部脱落一层的现象。【原因】：片剂各部分的弹性复原率不同颗粒过粗、过细、细粉过多选择粘合剂不当或用量不足颗粒中油类成分过多颗粒过分干燥或药物失去结晶水压力过大或车速过快冲模不符合要求【解决办法】：换用弹性小，塑性大的辅料再整粒或重新制粒加干粘合剂加吸收剂或糖粉喷入适量乙醇调节压力、车速换冲模松片指片剂的硬度不够，受振动易散碎的现象。【原因】：粘合剂选择不当或用量不足颗粒水分不当含纤维性成分、油性成分较多冲头长短不齐压力不够或车速过快【解决办法】：调粘合剂、加量控制水分粉碎细度、吸收油换冲头增压力、减车速粘冲指片剂表面被冲头粘去一

20、薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹陷的现象。【原因】：颗粒太潮湿润滑剂不足或混合不均冲模不光滑【解决办法】：保持干燥度调节用量、混合均匀换冲片重差异超限指片剂超出药典规定的片重差异允许范围。【原因】：颗粒细粉多或粗细悬殊颗粒流动性不好 料斗内颗粒时多时少冲头与模孔吻合性不好【解决办法】：重新制粒或除去过多细粉重新制粒或加助流剂保持1/3量以上换冲、模圈崩解迟缓指片剂的崩解时间超过药典规定的要求。【原因】：颗粒过硬、过粗粘合剂粘性太强或用量多崩解剂不当疏水性润滑剂用量太多压力太大【解决办法】：粗粒过筛、高浓度乙醇润湿调整粘合剂调整崩解剂减小用量或用亲水性润滑剂减小压力溶出超限指片剂在规定时间

21、内未能溶出规定量的药物。【原因】：影响崩解的因素疏水性药物难溶性药物【解决办法】：加快崩解加水溶性辅料制成混合物减小粒径或增加溶解度含量均匀度超限片剂的含量均匀度超过药典规定的限度。【原因】：（对于小剂量的药物）混合不均匀可溶性成分在颗粒间迁移【解决办法】：采用合适的方法混合翻粒、用流化干燥法变色与花斑指片剂表面颜色改变或出现色泽不一致的斑点、阴影或麻点等。【原因】：药物引湿、氧化、变色混料不匀有色颗粒松紧不一致污染压片机的油污【解决方法】：控制湿度、避免接触金属尽量使物料混合均匀重新制粒去除油污叠片指两片剂叠压在一起。【原因】：上冲粘片、出片调节器调节不当【解决方法】：应立即停机检修，针对原

22、因分别处理卷边指冲头与模圈碰撞，使冲头卷边，造成片剂表面出现半圆形的刻痕。【原因】：指冲头与模圈碰撞，使冲头卷边，造成片剂表面出现半圆形的刻痕。【解决方法】：需立即停车，更换冲头和重新调节机器。临界相对湿度（Critical relative humidity，CRH）水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿量急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为。包衣的目的：1. 避光，防潮，提高药物稳定性；2. 改善片剂外观，使患者易于接受；3. 不同颜色的包衣可以增加药物的识别能力，增加用药的安全性；4. 掩盖药物不良味道；5. 达到不同的释放目的。包

23、衣工艺流程，每一过程的目的、所用材料以及注意事项防止水分渗入片芯，同时增加片剂的硬度。消除片剂的棱角、使片面平整。增加衣层牢固性和甜度，使片剂表面光洁美观为了片剂的美观和便于识别为了增加片剂的光洁美观和表面的疏水性。片芯隔离层粉衣层糖衣层色衣层打光材料：玉米朊、明胶、CAP3-5层40-50材料：65-75%糖浆、滑石粉15-18层40-50材料：糖浆，用量渐少10-15层40材料：糖浆，食用色素8-15层40材料：虫蜡、硅油薄膜包衣工艺与材料片芯喷包衣液缓慢干燥固化缓慢干燥薄膜包衣材料通常由由高分子材料、增塑剂、速度调节剂、增光剂、固体物料、色料和溶剂等。肠溶性包衣材料：醋酸纤维素酞酸CAP

24、、聚乙烯醇酞酸酯PVAP、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯CAT、羟丙基纤维素酞酸酯HPMCP、丙烯酸树脂EuS100、EuS100胶囊剂的制备和质量检查内容硬胶囊剂的制备：空胶囊的制备；填充物料的制备；填充、封口。软胶囊剂的制备：滴制法、压制法胶囊剂的质量检查：外观、装量差异、崩解时限胶囊壁由明胶、增塑剂、水组成软胶囊制备：滴制法、压制法滴丸剂的制备选择适宜的基质，确定合适的滴管内外口径，滴制过程中保持恒温，滴制液液压恒定，及时冷却。滴丸剂常用基质水溶性基质：聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯、硬脂酸钠、甘油明胶、尿素、泊洛沙姆等。非水溶性基质：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油等。制

25、备时的冷凝液分为两类：水性冷凝液：水、不同浓度的乙醇等，适用于非水溶性基质的滴丸。油性冷凝液：液体石蜡、二甲基硅油、植物油等，适用于水溶性基质的滴丸。膜剂的制备：匀浆制膜法、热塑制膜法、复合制膜法气雾剂、喷雾剂和粉雾剂气雾剂（aerosols）系指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂。气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统等四部分组成。气雾剂作用特点1、气雾剂的主要优点速效和定位作用药物清洁无菌，药物稳定性提高可避免肝脏首过作用及胃肠道破坏可以用定量阀门准确控制剂量2、气雾剂的缺点生产成本高抛射剂的不足（引起局部部位不适与刺激，氟氯烷烃可致敏心脏、造成

26、心律失常，氟氯烷烃可破坏大气层）气雾剂的分类（一）按分散系统分类：1.溶液型气雾剂2.混悬型气雾剂3.乳剂型气雾剂（二）按气雾剂相组成分类：1.二相气雾剂：即溶液型气雾剂2.三相气雾剂：混悬型和乳剂型气雾剂（三）按医疗用途分类：1.呼吸道吸入气雾剂2.皮肤和粘膜用气雾剂3.空间消毒用气雾剂影响药物在呼吸道分布吸收的因素1、呼吸道气流，2、微粒的大小， 3、药物的性质提高混悬型气雾剂稳定性方法1) 水分含量低，不超过0.005%2) 药物微粉化，不超过10m3) 药物在抛射剂中溶解度尽可能低4) 可采用混合抛射剂使抛射剂与药物的比重尽可能一致5) 添加适当的助悬剂通常一瓶气雾剂装120200个剂

27、量抛射剂的作用与分类及填充方法作为药物的抛射动力，作为药物的分散介质。抛射剂的分类：氟氯烷烃类如氟里昂（Freon）、碳氢化合物、压缩气体（CO2，N2等）抛射剂的填充：压灌法。冷灌法雾剂、喷雾剂、吸入粉雾剂、吸入剂区别气雾剂（抛射剂）药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中制成的制剂。喷雾剂（机械作用）借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态喷出的制剂。吸入粉雾剂（药物细粉化）微粉化药物与载体（或无）以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。吸入剂（药物挥发与升华）借主药本身具挥发性和升华的特性供患者吸入的制剂。半固体制剂软膏剂是药物与适

28、宜的基质均匀混合制成的具有一定稠度的半固体外用制剂。软膏剂基质包括（一）油脂性基质：1. 润滑、无刺激性2. 适用于表皮增厚、角化、皲裂等皮损3. 不适于有渗出液的皮肤损伤4. 用于遇水不稳定的药物：如四环素等（二）乳剂型基质：W/O型：吸收部分的水分，缓慢蒸发，皮肤有凉爽感，称俗“冷霜”。O/W型：即“雪花膏”，其药物释放和透皮吸收较快。适用范围：适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮损，忌用于糜烂、溃疡、水疱、脓疱症；遇水不稳定的药物不适用。（三）水溶性基质：能吸收组织渗出液，释药速度快，无油腻性，易涂展与洗除。缺点：水分易挥发，易霉败，润滑性差。适用范围：适用于润湿、糜烂创面，有利于分泌物的排

29、除。软膏剂基质的选用皮肤增厚、角化、皲裂，遇水不稳定的药物：脂溶性基质亚急性、慢性、无渗出的皮肤损伤和皮肤瘙痒症：乳剂型基质糜烂、溃疡、水泡及化脓性创面：水溶性基质（注：乳剂型和水溶性基质需加防腐剂和保湿剂，油脂性基质不需要。）羊毛脂有良好吸水性，可吸水形成W/O型乳剂。为了方便使用，常将羊毛脂配成含水羊毛脂，含水羊毛脂含水量30%白凡士林和甲基硅油不能用于眼用软膏基质的配置一价皂（钠、钾、铵的氢氧化物、硼酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸作用生成一价皂）是O/W型乳剂基质。多价皂（二、三价金属（钙、镁、锌、铝）氢氧化物与脂肪酸作用生成多价皂）是W/O型乳剂基质。软膏剂的制备1.研磨法：用于半固体

30、油脂性基质；小量制备；药物难溶于基质中。2.熔融法：用于油脂性基质大量制备，特别适合含有固体成分的基质，先熔化。3.乳化法：油相和水相分别加热，混合，搅拌，放冷即得。注：与乳化法制备乳剂型基质相对照，溶液型或混悬型软膏主要采用研磨法及熔融法。软膏制备中，药物加入的一般方法1. 不溶于基质粉碎与液体研磨混匀2. 溶于基质中某一成分溶解后混匀3. 溶于基质中制成溶液型的软膏剂4. 半固体粘稠性药物先与羊毛脂或吐温混合5. 几种药物产生低共熔时利用低共熔现象6. 中药浸膏或流浸膏稀释或浓缩混合眼膏常用的基质配方：黄凡士林8份、液体石蜡和羊毛脂各1份混悬型眼膏药物颗粒必须粉碎过九号筛水性凝胶基质卡波姆

31、特点由丙烯酸与丙烯基蔗糖交联而成；在水中迅速溶胀，但不溶解；分子结构中的羧基使水分散液呈酸性；当用碱中和时，随大分子的不断溶解，粘度逐渐上升，在低浓度时形成澄明的溶液，在浓度较大时形成半透明的凝胶；在pH611有最大粘度和稠度。栓剂是指药物与适宜基质制成的有一定形状供人体腔道给药的固体状外用制剂。油脂性栓剂基质有可可豆脂、半合成或全合成脂肪酸甘油酯（半合成椰油脂、半合成山苍子油脂、半合成棕榈油脂、硬脂酸丙二醇脂）。可可豆脂特点：有、及四种晶型，其中型最稳定，熔点34；加胆甾醇或羊毛脂即成W/O型乳化基质，加亲水性乳化剂即成O/W型乳化基质。通常应缓缓升温加热待固体溶化至2/3，停止加热，让余热

32、使其全部溶化，以避免上述异物体的形成。全合成脂肪酸甘油酯作为栓剂基质是硬脂酸丙二醇脂。防止以聚乙二醇作基质制成栓剂的刺激性：加20%水，用前湿润或涂一层鲸蜡醇。栓剂的制备方法冷压法：将药物与基质粉末混合均匀，用模型压制而成。热熔法：将加热熔化的基质加入药物，混匀，倒入模孔中，放冷即得。水溶性基质栓剂和脂溶性基质栓剂的润滑剂油脂性基质的润滑剂：软肥皂：甘油：95%乙醇=1：1：5水溶性基质的润滑剂：液体石蜡、植物油等可可豆脂、PEG不用润滑剂置换价：药物的重量与同体积基质重量的比值影响栓剂药物全身性吸收的因素1、生理因素：用药部位(距肛门2cm处)、直肠pH值、有无粪便存在、用药时间长短2、药物

33、的理化性质：溶解度、粒径、脂溶性与解离度(弱酸性药物pKa4.3；弱碱性药物pKa15）,O/W型乳化剂（8-16），润湿剂与铺展剂（7-9），W/O型乳化剂（3-8）.Krafft点（离子型表面活性剂）：表面活性剂随温度升高至某一点时，溶解度急剧升高，该点温度称为Krafft点。起昙与昙点（聚氧乙烯型非离子表面活性剂）：温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度升高到一定程度，聚氧乙烯链发生强烈的脱水和收缩，使增溶能力下降，表面活性剂溶解度急剧下降，出现浑浊，称为起昙。引起起昙的温度为昙点。表面活性剂的应用：增溶剂、乳化剂、润湿剂、起泡剂和消泡剂、去污剂、消毒剂和杀菌剂目前能用于静脉

34、给药的表面活性剂有卵磷脂、泊洛沙姆表面活性剂的毒性：阳离子型两性离子型阴离子型非离子型影响增溶的因素：增溶剂的性质、增溶质的性质、温度制剂新技术固体分散体中的载体材料：水溶性载体材料、难溶性载体材料、肠溶性载体材料固体分散体的类型：简单低共熔混合物(Eutectic mixture)、固态溶液(Solid solution)、共沉淀物(Coprecipitates)固体分散体制备方法（1）熔融法、（2）溶剂法、（3）溶剂熔融法、（4）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法、（5）研磨法、（6）双螺旋挤压法 固体分散体速释和缓释原理速释作用：（1）药物的高度分散状态有利于速释（2）载体材料对药物溶出的促进作用

35、（提高药物可润湿性，保证药物高分散，抑晶作用）缓释作用：药物分散在疏水、脂质载体材料形成的网状骨架结构，减缓溶出和释放 固体分散体的老化（或陈化）是指由于制备方法不当、保存条件不适当或保存时间过长，使药物析出结晶或结晶粗化，从而降低药物溶出速度的现象。包合技术：指一种分子（客分子）被包藏于另一种分子（主分子）的空穴结构内，形成包合物（inclusion compound）的技术。常用的包合材料为环糊精及其衍生物。常用的环糊精有、-环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖单体组成。其中以-CYD最为常用。环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物：葡萄糖衍生物、羟丙基、甲基疏水性环糊精衍生物：乙基衍生物包合物制备方

36、法：饱和水溶液法、研磨法、冷冻干燥法、喷雾干燥法环糊精在药剂学上的应用1.增加不溶性药物的溶解度2.提高药物的稳定性3.液体药物粉末化与防挥发4.降低药物的毒副作用、刺激性，掩盖不良气味5.提高药物的生物利用度6.调节释药速率普通乳：液滴大小在1-100um之间，形成乳白色不透明的液体。亚微乳：乳滴粒径在100-1000nm范围，稳定性介于纳米乳和普通乳之间。纳米乳：粒径为10-100nm的乳滴分散在另一种介质中形成的热力学稳定的胶体溶液。纳米乳与普通乳剂的区别普通乳剂纳米乳粒径大于1000nm10100nm透光性不透明、乳白色透明或半透明稳定性热力学不稳定热力学稳定黏度较大较小表面活性剂量0

37、.510%左右530%左右助表面活性剂无常有制备外力作用自动形成微囊(microcapsules)：系采用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固体药物或液体药物（囊心物）包裹而成药库型的微型小囊。囊材的种类1.天然高分子囊材：明胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类2.半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、乙基纤维素（EC）、甲基纤维素（MC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）3.合成高分子囊材：（1）非生物降解水不溶解的：聚酰胺、硅橡胶等水溶解的：丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等（2）生物可降解：常用的生物降解材料有聚酯类、聚氨基酸类、聚乳酸(PLA)

38、、乙交酯丙交酯共聚物(PLGA)等。与明胶作复合囊材通过复凝聚法制备微囊的囊材有：阿拉伯胶、海藻酸盐、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）。微囊的制备方法（一）物理化学法：1.单凝聚法2.复凝聚法3.溶剂非溶剂法4.改变温度法5.液中干燥法（二）物理机械法：1.喷雾干燥法2.喷雾冻结法3.流化床包衣法4.锅包衣法（三）化学法：1.界面缩聚法2.辐射化学法影响粒径的因素：1.囊心物的大小2.囊材用量3.制备方法4.制备温度5.搅拌速度6.附加剂的浓度7.囊材相的粘度微囊中药物的释放机理：1.药物透过囊壁而扩散、2.囊壁的溶解、3.囊壁的消化与降解纳米粒：粒径为10100

39、nm由高分子物质组成的粒子。亚纳米粒：粒径1001000nm由高分子物质组成的粒子。固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）：以生物相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米球。脂质体liposomes是由磷脂分子构成的双分子层囊泡。组成成分是磷脂和胆固醇等。脂质体分类1.按结构分类：单层脂质体（包括小单层脂质体、中单层脂质体、大单层脂质体）；多层脂质体2.按性能分类：常规脂质体；特殊性能脂质体如温度敏感脂质体、pH敏感脂质体、免疫脂质体、长效脂质体、转基因脂质体（阳离子脂质体）3.按荷电性质分类：中性脂质体、负电性脂质体、正电性脂质体4.按给药途径分类：口服给药

40、脂质体；静脉滴注脂质体；外用脂质体；经皮给药脂质体；粘膜给药脂质体；肌注、关节腔等局部注射用脂质体；眼部用药脂质体；气雾化脂质体脂质体的制备方法：（一）薄膜分散法（二）逆相蒸发法（三）冷冻干燥法（四）注入法（五）熔融法相转变温度（phase transition temperature）当温度升高时，脂质体双分子层中酰基侧健由有序排列变为无序排列，双分子层由“胶晶”变为液晶态，膜的横切面增加、厚度减小、流动性增加等，转变时的温度为。提高脂质体靶向性1脂质体表面掺入特异性成分单克隆抗体糖脂：半乳糖；葡萄糖；甘露糖2磁靶向脂质体3pH敏感脂质体的研究如二油酰磷脂酰乙醇胺（DOPE），pH降低，使脂

41、肪酸羧基质子化，形成六方晶相，导致脂质体膜融合。4温度敏感脂质体的研究药物制剂的稳定性Arrhenius方程：对数形式为或k：速度常数 A：频率因子 E：活化能 R：气体常数 T：绝对温度根据Arrhenius方程的对数形式，以lgk对1/T作图得一直线，此图称为Arrhenius图，直线斜率为-E/2.303RT，由此可计算出活化能E，若将直线外推至室温，就可以计算出室温时的速度常数k25，由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9，有效期）。属于经典恒温法。一级或伪一级反应速率方程，及其半衰期和有效期计算式速率方程：半衰期（t0.5）：ln2/k 或 0.693/k有效期（t0.9）：

42、0.1054/k 影响药物制剂稳定性因素及稳定化方法一、处方因素对药物制剂稳定性的影响（一）pH值的影响（二）广义酸碱催化的影响（三）溶剂的影响（四）离子强度的影响（五）表面活性剂的影响（六）处方中基质或赋形剂的影响二、外界因素对药物制剂稳定性的影响（一）温度的影响(Arrhenius方程)： （二）光线的影响（三）空气（氧）的影响：充惰性气体如CO2，N2或加入抗氧剂（四）金属离子（五）湿度和水分（六）包装材料的影响三、药物制剂稳定化的其它方法（一）改进药物剂型或者生产工艺（制成固体制剂，制成微囊或包合物，采用粉末直接压片或包衣工艺）（二）制成难溶性盐（三）制成复合物（四）制成前体药物药物晶

43、型与稳定性的关系不同晶形的药物，其理化性质，如溶解度、熔点、密度、蒸气压、光学和电学性质发生改变，稳定性也出现差异。不同晶型（结晶的内部结构crystal form）与晶态（结晶的外部形态 crystal habit）的药物其稳定性存在差异。 粉碎、加热、冷却、湿法制粒等工艺过程都可能发生晶型变化。pHm指pH速度曲线图最低点所对应的横坐标，即最稳定pH值。稳定性实验包括影响因素试验，加速试验，长期试验。影响因素试验目的：探讨药物的固有稳定性，了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与产物，为制剂生产、包装、贮存提供科学依据。加速试验目的：通过加速药物的化学或物理变化，预测药物的稳定性，为新药申

44、报临床研究与申报生产提供必要的资料。长期稳定性试验目的：为制定药物的有效期提供依据。影响因素试验的试验条件1高温实验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60温度下放置10天，于第五、第十天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量供试品试验前后重量。若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40条件下同法进行试验。2高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25 90%5%条件下放置10天同高温试验法取样进行试验。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%同法进行试验。3强光照射试验：供试品开口放置在光橱或其它适宜的光照容器内，于照度为4500500LX的条件下放置10天于第五、第十天取样，按

45、稳定性重点考察项目进行检测，注意供试品的外观变化。加速试验的试验条件供试品要求三批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%条件下放置6个月。在实验期间每月取样一次，按稳定性重点项目进行检测，3个月资料可用于申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。对温度特别敏感的药物或制剂，预计只能在冰箱内（4-8）保存使用，此类药物的加速试验可在温度252，相对湿度60%5%条件下进行，时间仍为6个月。乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂泡腾片和泡腾颗粒宜直接采用温度302和相对湿度65%5%条件下进行加速试验，其它要求与上述相同。长期稳定性试验的试验条件供试品三批，市售包装，在温度252和相对湿

46、度60%10%条件下放置12个月。每三个月取样一次，按稳定性重点考察项目进行检测，12个月后仍需进行考察，可分别在18个月、24、36个月取样进行检测，将结果与0个月数据比较确定产品的有效期。控释、缓释及迟释制剂缓释制剂（Sustained-release preparations）用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。药物释放主要是一级速度过程。控释制剂（Controlled-release preparations）药物在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。缓控释制剂的特点：半衰期短或需频繁给药的药物，减少服药次数，提高病人顺应性，

47、使用方便。使血液浓度平稳，避免峰谷现象，降低药物的毒副作用。减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。 不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。缓控释制剂的不足：在临床应用中对剂量调节的灵活性降低当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案设备和工艺费用较常规制剂昂贵缓释、控释制剂释药原理和方法溶出、扩散、渗透压、离子交换作用、溶蚀与溶出、扩散相结合溶出：1.制成溶解度小的盐或酯2.与高分子化合物生成难溶性盐3.控制粒子大小扩散：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片4.增加粘度以减少扩散速度5

48、.制成植入剂6.制成乳剂渗透压：单室渗透泵片、双室渗透泵片离子交换作用：水溶性解离型的药物制成药树脂，与胃肠液中阴阳离子交换，置换出药物离子溶蚀与溶出、扩散相结合：生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统影响口服缓释、控释制剂设计的因素（了解）1.理化因素（1）剂量：口服单剂量1g以上的药物不宜制成缓释制剂。（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型的药物容易通过脂质膜，了解药物pKa和吸收环境pH很重要。溶解度很小的药物（0.01mg/ml）本身已具有内在的缓释作用。缓释制剂对药物溶解度要求的下限为0.1mg/ml。（3）分配系数：分配系数过大，药物与脂质膜产生强结合力而不能进入体循环；分配系数过小，透过膜较难，生物利用度差。（4）稳定性：在胃中不稳定的药物，如丙胺太林，制成缓释制剂推迟至小肠释药比较有利。在小肠中不稳定的药物，制成缓控释制剂后，因为会有较多的药物在小肠段释放，生物利用度降低。2.生物因素（1）生物半衰期：半衰期较短的药制成缓释制剂可降低用药频率；半衰期过短（24h），本身已经药效较持久，不必制成缓释制剂。（2）吸收：吸收须比释药快，