药理学外周神经系统药物2

1、第二节第二节 拟胆碱药拟胆碱药 根据作用方式分为：根据作用方式分为：胆碱受体冲动药：与胆碱受体结合，冲动受体，产生与递质乙酰胆碱相似作用。胆碱受体冲动药：与胆碱受体结合，冲动受体，产生与递质乙酰胆碱相似作用。胆碱酯酶抑制药：和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较结实，水解较慢，使酶失去活性，胆碱酯酶抑制药：和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较结实，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及及N样作用。样作用。 一、胆碱受体冲动药一、胆碱受体冲动药 分类：分类： M、N受体冲动药：乙酰胆碱受体冲动药：乙酰胆碱

2、 M受体冲动药：毛果芸香碱受体冲动药：毛果芸香碱 N受体冲动药：烟碱受体冲动药：烟碱 一一M、N胆碱受体冲动药胆碱受体冲动药 乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholine，ACh 作用广泛，不良反响较多，目前主要作为药理实验研究的工具用药，无临床应用价值。作用广泛，不良反响较多，目前主要作为药理实验研究的工具用药，无临床应用价值。 小剂量可冲动心脏、胃肠等平滑肌和腺体的小剂量可冲动心脏、胃肠等平滑肌和腺体的M受体；剂量增大还可冲动受体；剂量增大还可冲动N受体。受体。 对心血管系统选择性高，用于房性心动过速和外周血管痉挛性疾病的治疗。对心血管系统选择性高，用于房性心动过速和外周血管痉挛性疾病的治疗

3、。 醋甲胆碱醋甲胆碱methacholinen可被胆碱酯酶水解，但水解速度较慢，故作用时间较长。对心血管作用明显。可被胆碱酯酶水解，但水解速度较慢，故作用时间较长。对心血管作用明显。n临床主要用于口腔粘膜枯燥症。临床主要用于口腔粘膜枯燥症。 氨甲酰胆碱氨甲酰胆碱carbacholine，卡巴胆碱，卡巴胆碱 化学性质较稳定，不易被水解，因此作用维持时间较长。滴眼可透过角膜，主要用于开角型青光化学性质较稳定，不易被水解，因此作用维持时间较长。滴眼可透过角膜，主要用于开角型青光眼的治疗。眼的治疗。 禁用于支气管哮喘、心力衰竭、动脉硬化、消化性溃疡患者。禁用于支气管哮喘、心力衰竭、动脉硬化、消化性溃疡

4、患者。二二M胆碱受体冲动药胆碱受体冲动药 包括三种天然品毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱以及合成品震颤素。包括三种天然品毛果芸香碱、槟榔碱和毒蕈碱以及合成品震颤素。毛果芸香碱毛果芸香碱pilocarpine，匹鲁卡品，匹鲁卡品【药理作用】【药理作用】 选择性冲动选择性冲动M受体，对眼和腺体的作用最明显。受体，对眼和腺体的作用最明显。 1眼眼 ：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用：滴眼后引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用1缩瞳缩瞳 ：冲动虹膜内瞳孔括约肌的：冲动虹膜内瞳孔括约肌的M胆碱受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。胆碱受体，瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。2降低眼内压：通过缩瞳作用使虹膜向中心拉

5、紧，从而使虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于进入血流循环，结果使降低眼内压：通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，从而使虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于进入血流循环，结果使眼内压下降。眼内压下降。 3调节痉挛调节痉挛 ：睫状肌中环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只合适于视：睫状肌中环状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使睫状小带放松，晶状体变凸，屈光度增加，只合适于视近物，看远物模糊，这种作用称为调节痉挛使晶状体聚焦，合适于视近物的过程，称为调节。近物，看远物模糊，这种作用称为调节痉挛使晶状体聚焦，合适于视近物的过程，称为调节。2腺体：腺体： 吸收后冲动腺体的吸收

6、后冲动腺体的M受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。受体，汗腺和唾液腺分泌增加最明显。 冲动消化道冲动消化道M受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，可致痉挛。受体，增加消化道平滑肌的收缩力和张力，可致痉挛。 冲动呼吸道冲动呼吸道M受体，气管收缩，可引发哮喘。受体，气管收缩，可引发哮喘。【临床应用】【临床应用】 临床主要用于眼科治疗。临床主要用于眼科治疗。1 青光眼：青光眼： 毛果芸香碱能使眼内压降低，缓解或消除青光眼病症眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视毛果芸香碱能使眼内压降低，缓解或消除青光眼病症眼内压增高是青光眼的主要特征，可引起头痛、视力减退等病症，严重时可致失明。闭角型青光眼急性

7、或慢性充血性青光眼患者效果较好。力减退等病症，严重时可致失明。闭角型青光眼急性或慢性充血性青光眼患者效果较好。常用常用1%2%溶液滴眼，滴眼时应防止药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。溶液滴眼，滴眼时应防止药液流入鼻腔，因吸收而产生副作用。2虹膜炎虹膜炎 ：与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。：与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。【不良反响】【不良反响】主要由吸收后的主要由吸收后的M胆碱作用所致，可用阿托品对抗。胆碱作用所致，可用阿托品对抗。 三三N胆碱受体冲动药胆碱受体冲动药n烟碱烟碱nicotine，尼古丁，尼古丁n 由烟草中提取，可兴奋自主神经节和神经肌肉接头的由烟草中提取，可

8、兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N胆碱受体。胆碱受体。n 无临床实用价值，仅具有毒理学意义。无临床实用价值，仅具有毒理学意义。小结：小结：n掌握拟胆碱药的分类及每类的作用方式掌握拟胆碱药的分类及每类的作用方式n重点掌握毛果芸香碱的药理作用及作用原理重点掌握毛果芸香碱的药理作用及作用原理 胆碱酯酶：胆碱酯酶： 乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶AchE：真性胆碱酯酶，也称特异性胆碱酯酶。存在于胆碱能神经突触后膜及红细胞和肌组织中。：真性胆碱酯酶，也称特异性胆碱酯酶。存在于胆碱能神经突触后膜及红细胞和肌组织中。 丁酰胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶Bu-ChE:假性胆碱酯酶，也称非特异性胆碱酯酶。存在于各型胶质细胞、血浆

9、及肝脏中。假性胆碱酯酶，也称非特异性胆碱酯酶。存在于各型胶质细胞、血浆及肝脏中。二、二、 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药 发挥间接拟胆碱作用，根据药物与发挥间接拟胆碱作用，根据药物与AchE结合后水解速度的快慢，可分为两类：结合后水解速度的快慢，可分为两类： 易逆性胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明等；易逆性胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明等； 难逆性胆碱酯酶抑制剂，如有机磷酸酯类。难逆性胆碱酯酶抑制剂，如有机磷酸酯类。 一易逆性抗胆碱酯酶药一易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明新斯的明neostigmine 人工合成品，化学构造中具有季铵基因，故口服吸收少而不规那么。不易透过眼角膜和血脑屏障，故对人工合成品，化学构造中

10、具有季铵基因，故口服吸收少而不规那么。不易透过眼角膜和血脑屏障，故对眼的作用较弱，也无明显的中枢作用。眼的作用较弱，也无明显的中枢作用。 【体内过程】【体内过程】 口服吸收少且不规那么。口服量为皮下注射量的口服吸收少且不规那么。口服量为皮下注射量的10倍以上。口服后倍以上。口服后30min起效，作用可维持起效，作用可维持23h。 注射后注射后515min起效，作用维持起效，作用维持1h。 不易透过血脑屏障。不易透过血脑屏障。 【作用机制】【作用机制】 可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的可逆地抑制胆碱酯酶，表现乙酰胆碱的M和和N样作用。样作用。 复合物裂解成二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰

11、化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶复合物裂解成二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢，故酶被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。被抑制的时间较长，但较有机磷酸酯类为短，故属易逆性类。 【药理作用】【药理作用】通过抑制胆碱酯酶而发挥间接作用；通过抑制胆碱酯酶而发挥间接作用；直接冲动骨骼肌运动终板上的直接冲动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体；胆碱受体；促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放Ach。2.对胃肠道和膀胱平滑肌兴奋作用较强；对胃肠道和膀胱平滑肌兴奋作用较强；3.对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用弱 【临床应用】【

12、临床应用】1重症肌无力重症肌无力 ：一种自身免疫性疾病，主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力病症。：一种自身免疫性疾病，主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力病症。因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起因需经常给药，故要掌握好剂量，以免因过量转入抑制，引起“胆碱能危象使肌无力病症加重。如胆碱能危象使肌无力病症加重。如疗效不够满意时其终板的胆碱受体数量减少疗效不够满意时其终板的胆碱受体数量减少70%90%,可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。抑制药。2腹气胀和尿潴留腹气胀和尿潴留 ：兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排

13、气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿：兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀和尿潴留。潴留。3阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 ：拟胆碱作用使心室频率减慢。：拟胆碱作用使心室频率减慢。4肌松药过量时的解毒：可用于非去极化型肌松药如筒箭毒碱过量时的解毒。肌松药过量时的解毒：可用于非去极化型肌松药如筒箭毒碱过量时的解毒。 【不良反响】【不良反响】 副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤抖等，其副作用较小，过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤抖等，其M样作可用阿托品对抗。禁用于机样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路堵塞和支气管哮喘患者。械性肠梗阻、尿路堵塞

14、和支气管哮喘患者。其他易逆性抗胆碱酯酶药其他易逆性抗胆碱酯酶药毒扁豆碱毒扁豆碱physostigmine，依色林：，依色林： 为叔胺类化合物，易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。水溶液不稳定，易氧化而疗效减弱。具有为叔胺类化合物，易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收，也易于透过血脑屏障。水溶液不稳定，易氧化而疗效减弱。具有与新斯的明相似作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻木。现主要部分用于治疗青光眼，与新斯的明相似作用。对中枢神经系统，小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸麻木。现主要部分用于治疗青光眼，能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调

15、节痉挛等。能缩小瞳孔，降低眼内压，收缩睫状肌而引起调节痉挛等。吡啶斯的明吡啶斯的明pyridostigmine： 作用较新斯的明稍弱，但肌力改善作用维持较久，主要用于治疗重症肌无力。作用较新斯的明稍弱，但肌力改善作用维持较久，主要用于治疗重症肌无力。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。安贝氯铵安贝氯铵ambenonium，酶抑宁：作用较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。主要用于重症肌无力，不，酶抑宁：作用较新斯的明强，作用持续时间也较长，可口服给药。主要用于重症肌无力，不良反响和应用时

16、本卷须知与新斯的明相似。良反响和应用时本卷须知与新斯的明相似。二难逆性胆碱酯酶抑制药二难逆性胆碱酯酶抑制药有机磷酸酯类有机磷酸酯类 与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂和军用毒剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，农业杀虫剂如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏和内吸磷业杀虫剂和军用毒剂，有的可用作环境卫生杀虫剂，农业杀虫剂如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏和内吸磷1059等，军用毒剂包括沙林、梭曼等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷等发挥缩瞳作用。等，军

17、用毒剂包括沙林、梭曼等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷等发挥缩瞳作用。【中毒机制】【中毒机制】 作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是结合更为结实，生成难以水解的磷酰化胆碱作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只是结合更为结实，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，结果使胆碱酯酶失去水解酯酶，结果使胆碱酯酶失去水解ACh的才能，造成体内大量积聚，引起一系列中毒病症。一旦中毒的才能，造成体内大量积聚，引起一系列中毒病症。一旦中毒必须及时抢救，否那么酶在几分钟或几小时内就必须及时抢救，否那么酶在几分钟或几小时内就“老化可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上老化可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂，

18、生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不的一个烷氧基断裂，生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的才能，此一恢复过程需能恢复酶的活性，必须等新生的胆碱酯酶出现，才有水解乙酰胆碱的才能，此一恢复过程需1530天。天。 【中毒病症】【中毒病症】 急性毒性：作用极其广泛，中毒病症表现多样化。急性毒性：作用极其广泛，中毒病症表现多样化。轻度者以轻度者以M样病症为主；样病症为主；中度者可同时有中度者可同时有M样病症和样病症和N样病症；样病症；严重中毒者还出现中枢神经系统病症。严重中毒者还出现中

19、枢神经系统病症。1M样病症胆碱能神经突触样病症胆碱能神经突触1眼：眼： 瞳孔缩小，视力模糊或因睫状肌痉挛而眼痛。瞳孔缩小，视力模糊或因睫状肌痉挛而眼痛。2腺体：腺体： 分泌增多，引起流涎，出汗，口吐白沫，大汗淋漓。分泌增多，引起流涎，出汗，口吐白沫，大汗淋漓。3呼吸系统呼吸系统 ：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难甚至肺水肿。4胃肠道：胃肠道： 胃肠道平滑肌兴奋和刺激作用，引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。胃肠道平滑肌兴奋和刺激作用，引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。5泌尿系统泌尿系统 ：严重时膀胱逼尿肌收缩引起小便失禁。：严重时膀胱

20、逼尿肌收缩引起小便失禁。6心血管系统：心血管系统： M样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有样作用可引起心率减慢和血压下降，但由于同时有N样作用，故有时也可引起血样作用，故有时也可引起血压升高。压升高。2N样病症样病症 胆碱能神经肌肉接头胆碱能神经肌肉接头 交感和副交感神经节的交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌的受体和骨骼肌的N2受体都被冲动。常表现为心受体都被冲动。常表现为心收缩力加强、血压上升收缩力加强、血压上升,肌束颤抖，严重者可因呼吸肌麻木而死亡。肌束颤抖，严重者可因呼吸肌麻木而死亡。3中枢神经系统病症中枢神经系统病症 脑内乙酰胆碱含量升高，表现为先兴奋进而转入抑制，出现昏迷，

21、并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼脑内乙酰胆碱含量升高，表现为先兴奋进而转入抑制，出现昏迷，并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻木而呼吸停顿。吸中枢麻木而呼吸停顿。 【慢性毒性】【慢性毒性】 多发生在消费农药和长期接触农药的人员中。主要病症有神经衰弱和腹胀、多汗、偶有肌束颤抖及瞳多发生在消费农药和长期接触农药的人员中。主要病症有神经衰弱和腹胀、多汗、偶有肌束颤抖及瞳孔缩小。在慢性中毒的根底上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。孔缩小。在慢性中毒的根底上，一次稍大剂量的吸收，也可能引起急性毒性发作。【迟发性神经损害】【迟发性神经损害】 部分有机磷酸酯类严重中毒者，在急性中毒病症消

22、失后数周乃至月余，由于神经轴突的脱髓鞘变性，可出现进展性上肢或下肢麻木，产活力制不明，目前认为可能与胆碱酯酶抑制作用无直接关系。有机磷酸酯类中毒的防治有机磷酸酯类中毒的防治1.诊断诊断 根据毒物接触史和临床体症，并测定红细胞和血浆中的根据毒物接触史和临床体症，并测定红细胞和血浆中的AchE活性。活性。2.预防预防 预防为主，如严格执行农药的管理制度，加强消费及使用农药的平安知识教育及劳动保护措施。预防为主，如严格执行农药的管理制度，加强消费及使用农药的平安知识教育及劳动保护措施。3急性中毒的治疗急性中毒的治疗 挽救原那么：去除毒物，防止继续吸收，挽救原那么：去除毒物，防止继续吸收， 对症治疗，

23、应用解毒药。对症治疗，应用解毒药。1消除毒物消除毒物 皮肤吸收中毒：立即用肥皂水或温水清洗皮肤皮肤吸收中毒：立即用肥皂水或温水清洗皮肤 勿用勿用 热水热水 口服吸收中毒：洗胃清水、口服吸收中毒：洗胃清水、1%食盐水、食盐水、2%NaHCO3水溶液或水溶液或0.02%KMnO4水溶液，直至洗出液水溶液，直至洗出液不含农药味蒜臭味，然后用不含农药味蒜臭味，然后用MgSO4或或Na2SO4导泻。导泻。 注意：对硫磷遇高锰酸钾可变为对氧磷注意：对硫磷遇高锰酸钾可变为对氧磷 敌百虫遇碱性溶液可变为敌敌畏敌百虫遇碱性溶液可变为敌敌畏 眼部染毒：生理盐水冲洗或眼部染毒：生理盐水冲洗或2%NaHCO3水溶液冲

24、洗水溶液冲洗2积极使用解毒药积极使用解毒药 抗胆碱药抗胆碱药阿托品阿托品 原那么：早期、足量、反复、持续用药原那么：早期、足量、反复、持续用药 作用：阻断作用：阻断M-R，解除，解除M样病症样病症 可通过血脑屏障，消除部分中枢病症，使昏迷病人清醒可通过血脑屏障，消除部分中枢病症，使昏迷病人清醒 大剂量还具解除神经节兴奋的作用大剂量还具解除神经节兴奋的作用 对骨骼肌兴奋病症无效，不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻木无效，也无复活对骨骼肌兴奋病症无效，不能制止骨骼肌震颤，对中毒晚期的呼吸肌麻木无效，也无复活胆碱酯酶作用，因此需与胆碱酯酶复活药合用。但两药合用时易发生阿托品中毒，应适当减少阿胆

25、碱酯酶作用，因此需与胆碱酯酶复活药合用。但两药合用时易发生阿托品中毒，应适当减少阿托品的剂量。托品的剂量。 “阿托品化指征：阿托品化指征： 瞳孔扩大、皮肤变干、颜面潮红；瞳孔扩大、皮肤变干、颜面潮红； 肺部罗音减少或消失；肺部罗音减少或消失； 意识好转意识好转胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药 常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类 化合物。化合物。 碘解磷定碘解磷定 简称派姆简称派姆PAM，水溶液不稳定，久置可释放出碘。，水溶液不稳定，久置可释放出碘。 【药理作用】【药理作用】 1碘解磷定与磷酰化胆碱酯酶生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂碘解磷定与磷酰化胆碱酯酶生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，后者进一步裂解成为无毒磷酰化碘解磷定和胆碱酯酶。解成为无毒磷酰化碘解磷定和胆碱酯酶。 2碘解磷定与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，阻止游离的有机磷碘解磷定与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，阻止游离的有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶。酸酯类抑制胆碱酯酶。 解除解除N样病症显著，对