微型近红外分析仪用于药物制剂混合中的在线检测

1、微型近红外分析仪用于药物制剂混合中的在线检测于宝珠1 辛明2 刘全2 1 中国药品生物制品检定所，北京，1000502 赛默飞世尔科技（中国）有限公司，上海，201206摘要：ThermoFisher Scientific最新推出的AntarisTM Target微型近红外分析仪，专门用于制药混合过程的均匀性检测和终点判断。该分析仪能够直接安装于混合罐体，无需建立分析模型，采用移动窗口标准偏差法直接分析混合均匀性变化，实时判断混合终点。关键词：近红外光谱，混合均匀性，移动窗口标准偏差法，在线分析Abstract: A revolutionary miniature near-infrared

2、analyzer, the Antaris Target from ThermoFisher Scientific, is used in a case study to predict blend uniformity on a bin blender in a pharmaceutical manufacturing plant. Without the need for precalibrated chemometric methods, as is the norm for most NIR analytics, the Antaris Target blend analyzer us

3、es a moving window standard deviation for prediction. Keywords: Near-infrared spectroscopy, bland uniformity, moving window standard deviation, in-line analysis1 概述混合过程是固体制剂生产的重要环节，对于保证制剂活性成分分布均匀、质量长期稳定具有重要意义。混合不充分将导致药品质量严重不均一，而混合过久则是不必要的浪费能源。传统的混合过程检测方法是在每一混合批次人工收集若干个样品，按质量规程进行检测1，该检测方法往往需要消耗较长的时间和

4、较高的费用，难以实时反映混合过程瞬间变化趋势并及时有效地反馈至混合过程2。据制药行业（固体制剂）最新的市场研究报告显示，48%的制药专家认为混合过程的不均一是影响药品质量波动的首要因素，若混合过程未达到规定的均匀性水平，药物质量就得不到保证。据美国的cGMP（Current Good Manufacturing Practices规范和新药审批程序在早期都对混合均匀性进行了相关规定。cGMP的211.110章节要求制药厂商“控制流程必须包括混合充分以保证均匀性和一致性”（“control procedures (that) include adequacy of mixing to assur

5、e uniformity and homogeneity.”），但是，该规范没有指定具体的混合过程均匀性检测手段，也没有包括详细的指标要求、检测限和方法。此后，美国FDA在1999年发布了第一个关于混合过程检测的指导草案 “ANDAs: Blend Uniformity Analysis.”，并于2003年10月发布该指导草案的最新版本3, 4，该草案详细说明了对混合过程所采用的罐体进行全方位多点取样及采用高效液相色谱分析均匀性的方法。图1 FDA关于混合均匀性检测分析的流程规范图1所示的分析流程需要现场操作人员和实验室分析人员的共同参与，取样时必须暂停混合过程。检测数据从实验室反馈到现场需要

6、经过若干个步骤，需花费较长的时间，且取样过程的重复性难以保证，操作的人为因素也会对结果造成一定的影响。另外，取样过程有可能使操作人员暴露于高浓度的 API 环境中。2004年的9月，美国FDA发布了一个关于过程分析技术(Process Analysis Technology, PAT)的指导草案“PAT: A framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing, and Quality Control.”，该草案建议制药厂商应积极探索在线检测技术在制药过程中的应用5。据此，本文将详细介绍基于微机电系统(Micro

7、 Electromechanical System, MEMS) 6的Target混合过程分析仪及其应用案例。2 Target微型近红外分析仪Target是Thermo Fisher Scientific开发的全新一代专业化微小型近红外分析仪，一经推出便被美国著名杂志研究与发展（R&D Magazine）的微/纳米通讯（MICRO/NANO Newsletter）评为2006年度25个最佳微/纳米技术产品之一。该分析仪的开发建立在与制药行业领导者长期广泛的合作基础上，核心部件采用先进的Fabry- Perot干涉技术，无任何移动部件，具有极佳抗震性能，整体采用了最先进的微机电系统设计，

8、是目前市场上体积小、重量轻和安装移动方便的近红外分析仪。Target微型近红外分析仪为GMP生产环境提供完全解决方案。采用了微机电系统设计技术，使得该分析仪具有先进的光谱分辨率和分析性能；电池使用周期内，光源能量输出恒定、耐用；内置、实时的自诊断功能；内置参考背景，可以在采集混合样品光谱的同时自动完成背景收集，无需专门进行背景采集，最大限度地提高检测结果的准确性、重现性和稳定性。配合专门为混合过程在线分析而设计的工业化操作软件可实时反映混合过程的变化趋势（如图3所示），并可通过OPC通讯接口和PLC控制模块，将其结果反馈至控制系统。Target 微型近红外分析仪的特点：1） 无任何可移动部件、

9、充电电池供电、802.11b无线通讯适应各种混合罐的二维、三维旋转，摆脱了电线、光纤、网线等限制因素；2） 非光纤探头的采样方式消除了罐体旋转使得光纤摆动带来的光谱误差；3） 基于半导体的可调近红外光源能量长期稳定，超长光源寿命（>10年）；4） 重量小于7.5kg，通用安装接口拆卸方便，可在多个混合罐间轮换使用，节省投入；5） 光斑尺寸可调10mm-40mm，可根据不同的药片尺寸进行调整；6） 高速采样并可设定采样触发条件100ms/扫描，可自动检测分析仪的倾斜角度触发采样，保证采样时样品覆盖采样窗口；7） 系统密闭封装技术NEMA 4 防护等级，防水防尘，外壳可清洗；8） 系统灵敏度

10、高能够检测到微小的光谱差异，反映均匀性的细微变化；9） 适用于各种尺寸的混合罐可用于小到R&D规模，大至批量生产规模的各种混合罐体。3 应用实验将Target 微型近红外分析仪应用于某新药开发过程中的混合参数选择，图2 为该实验的混合装置及Target，该装置采用360º旋转对罐体内部的粉末进行混合，当罐体旋转至180º时，即Target采样窗口朝上时采集样品光谱。图2 Target 微型近红外分析仪安装于R&D规模的混合罐体该实验对象的配方为：Acetaminophen（活性成分)、Lactose、Avicel和Crospovidone；所需考察的参数分别

11、为：活性成分浓度 (2%、15%或60 % w/w)、混合罐容积（5 L、10L或40 L）、转速（15 rpm 32 rpm）、填装容积水平（60% - 90%）和填装方法（symmetric或asymmetric）。分析过程无需像常用的近红外分析方法一样建立分析模型，采用移动窗口标准偏差法（moving window standard deviation）直接分析混合均匀性变化7，实时分析混合均匀性。1） 活性成分浓度对混合过程的影响采用10 L的混合罐，15 rpm的转速和60%的填装水平，考察了2%、15%和60 % w/w活性成分浓度下的混合过程，如图3所示，图中的横坐标为旋转的次数

12、，纵坐标为差异度指标，该指标直接反映混合均匀性的变化。图3 活性成分浓度对混合过程的影响2） 罐体容积对混合过程的影响采用15%的活性成分浓度，15 rpm的转速和60%的填装水平，考察了采用5L、10L和40L混合罐的混合过程，如图4所示。图4 罐体容积对混合过程的影响3） 转速对混合过程的影响采用15%的活性成分浓度，10 L的罐体容积和60%的填装水平，考察了采用15 rpm、25 rpm和32 rpm转速的混合过程，如图5所示。图5 混合罐转速对混合过程的影响4） 填装水平对混合过程的影响采用15%的活性成分浓度，10 L的罐体容积和15rpm的转速，考察了采用60%、75%和90%填

13、装水平的混合过程，如图6所示。图6 填装水平对混合过程的影响从图6可以看出，填装容积水平太高将导致混合过程均匀性波动较大，混合过程难以达到平衡。5） 填装方式对混合过程的影响采用15%的活性成分浓度，10 L的罐体容积、15rpm的转速和60%的填装水平，考察了采用symmetric和asymmetric填装方式的混合过程，如图7所示。图7 填装方式对混合过程的影响6） 当混合原料质量异常时对混合过程的影响采用15%的活性成分浓度，10 L的罐体容积、15rpm的转速和60%的填装水平，考察了当混合原料出现结块时对混合过程的影响，如图8所示，图中蓝线所表示的是混合原料出现结块时的混合过程均匀性

14、变化。图8 混合原料出现结块时的混合过程均匀性变化4 结论混合过程的活性成分浓度、转速、混合罐容积和填装方式对混合终点的影响较小，而填装容积水平和原料的质量则是影响混合终点的关键因素；Target 微型近红外分析仪能够在线、实时地反映混合均匀性变化。该分析仪采用一体式设计，尺寸紧凑，并配置了充电电池和无线网络模块，能够方便地在多个混合罐间相互转移使用，可节约投资成本，相比于传统的取样分析方法，本文介绍的方法更加快速、及时、有效。Target 微型近红外分析仪是制药混合过程终点判断的又一选择。参考文献1. FDA, Guidance for Industry-Powder Blends and

15、Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment DRAFT GUIDANCE, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug, October 20032. Hwang, Ruey-Ching and Wu, Sy-Juen, “Challenges of Blend Uniformity Testing for Tablet Formulation”, Am. Pharm Rev 7, pp. 101 1

16、03, January/February 2004. 3. Boehm G, Clark J, Dietrick J, Foust L, Garcia T., Gavini M., Gelber L., Goeffroy J.M., Jimenez P., Mergen G., Muzzio F., Planchard J., Prescott J., Timmermans J. and Takiar N., “The Use of Stratified Sampling of Blend and Dosage Units to Demonstrate Adequacy of Mix for

17、Powder Blends”, PDS J Pharm Sci Tech 57, pp. 59 74, 200. 4. FDA, “Guidance for Industry: Powder Blends and Finished Dosage Units Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment,” October 2003.5. FDA, “Guidance for Industry: PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance”, September 2004. 6. Crocombe R., “MEMS Technology Moves Process Spectroscopy into a New Dimension,” Spectroscopy Europe, pp. 15