沐舒坦与肺部感染专家版

1、沐舒坦与肺部感染专家版 2肺部感染是最常见的感染性疾病肺部感染是最常见的感染性疾病 院内感染发病率为3.18%，而医院获得性肺炎(HAP)的发病率为1.62%，占院内感染的50.8%1HAP(50.8%)其他院内感染其他院内感染1.杨薇等.中国感染控制杂志.2007;6(6):390-3942.黄湘宁等.世界感染杂志.2008;4:293-295对1996-2000年55214例住院患者医院获得性肺炎的发病率及危险因素调查 呼吸科中患者肺部感染比例最高，达59.6%259.6%15.8%14%5.3% 5.3%肺部感染胃肠道感染上呼吸道感染肺部合并胃肠道感染泌尿系统感染对2007-2008年5

2、47例呼吸科住院患者感染发生率、病原菌、耐药性等的调查 2010年CHINET监测网临床分离菌在各类标本中的分布 呼吸道标本（46.9）尿液标本（19.9）血液标本（11.9）伤口脓液（5.2）无菌体液（4.0）生殖道分泌物（1.7）粪便标本（1.2）其他（8.2）脑脊液（1.0） 4肺部感染危害严重肺部感染危害严重 HAP病死率高达15.9%，已成为住院患者病死率最高的一类疾病1杨薇等.中国感染控制杂志.2007;6(6):390-394对1996-2000年55214例住院患者HAP发病率及危险因素调查病死率(%) HAP患者的住院时间是所有患者平均住院时间的3倍倍住院时间(天) 医院内感

3、染的病原菌医院内感染的病原菌绝大多数为细菌，其中革兰阴性杆菌略占优势绝大多数为细菌，其中革兰阴性杆菌略占优势近年来革兰阳性球菌所致医院内感染呈上升趋势近年来革兰阳性球菌所致医院内感染呈上升趋势真菌、病毒、支原体属等也是引起医院内感染的重要病原体真菌、病毒、支原体属等也是引起医院内感染的重要病原体 6肺部感染的治疗面临耐药菌的挑战肺部感染的治疗面临耐药菌的挑战 在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1 我国，“ESKAPE”耐药菌株检出率高2检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出

4、率 “ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面31. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079812.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3293. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112新药数量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-2007 “超级细菌超级细菌”令世界紧张令世界紧张“超级细菌”几乎对现在所有的

5、抗生素耐药全球已发现170名感染者传播到英国、美国、加拿大、澳大利亚等国家 “超级细菌超级细菌”令世界紧张令世界紧张 9抗菌药物管理办法进一步限制了抗生素的使用抗菌药物管理办法进一步限制了抗生素的使用加强抗菌药物购用管理加强抗菌药物购用管理严格控制抗菌药物购用品规数量严格控制抗菌药物购用品规数量，三级医院抗菌药物品种原则上不超过50种，二级医院抗菌药物品种原则上不超过35种，同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过2种，处方组成类同的复方制剂1-2种抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内医疗机构住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患者抗菌药物处方比例

6、不超过20%，抗菌药物使用强度力争控制在40DDD(限定日剂量限定日剂量 )以下以下2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案面对面对“耐药耐药+抗菌药物管理抗菌药物管理”双重压力，如何更好的应用现有抗菌药物，提高临床疗效，已成为临双重压力，如何更好的应用现有抗菌药物，提高临床疗效，已成为临床关注的焦点床关注的焦点 怎样才能做到怎样才能做到 合合 理理 ？合理用药的重要性 优化抗菌治疗策略优化抗菌治疗策略3R+3D3R+3D降阶梯治疗降阶梯治疗短程治疗策略短程治疗策略联合治疗联合治疗转换治疗转换治疗 合理应用抗菌药物合理应用抗菌药物3R - Right Patient - Right Ti

7、me - Right Antibiotic3D - Drug - Dose - Duration 整合概念：优化抗菌治疗整合概念：优化抗菌治疗Right Patient Right Patient 有指征的病人有指征的病人Right Antibiotic Right Antibiotic 合适的抗生素合适的抗生素Dose Dose 剂量及其分配，即方案剂量及其分配，即方案Duration Duration 疗程、包括开始时间疗程、包括开始时间Miximal Clinical Outcome Miximal Clinical Outcome 尽可能好的临床结果尽可能好的临床结果Minimal R

8、esisitance Minimal Resisitance 尽可能低的耐药尽可能低的耐药 2R+2D+2M 2RDM 合理应用抗生素合理应用抗生素-时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 时间依赖性抗生素的给药原则时间依赖性抗生素的给药原则杀菌作用取决于血与组织中药物浓度，超过杀菌作用取决于血与组织中药物浓度，超过最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MICMIC）的时间，而与药物峰浓度）的时间，而与药物峰浓度关系不大关系不大用药原则是缩短用药间隔，减少每次用量，使血药浓度在用药原则是缩短用药间隔，减少每次用量，使血药浓度在24h24h有有60%60%时间超过时间超过MICMIC该组药物有该组药物有内酰胺类、

9、单环类内酰胺类、单环类肺部感染及其抗生素治疗特点-中国老年学杂志 2003年1月第23卷 合理应用抗生素合理应用抗生素-浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 浓度依赖性抗生素的给药原则浓度依赖性抗生素的给药原则杀菌作用取决于药峰浓度的高低，峰浓度越高，杀菌所需时间越短，而低浓度较易诱发细杀菌作用取决于药峰浓度的高低，峰浓度越高，杀菌所需时间越短，而低浓度较易诱发细菌产生耐药性菌产生耐药性剂量集中使用，将间隔时间延长剂量集中使用，将间隔时间延长该组药物有氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素该组药物有氨基糖苷类和喹诺酮类抗生素肺部感染及其抗生素治疗特点-中国老年学杂志 2003年1月第23卷 正确处方正确处方最

10、佳剂量、途径、疗程最佳剂量、途径、疗程剂量（组织、血浓度）剂量（组织、血浓度）途径（感染严重程度、药物生物利用度）途径（感染严重程度、药物生物利用度）给药方法（浓度、时间依赖性药物）给药方法（浓度、时间依赖性药物）疗程（部位、菌株）防止复发、减少耐药疗程（部位、菌株）防止复发、减少耐药 抗生素治疗时限抗生素治疗时限ATS/IDSAATS/IDSA指南指南常规的抗生素治疗时间为常规的抗生素治疗时间为7 7天天铜绿假单胞菌治疗时间为铜绿假单胞菌治疗时间为14-2114-21天天VAPVAP患者在接受正确的抗生素治疗的患者在接受正确的抗生素治疗的6 6天内会出现明显的临床效果天内会出现明显的临床效果

11、亚洲亚洲HAPHAP学组的共识学组的共识初始经验治疗时间为初始经验治疗时间为7-147-14天天如果证实存在如果证实存在MDRMDR病原体，治疗时间可延长至病原体，治疗时间可延长至1414天天治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量治疗期间，需要经常评估患者的反应，根据患者情况酌情减量 l 喉部喉部 - - 咳嗽反射咳嗽反射l 纤毛区纤毛区 - - 纤毛提供纤毛粘液毯运输的动力。正常情纤毛提供纤毛粘液毯运输的动力。正常情 况下气道内异物以况下气道内异物以1-2mm/1-2mm/分的速度经由粘液纤毛运输分的速度经由粘液纤毛运输 机制送至咽喉。机制送至咽喉。l 无纤毛区无纤毛区-占肺

12、大部分的无纤毛区的廓清则依赖于表占肺大部分的无纤毛区的廓清则依赖于表 面活性物质和适当的通气。面活性物质和适当的通气。呼吸道的廓清 19提高抗菌药物在肺组织中的浓度是获得更好提高抗菌药物在肺组织中的浓度是获得更好临床疗效的关键临床疗效的关键Kalil AC et al. Crit Care Med 2010; 38:18021808选用治疗肺部感染的抗菌药物，不仅要考虑药物的抗菌活性，同时也需要考虑药物在肺组织中的浓度临床疗效临床疗效抗菌药物在肺组织中的浓度有助于预测其治抗菌药物在肺组织中的浓度有助于预测其治疗肺部感染的临床疗效疗肺部感染的临床疗效肺组织浓度肺组织浓度 20沐舒坦与抗菌药物联合

13、具有协同作用沐舒坦与抗菌药物联合具有协同作用 调节浆液粘液比例增加纤毛摆动抗生素协同作用抗生素协同作用促进肺表面活性物质生成抗炎和抗氧化作用沐舒坦说明书 沐舒坦沐舒坦调节浆液与粘液的分泌调节浆液与粘液的分泌中性粘蛋白中性粘蛋白支气管支气管粘液腺粘液腺酸性粘蛋白酸性粘蛋白沐舒坦沐舒坦呼吸道粘液的呼吸道粘液的粘度降低粘度降低J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.中国急救医学.2001;21:59.沐舒坦沐舒坦裂解痰液中酸性粘多糖纤维；选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加；增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰粘度。增加溶胶层的深

14、度 , 恢复纤毛的活动空间及物理支持 由杯状细胞和粘膜下腺体分泌的浆液和粘液性液体组成粘液毯由杯状细胞和粘膜下腺体分泌的浆液和粘液性液体组成粘液毯, ,粘附外来粒子粘附外来粒子, ,细菌等细菌等, ,依靠纤依靠纤毛的波浪式摆动向上排出毛的波浪式摆动向上排出. 纤毛纤毛- -粘液运输系统粘液运输系统 慢支病人气道放射性标记物（ 99mTc）对照实验提示，氨溴索使纤毛摆动频率明显提高，廓清速率明显增加沐舒坦增强纤毛摆动大剂量沐舒坦组安慰剂组健康非吸烟对照组Eur J Respir Dis . 1987; 71(suppl153): 145. 24 增加抗菌药物的临床疗效增加抗菌药物的临床疗效作用一

15、：沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度作用二：沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜 25u作用一：沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度作用一：沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度u作用二：沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜 26沐舒坦有利于抗菌药物向肺内渗透沐舒坦有利于抗菌药物向肺内渗透沐舒坦是一种粘液溶解剂，可以改变肺泡膜的结构和功能，使肺泡膜变薄，肺泡毛细血管扩张，血流速度加快，有利于抗菌药物向肺泡内渗透张蔚东等.新医学.1998;29(10):522-523 27沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度 青霉素类青霉素类 沐舒坦有效增加阿莫西林在支气管分泌物中

16、的浓度浓度(mcg/ml)第1天 第7天*P0.01vs 安慰剂组安慰剂组82.2%184.6%51.9%30.0%一项随机、双盲、对照研究， 60例伴脓痰的COPD患者，随机接受阿莫西林、红霉素或头孢呋辛(给药剂量均为500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰剂治疗，每组20例，给药7天。于治疗后第1天和第7天测定血清中及支气管分泌物中的抗菌药物浓度Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742 28沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度 头孢菌素类头孢菌素

17、类 沐舒坦有效增加头孢克肟在支气管肺泡灌洗液中的浓度11.一项随机对照研究，16例需做支气管镜检查的肺癌、肺结核、支气管扩张患者随机接受头孢克肟(0.1g bid po)联合沐舒坦(60mg tid po)或安慰剂治疗，给药3天。之后患者行纤维支气管镜检查，测定头孢克肟在支气管肺泡灌洗液中的浓度2.一项随机、双盲、对照研究， 60例伴脓痰的COPD患者，随机接受阿莫西林、红霉素或头孢呋辛(给药剂量均为500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰剂治疗，每组20例，给药7天。于治疗后第1天和第7天测定血清中及支气管分泌物中的抗菌药物浓度1.刘松青等.中国医院药物杂志.1998;18(9

18、):387-3892.Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742 沐舒坦有效增加头孢呋辛在支气管分泌物中的浓度2头孢克肟浓度(mg/L)P0.05给药后1天药物浓度(mcg/ml)P0.01P0.05 29沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度 内酰胺类内酰胺类/内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 29 沐舒坦可促进头孢哌酮/舒巴坦及氨苄西林/舒巴坦向肺部转运，显著增加抗菌药物在痰液中的浓度1,21.蔡长清等.中国抗生素杂志.2005;30(8):509-5112.马立军等

19、.中国新药杂志.2003;12(1):61-63时间(h)氨苄西林/舒巴坦在痰液中的浓度(g/ml)P值沐舒坦对照组0.53.562.89P0.051.08.346.15P0.052.09.525.15P0.054.04.322.02P0.056.00.640.34P0.051.02.892.87P0.052.04.153.15P0.054.04.372.46P0.016.03.922.02P0.01 30沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 沐舒坦有效增加氧氟沙星在肺组织中的浓度：研究显示，氧氟沙星与沐舒坦联合后，期在肺泡细胞中的

20、浓度是对照组的3倍倍Paganin F et al.Biopharm Drug Dispos. 1995;16(5):393-401.浓度(g/ml或g/g)一项随机、对照研究，24例COPD患者随机接受氧氟沙星(200mg bid po)联合沐舒坦(30mg tid po)或单药治疗，给药10天，于第10天给药后3h测定氧氟沙星在肺泡细胞及肺泡灌洗液中的浓度 31沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度沐舒坦有效增加抗菌药物在肺组织中的浓度 大环内脂类大环内脂类 沐舒坦有效增加红霉素在支气管分泌物中的浓度浓度(mcg/ml)第1天 第7天#P0.05vs 安慰剂组安慰剂组31.0%43.0%3

21、9.7%35.0%一项随机、双盲、对照研究， 60例伴脓痰的COPD患者，随机接受阿莫西林、红霉素或头孢呋辛(给药剂量均为500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰剂治疗，每组20例，给药7天。于治疗后第1天和第7天测定血清中及支气管分泌物中的抗菌药物浓度Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742# 32u作用一：沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度u作用二：沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜作用二：沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜 33形成生物膜是细菌对抗菌药物耐药的机制之一形成生物膜是细菌

22、对抗菌药物耐药的机制之一细菌生物膜是细菌为适应恶劣环境而采取的一种生长方式，是由胞外多糖基质、嵌在基质中的多个菌落及水通道组成的立体结构，胞外多糖由藻酸盐及碳水化合物组成1大多数细菌都可形成生物膜，其中铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、葡萄球菌铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、葡萄球菌较易形成生物膜1生物膜内的细菌其生物学特性与浮游菌显著不同，环境适应能力更强，可抵抗吞噬细胞的作可抵抗吞噬细胞的作用，逃避宿主免疫，耐药性强用，逃避宿主免疫，耐药性强，增加治疗困难1,2,3由于藻酸盐层的屏障保护，抗菌药物难以穿透被膜作用于深层细菌生物膜内的细菌处于不同的代谢状态，而大多数抗菌药物不能把休眠菌杀灭，所以在任何时候

23、都有一部分细菌得以存活藻酸盐能使中性粒细胞的趋化性减弱，吞噬作用减弱，细菌从而逃避机体的免疫攻击生物被膜形成后，细菌有足够的时间来开启耐药基因1.李鸿雁等.中国抗感染与化疗杂志.2004;4(3):190-1922.杨华等.中国抗生素杂志.2007;32(4):221-2243.Davey ME et al.Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867 34沐舒坦可破坏细菌生物膜结构沐舒坦可破坏细菌生物膜结构 生物膜内细菌的耐药机制与单个细菌不同，是建立在生物被膜多细胞集聚结构基础上，一旦被膜结构被破坏，这种耐药性就随之消失1 沐舒坦可影响生物膜的形态，破坏其结构的完整性，

24、使生物膜变得稀疏、不规则，菌落间的孔道和间隙增加21.李鸿雁等.中国抗感染与化疗杂志.2004;4(3):190-1922.李芳等.第三军医大学学报.2008;30(1):60-64建立铜绿假单胞菌生物膜模型，采用沐舒坦作用24h后在电镜下观察沐舒坦对生物膜形态结构的影响生物膜厚度(m)P0.05生理盐水对照组 沐舒坦组 35沐舒坦有效促进抗菌药物透过细菌生物膜沐舒坦有效促进抗菌药物透过细菌生物膜杨华等.中国抗生素杂志.2007;32(4):221-224 沐舒坦显著增加环丙沙星透过生物膜的浓度透过生物膜的环丙沙星浓度(cg/ml)P0.05P0.05P0.05环丙沙星浓度建立铜绿假单胞菌生物

25、膜模型，用高效液相色谱(HPLC) 方法测定环丙沙星透过生物膜的量，并测定氨溴索作用后环丙沙星透过细菌生物膜的量 36沐舒坦有效增强抗菌药物对生物膜内细菌的抗菌活性沐舒坦有效增强抗菌药物对生物膜内细菌的抗菌活性 沐舒坦能破坏铜绿假单胞菌的生物膜，从而能减少生物膜内活菌数量 沐舒坦与环丙沙星具有协同作用，且随着氨溴索浓度升高，协同作用增强，生物膜内活菌数量进一步减少，环丙沙星的杀菌活性增强李芳等.第三军医大学学报.2008;30(1):60-64建立铜绿假单胞菌生物膜模型，采用多功能酶标仪检测生物膜内的活菌荧光强度生理盐水对照组 沐舒坦组 37沐舒坦与抗菌药物联合具有协同作用沐舒坦与抗菌药物联合

26、具有协同作用沐舒坦增加抗菌药物(阿莫西林、头孢克肟、头孢呋辛、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、红霉素、氧氟沙星)在肺组织中的浓度沐舒坦可破坏生物膜结构，促进抗菌药物透过细菌生物膜，增强抗菌药物的抗菌活性 增加抗菌药物治疗肺部感染的临床疗效增加抗菌药物治疗肺部感染的临床疗效 38沐舒坦与抗菌药物联合，沐舒坦与抗菌药物联合，显著缓解患者感染症状及体征显著缓解患者感染症状及体征患者百分比(%)段玲等.中国医疗前沿.2009;4(15):61-62 与对照组相比，加用沐舒坦治疗的患者感染症状及体征消退的比例显著增加感染症状及体征消退的比例显著增加(P0.05)220 例老年肺部感染患者随机分为治疗

27、组和对照组，对照组给予常规抗感染、纠正低氧血症、止咳、祛痰治疗，治疗组除上述治疗外加用沐舒坦(30-60mg bid 静滴)，评估两组患者的治疗结果 39沐舒坦与抗菌药物联合，显著提高临床疗效沐舒坦与抗菌药物联合，显著提高临床疗效研究N(例)研究对象临床有效率P值治疗组(加用沐舒坦)对照组蔡长清等2005年1114小儿肺炎86%77%P0.05马利军等.2003年2106老年肺炎87.04%78.80%P0.05刘美华等.2003年3123新生儿重症肺炎71.0%44.2%P0.01郑祝龄2007年4120小儿肺炎95%83%P0.051.蔡长清等.中国抗生素杂志.2005;30(8):509-5112.马立军等.中国新药杂志.2003;12(1):61-633.刘美华等.现代诊断与治疗. 2003;14(1):49-