药代动力学12第九章药代动力学与药效学动力学结合模型

1、药代动力学 12 第九章 药代动力学与药效学动力学结合模型第九章 药代动力学与药效动力学结合模型第一节 概述药代动力学 (Pharmacokinetics, PK) 和药效动力学 (Pharmacodynamics,PD) 是按时间同步进行着的两个密切相关的动力学过程 , 前者着重阐明机体对药 物的作用,即药物在体内的吸收、 分布、代谢和排泄及其经时过程 ; 后者描述药物 对机体的作用 , 即效应随着时间和浓度而变化的动力学过程 , 后者更具有临床 实际意义。传统的药效动力学主要在离体的水平进行 , 此时药物的浓度和效应呈 现出一一对应的关系 , 根据药物的量效关系可以求得其相应的药效动力学参

2、数 , 如亲和力和内在活性等。但药物的作用在体内受到诸多因素的影响 , 因而其在体 内的动力学过程较为复杂。以往对于药动学和药效学的研究是分别进行的 , 但实 际上药动学和药效学是两个密切相关的动力学过程 , 两者之间存在着必然的内在 联系。早期的临床药动学研究通过对治疗药物的血药浓度的监测 (TherapeuticDrug Monitoring, TDM）来监测药物效应变化情况 , 其理论基础是药物的浓度 和效应呈现出一一对应的关系 , 这一关系是建立在体外研究的基础之上的 , 这 里所说的浓度实际上是作用部位的浓度 , 但在临床研究中我们不可能直接测得作 用部位的药物浓度 , 因而常常用血

3、药浓度来代替作用部位的浓度。随着药代动力 学和药效动力学研究的不断深入人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极 为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系 , 出现了许多按传统理 论无法解释的现象 , 如效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值 , 药物效应的持续时 间明显长于其在血浆中的滞留时间 , 有时血药浓度和效应的曲线并非像在体外药 效动力学研究中观察到的 S 形曲线, 而是呈现出一个逆时针滞后环。 进一步研究 发现血药浓度的变化并不一定平行于作用部位药物浓度的变化 , 因而出现了上述 的一些现象 , 所以在体内不能用血药浓度简单地代替作用部位的浓度来反映药物 效应的变化情况。针对上述

4、问题 Sheiner 等人于 1979 年首次提出了药动学和 药效学结合模型, 并成功地运用这一模型解释了上述的现象。药动学和药效力学结合模型（简称 PK-PD 模型）, 借助传统的药动学和药效学模型 , 通过效应室将两者有 机- 198 - 的结合起来 , 通过药动学和药效学结合模型揭示血药浓度和效应之 间的内在联系, 即药动学和药效学之间必然的内在联系 ,这将有助于我们了解药物在体 内作用部位的动力学特征 , 推论出产生效应的作用部位及药物在作用部位的浓度 并可定量地反应其与效应的关系 , 给出药物在体内的药效学参数 , 通过这些参 数进一步了解药物的效应在体内动态变化的规律性 , 这可使

5、我们认识到药物在体 内的药动学和药效学过程的综合特性。第二节 药效学模型一. 药效指标的选择给予机体一定剂量的药物后 ,药物可分布到全身各组织中 , 并与相应的作 用部位结合 , 昀终产生药理效应。大多数药物在体内所产生的作用是直接和 可逆的,这种作用类型的主要特点有三 : 其一, 一旦药物到达作用部位即可产生相 应的药理效应 ;其二,一旦药物从作用部位消除 , 其所产生相应的药理效应也随 之消失;其三, 药物的作用强度与作用部位的药量存在一定的量效关系。 一般在 药效学和药动学结合研究中所研究的药物效应是直接和可逆的 , 因此所选择的 效应指标应具有上述的三个特点 , 此外所选择的效应指标还

6、应具有可连续定量测 定、效应指标变化对浓度相对敏感和可重复性等特点 , 如给药前后的血压变化、 心率变化、心脏电生理变化和尿量的变化等均可作为测定的效应指标。 这样便于地研究药物在体内的效应动力学过程 , 阐明其效应在体内的动态变化规律 性。二. 血药浓度 - 效应曲线的类型Paalzow 等人在研究体内血药浓度与效应之间的关系时发现 , 在体内血药浓度- 效应曲线大致可分为三种类型 :1. 血药浓度 -效应的 S 形曲线血药浓度 -效应曲线呈 S 形曲线 ,其形状与体外的量 -效曲线的形状基本一 致,给药后每一时间点上的浓度和效应都是严格的一一对应关系 , 这表明效应室 就在血液室,如图 9

7、-1 所示。- 199 -80% E20% EConcentration图 9-1 血药浓度 - 效应的 S 形曲线2. 血药浓度 - 效应的逆时针滞后曲线 (counterclockwisehysteresis)某些药 物的血药浓度 -效应的曲线呈现出明显的逆时针滞后环 ,如图 9-2 所 Concentration图 9-2 血药浓度 - 效应的逆时针滞后曲线 示。图中箭头表示时间的走向 , 从曲线可以看出 , 给药后每一时间点上的浓度 和效应不是严格的一一对应关系 , 效应的峰值明显滞后于血药浓度峰值 , 这表 明效应室不在血液室 , 因而出现效应滞后于血药浓度的现象。3. 血药浓度 -

8、 效应的顺时针曲线 (clockwisehysteresis)某些药物的血药浓度 -效应的曲线呈现出明显的顺时针环 ,如图 9-3 所示。 图中箭头表示时间的走向 , 从曲线可看出给药后每一时间点上的浓度和效应 也Concentration- 200 -EffectEffectEffect 图 9-3 血药浓度 - 效应的顺时针曲线不是严格的一一对应关系 , 与血药浓度上升期相比 , 下降期内同样的血药浓 度所对应的效应明显减弱 , 这表明该药物在体内可能出现了快速耐受性。三. 药效学模型传统的药效学模型是在离体实验的基础上建立的 , 主要研究作用部位的药 物浓度与效应之间的关系 , 但在体内

9、一般无法直接测得作用部位的药物浓度 因而传统的药效学模型无法直接用于体内药效动力学研究。 但可利用作用部位 的药物浓度与血药浓度的内在联系 , 间接地建立血药浓度与效应的关系 , 这样就 可以借助传统的药效学模型进行体内药效动力学研究。 目前常用的药效学模型主 要有以下几种:1. 线性模型 (linear model)如药物的效应与浓度之间呈直线关系 , 则可用线性模型来描述两者之间的关 系 , 其表达式为 :ESC+E (9-1)0上式中 E为效应强度 ,C为药物浓度 ,S为直线斜率 ,E 为给药前的基础效应 如0无基础效应 , E 可以从方程中删去 ,此模型的参数可以通过简单的线性回归 求

10、得,0它能预报给药前的基础效应是否为零 , 但不能预报药物的昀大效应。2. 对数线性模型 lg-linear model它是线性模型的另一种形式 , 其特征为药物效应强度与对数浓度或对数效应 强度与对数浓度之间呈直线关系 : ESlogC+I (9-2)logESlogC+I (9-3)式中 I 为无生理意义的一种经验的常数 , 该模型昀大优点在于能够预报昀大效应的 20%80%之间的药物效应强度 , 但不能预报药物的基础效应和昀大效应因此上述两种模型应用于药效动力学时存在明显的局限性 , 主要适合于药物的效应在其昀大效应的 20%80%之间时的药效动力学研究。3. E 模型 E modelE

11、 模型是一种常用的模型 , 其特点是可预报昀大效应 :E CE (9-4)EC + C50- 201 - 式中 E 为药物产生的昀大效应 , EC 为产生 50%昀大效应时的药物 浓度。此模50型适用于药物效应随浓度呈抛物线递增的情形 , 如图 9-4 所示。Concentration图 9-4 E 浓度- 效应曲线4.S 形 E 模型(sigmoid E model)Hill 模型是一种昀为常用的模型 , 其特点是可预报昀大效应 :sE CE (9-5)EC + C50式中s为影响曲线斜率的一种陡度参数 ,当s1 时,简化为 E 模型;当s小于 1时,曲线较为平坦 ;当s大于 1 时,曲线变

12、陡 ,且更趋向 S形,同时昀大效应增 大。药物效应随浓度呈 S形曲线, 如图 9-5 所示。E50% EECConcentration50 图 9-5 S 形 E 浓度- 效应曲线第三节 药动学与药效学结合模型(Combined pharmacokinetic and pharmacodynamic model)- 202 -EffectEffect一. 药动学与药效学结合模型的理论基础人们在研究血药浓度和效应的过程中发现 , 血药浓度和效应之间并非简单 的一一对应关系 , 即效应峰值明显滞后于血药浓度的峰值 ( 如狄高辛的血药 浓度峰值和效应峰值相差可达几小时 ), 若以效应对浓度作图可得到

13、一条逆时针滞后环曲线 , 而非一条抛物线或 S 形曲线 , 这一现象在静注给药时尤为明显 , 这就提 示我们血药浓度的经时过程和药物效应的经时过程不是简单的一一对应的平行关系。根据这一现象 ,Sheiner 等人提出血药浓度与作用部位的药物浓度之 间存在一个平衡过程 , 这是造成效应的变化滞后于血药浓度的变化的主要原因之一。Sheiner 等人在传统的房室模型中引入一个效应室 , 作为药动学和药效学的 桥梁,把经典的药动学模型和药效学模型有机地结合起来 , 建立了药动学和药效学 结合模型,简称 PK-PD 模型,其图 9-6 所示。图 9-6 药动学和药效学结合模型示意图假设效应室 E以一级过

14、程与中央室相联接 , 药物按一级过程由中央室向效应 室转运 , 其转运速率常数为 k ,X 和 X 分别为中央室和效应室的药量 ,k 为药 eo1e 1 e物从效应室消除的一级速率常数 ,V 和 V 分别为中央室和效应室的分布容 积。因1 e 为体外的药效试验表明仅需很微量的药物就足以产生足够强度的药理效应 , 此外药物需由血液运送至作用部位方能发挥作用 , 因此假设效应室与中央室相连也是可以理解的。基于上述的原因 Sheiner 进一步提出与中央室的药量相比效应 室中的药量甚微, 故由效应室转运回中央室的药量可以忽略不计。另外当药物在体 内达到动态平衡时由中央室向效应室的清除率应等于由效应室

15、向外的清除率 , 可 用下- 203 - 式表示 :K V k V (9-6)1e 1 eoe二、效应室的归属在 PK-PD 模型中效应室的归属是一个关键问题 , 因为它是联结 PK 模型和PD模型的桥梁 ,PK 与 PD的转换是通过效应室而实现的 , 它的归属直接关系 到PK-PD 模型的解析的正确与否。因此在进行 PK-PD 模型时首先要确定效应 室归属。目前判别效应室的归属大致有以下几种方法 :1. Wagner 法Wagner 法的理论基础就是药物所产生的效应变化与其在作用部位的药量的 变化应是平行的关系。 其方法就是分别将各室内药量的经时变化规律与效应 的经时变化规律进行比较 , 以

16、两者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。如 效应的经时变化与某一室内药量的变化是平行的 , 则说明其效应室就在该室之2. Gibaldi 法Gibaldi 法的理论基础是药物所产生的效应与其在作用部位的药量应是一对应的关系。该法是通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需 的药量是否相同来判别效应室的归属。 若为效应室则产生相同的效应所需的药量 应是相同的, 与给药剂量无关 ;若产生相同的效应所需的药量是不同的 ,则说明该 室不是效应室。3. Paalzow 法Paalzow 法是通过作图的方法来确定效应室的归属。 如血药浓度与效应曲线 呈现 S 形曲线, 则说明血药浓度和效应是严格的

17、一一对应关系 , 这提示效应 室就在血液室 ; 如血药浓度 -效应曲线呈现出明显的逆时针滞后环 , 则说明血药浓 度和效应不是严格的一一对应关系 , 这提示效应室不在血液室 , 因而出现效应 滞后血药浓度的现象。4.Sheiner 法Sheiner 在血药浓度与效应之间的关系时首次提出了一个全新的概念 , 即效 应室, 他认为有必要在原 PK 模型中增设一个效应室 , 应把效应室看成一个 独立的房室, 而不是归属在哪一个房室中 , 效应室与中央室按一级过程相连。三、一房室 PK-PD 模型- 204 - 1. 静注给药的 PK-PD 模型按一房室模型处置的药物静脉注射给药 的 PK-PD 模型

18、如图 9-7 所示。K1eXXEoKKeo图 9-7 一房室静注给药的 PK-PD 模型图 根据上述模型可以得到下列微分方程 : dXek Xk X(9-7)1e eo edtdX?kX (9-8)dt经拉氏变换得sXe k Xk X (9-9)1e eo esXX ?kX(9-10)0经整理得到X0X (9-11)s + KkX kX11ee0X(9-12)esk+sk sk+eo eo经拉氏逆变换得到效应室中药量变化的函数表达式 :kt ?kt eokXee10 eC+ (9-12)eVk ?k k ?keeo eo当体内的药物达到动态平衡后 ,由 9-6 式可以得到 kt ?kt eok

19、Xeeeo 0C+ (9-13)Vkk kk eo eo2. 血管外给药的 PK-PD模型 按一房室模型处置的药物经血管外给药的 PK-PD 模型如图 9-8 所示 K Ka 1eX XEaKKeo- 205 - 图 9-8 一房室血管外给药的 PK-PD模型图 根据上述模型可以得到下列微分方程 :dXek Xk X(9-14)1e eo edtdX (9-15)? kX kXaadtdXa?kXa (9-16)a dt 经拉氏变换得到sXe k Xk X (9-17)1e eo e (9-18) sX? k X kX aa sXFX ?k X(9-19) a 0 a a 经整理得到 kX 1

20、eX (9-20) e sk + eo FXkX 0aaX (9-21) sk + FX 0X (9-22)a s + k a 故效应室的药量的拉氏变换 kFXk10eaXe (9-23) sk+sksk+ eo a 经拉氏逆变换得到效应室中药量变化的函数表达式 :kt kt k t aeokFXkee eeo 0 aCe+ +(9-24)Vk?kkkk?kkkk?kk?k1 eo a eo a a a eo eo3. 静脉滴注给药的 PK-PD 模型按一房室模型处置的药物静脉滴注给药的 PK-PD 模型如图 9-9 所示 K1eX EK0KKeo图 9-9 一房室静脉滴注给药的 PK-PD模

21、型图- 206 - 根据上述模型可以得到下列微分方程 :dX ?kkX 9-250dtdXe k Xk X9-261e eo edt经拉氏变换得到k0 sX?k X9-27s sXe k Xk X9-281e eo e经整理得到k0 X 9-29ess +kkX1e X 9-30esk +eo故效应室的药量的拉氏变换kk10 e X 9-31ess+ ks keo经拉氏逆变换得到效应室中药量变化的函数表达式kk kk kT kt ' kT k t 'eo00 eo eo eoCe ? 1 e+ 1?e e (9-32)eVk kk Vkk k11 eo eo eo四、二房室 P

22、K-PD 模型PK-PD 模型的模型如图1、静注给药的 PK-PD 模型二房室模型静注给药的 9-10 所示。图 9-10 二房室静注给药的 PK-PD 模型图 根据上述模型可以得到下列微分方程 : dXek Xk X(9-33)1e 1 eo edtdX1k Xk Xk X (9-34)21 2 12 1 10 1dt- 207 -dX2 (9-35)? kX k X12 1 21 2dt经拉氏变换得到 sX k Xk X (9-36) e 1e 1 eo e sXX k Xk Xk X(9-37) 1 0 21 2 12 1 10 1 sX k Xk X(9-38) 2 12 1 21 2

23、 经整理得到 k X 1e 1 X (9-39) e s + s eo X s + k 0 21 X (9-40) 1 s + s + X k 0 12 X (9-41) 221故效应室的药量的拉氏变换k X s + k1e 0 21X (9-42)es + s + s + keo经拉氏逆变换得到效应室药量变化的函数表达式 :kX kk k ?k?kteo 0 21at 21 t 21 eoeoCe+ e+ eeVk? ? k kk1 eo eo eo eo(9-43)2. 血管外给药的 PK-PD 模型二房室模型药物血管外给药的 PK-PD 模型如图 9-11 所示。图 9-11 二房 室血

24、管外给药的 PK-PD模型图根据上述模型 , 效应室中药量变化的函数表达式为 :- 208 - kkFX kk kkFXk?kteo a 021 a eo a 021 ?atCe+ eeVk kk?k V k? ? k?11 aaeoa a eo(9-44)kkFX k kkFXk k t ?kteo a 021 eo a 0 21 eoeo +eeVk k? Vk?k ?k ?k11 a eo a eo eo eo3. 静脉滴注给药的 PK-PD 模型二房室模型药物静脉滴注给药的 PK-PD 模型如图 9-12 所示。图 9-12 房室血管外给药的 PK-PD模型图根据上述模型 , 效应室中

25、药量变化的函数表达式为 :kk k ?k kkk ?Tt ? '' Tteo021 a eo021Ce ? 1 e+ 1?e eeVk ?kk V ?k?11 aeo a eo(9-45)kk k ?k kT k t 'eo021 eoeo eo +? 1eeVk k k1 eo eo eo 五 . 药动学和药效学参数的估算方法及其意义1. 药动学和药效学参数的估算方法药动学参数的估算方法与传统的 PK模型相同,首先将 C-T数据输入计算机 , 选择适当的 PK模型, 经计算机拟合即可求得有关的药动学系数 ,再将求得的 药动学参数代入 Ce,然后将 E-T 数据输入计算

26、机 ,选择适当的 PD模型, 经计算 机拟合后即可求得有关的药效学参数 E 、EC S和 k 。50 、 eo2.药效学参数的估算方法及其意义(1) .E : 为药物的昀大效应。用以反映药物的内在活性。(2) .EC : 为产生 50%昀大效应时所需要的浓度 , 其单位为浓度单位。用50 以反映药物的与作用部位的亲和力。(3) .s: 为陡度参数 , 决定效应曲线的斜率或陡度 , 无单位。当 s 小于 1 时,曲线较为平坦 ;当 s 大于 1 时,曲线变陡,且更趋向 S 形,同时 昀大效应增大。(4) .k : 为药物从效应室中的消除速率常数 , 单位为时间的倒数。用以eo- 209 - 反映

27、药物从效应室中消除的速率。表示当 k 时, 无明显的滞后现 eo象; 当 k 时,在消除相时药物从效应室中的消除与其在血浆中eo的消除相平行 ;k 时, 药物在效应室中的滞留时间长于其在血浆eo中的滞留时间。第四节 药动学与药效学结合模型的应用一. 药物的药动学与药效学结合研究1.呋喃苯胺酸的药动学与药效学结合模型 iv 呋喃苯胺酸后 , 血药浓度呈 现双指数衰减 , 其利尿效应峰值明显滞后于血药浓度峰值 ( 如图 9-13 所示 ), 提示其作用部位不在血液。 可采用二房室静注 给药的 PK-PD 模型 (见图 9-10) 通过效应室将血药浓度与效应联系起来。 血浆 与效应室中呋喃苯胺酸浓度

28、 C和 Ce可分别用下列两式描述 :XK ? XK? t021 021Ce+ e (9-46)VV ? ccKX K KXKtt eo 021 eo 0 21Ce+ eeVK ? VK ? ?cc (9-47)KX K ?K?Kteo 021 eoeo+ eVK Kceo eo呋喃苯胺酸的利尿作用直接与其在效应室中的浓度有关 , 可用 Hill 达:sEE C0 e EE (9-48)0S sEC + C50 e iv 呋喃苯胺酸后 , 其血药浓度和效应随时间变化的情况见图- 210 - 1.0200.8150.6100.45昀0.2方程表9-13。010 20 30 40 50 60时间 m

29、in 图 9-13 静注呋喃苯胺酸后血药浓度 - 时间- 效应曲线iv 给药后, 呋喃苯胺酸的血药浓度与效应之间呈现出典型的逆时针滞后曲 线,如图 9-14 所示。通过 PK-PD模型分析求得 iv 呋喃苯胺酸的药动学和药 效学1.0120.80.60.40.21.0340.80.60.40.22 4 6 8 10 12 142 4 6 8 10 12 14血药浓度 g/ml图 9-14 静注呋喃苯胺酸后血药浓度 - 效应曲线参数,见表 9-1。 表 9-1 静注呋喃苯胺酸的药动学和药效学参数Parameter 1 2 3 4 Mean ±SD-1± 0.055-1/min

30、 0.0270 0.0318 0.0256 0.0144 0.0247± 0.007-1K /min 0.0414 0.0642 0.0536 0.0320 0.0478± 0.01421V/L/kg ± 0.039c-1K /min ± 0.029eoEC / g/ml 2.78 2.89 4.28 4.23 3.5± 0.850S 2.48 2.94 1.69 1.74 2.2± 0.6E /ml/min 7.0 5.6 6.6 6.7 6.5± 0.6该研究采用 PK-PD 模型综合分析呋喃苯胺酸的浓度 - 时间-效应

31、三者之间的 关系, 通过对其药动学和药效学参数分析 , 阐明呋喃苯胺酸的体内命运及其 利尿作用的动力学特性。 - 211 -昀大利尿作用百分数血药浓度 g/ml大利尿作用百分数 2.乙酰普鲁卡因胺的药动学 - 药效学结合模型分析 家兔静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺 (NAPA)后, 血药浓度呈现双指数衰 减,其 QT延长作用峰值明显滞后于血药浓度峰值 (见图 9-15 和图 9-16),采用二房室 PK-PD模型通过效应室将血药浓度与效应联系起来 , 进而分析效应随 血药浓度变化的规律性。20901060530260 120 180 240 300时间 min 图 9-15 静注乙酰普鲁卡因胺后

32、血药浓度 - 时间-效应曲线9080207010 60505403020210 昀60 120 180 240 300 360 420时间 min 图 9-16 静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度 - 时间-效应曲线 静脉注射和静脉输注 NAPA后, 血浆中 NAPA浓度变化可分别用下列两式描述XK ? XK? 021 021 t Ce+ e (9-49) VV ? ccKK KK Tt ?T ? t 021 0 21Ce ? 1 e+ 1?e e (9-50)VV cc效应室中 NAPA浓度变化可分别用下列两式描述 KX K KXK eo 021 tt eo 0 21 Ce+ eeVK ? V

33、K ? ?cc (9-51)KX K ?K?Kteo 021 eoeo+ eVK Kceo eo- 212 - 血药浓度 g/ml 血药浓度 g/ml大 QT 间期延长百分数昀大 QT 间期延长百分数 TTKKKe 1 K?1?e tt'' 0 eo 21 21Ce+ e eVK ?K?ceo eo(9-52)kTeoKK?1e?kt '21 eoeo+ e K ?K -Keo eo eoNAPA的 延长 QTc 利尿作用直接与其在效应室中的浓度有关 , 可用下列方程 表达 :sEE ?C0 eE (9-53)ssEC +C50 e静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺 (NAP

34、A)后,其血药浓度 -效应曲线分别 见图 9-17 和图 9-18, 其血药浓度与效应室浓度关系见图 9-19 和 9-20 。90603036 9 1215 18 2124血药浓度 g /ml图 9-17 静注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度 - 时间 - 效应曲线9080706050403020昀1023 4 5 6 7 8 9 1011血药浓度 g /ml图 9-18 静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药浓度 -时间-效应曲线 - 213 - 昀大 QT 间期 延长百分数大 QT 间 期延长百分数 20105260 120 180 240 300时间 min 图 9-19 静注乙酰普鲁卡因胺后血药与效应

35、室浓度的关系105260 120 180 240 300 360 420时间 min 图 9-20 静脉输注乙酰普鲁卡因胺后血药与效应室浓度的关系静 脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺 (NAPA)后, 其药动学和药效学参数见表9-2。表 9-2 静脉推注或输注乙酰普鲁卡因胺的药动学和药效学参数Parameter Intravenous infusion Intravenous administration-1 * min 0.178 ±0.0025 0.135 ±0.028-1 min 0.00592 ±0.00033 0.00601 ± 0.0006-1 *

36、K min 0.109 ± 0.021 0.0782 ± 0.02112-1K min 0.0561 ± 0.0043 0.0450 ± 0.008421-1K min 0.00189 ± 0.0024 0.0179 ± 0.002410V L/kg 0.751 ± 0.070 0.805 ±0.147c-1 *K min 0.0182 ± 0.007 0.061 ± 0.017eoEC g/ml 6.31 ±0.71 6.21 ±1.7450S 2.26 ±0.9

37、3 2.19 ±0.39E ms 120 ±13.2 53.6 ± 2.5*P<0.05, P<0.01- 214 - 血浆或效应室药物浓度 g/ml血浆或效应室药物浓度 g/ml 该研究采用 PK-PD 模型综合分析乙酰普鲁卡因胺浓度 - 时间- 效应 三者之间的关系 , 揭示了 NAPA 在血浆及效应室中浓度变化的内在联系 , 并进一步阐 明了NAPA在 作用部位的动力学特性。同时对不同给药方式对药动学和药效学参 数的影响进行了比较分析。二. 药物及其活性代谢物的药动学与药效学结合研究1. 普鲁卡因胺及其代谢物的药物动力学和药效学结合模型分析 普鲁

38、卡因胺在体内可以形成活性代谢物乙酰普鲁卡因胺 , 后者也具有抗心 律失常活性。采用 PK-PD模型同时研究普鲁卡因胺 (PA) 及其活性代谢物乙酰 普鲁卡因胺 NAPA的药动学和药效学。 静脉注射 PA后, 原药 PA及其形成的活性 代谢物NAPA的药动学可按图 9-21 所示的模型描述 ,其中部分 PA以原形排出 , 其速率常数为 k ; 另一部分 PA经乙酰化后转变为 NAPA其, 转化速率常数为 k ,10 13然后从其中央室消除 , 其速率常数为 k 。30图 9-21 普鲁卡因胺及其代谢物乙酰普鲁卡因胺的药动学模型PA的转化速率常数为 k , 可采用统计矩方法按下式估算 :131 k

39、 (9-54)13MRT +MRTDMiv iv根据上述模型 ,给出 1室中 PA和3室中 NAPA浓度的函数表达式分别为 XK XK t021 021 Ce+ e (9-55)1VV ? ccKX KK KXK?K? tt 13 0 21 43 13 0 21 43Ce+ e3VV ? ? ?33(9-56)KX K ? K ? KXKK?tt 13 0 21 43 13 0 21 43 +eeVV ? ? ? 33静注 PA后,PA及其代谢物 NAPA的PK-PD模型见图 9-22 。根据- 215 - 图 9-22 普鲁卡因胺及其代谢物乙酰普鲁卡因胺的 PK-PD 模型 上述模型可以得到

40、 PA及 NAPA在其各自效应室中浓度的函数表达式分别为 KX K K XK tt eo 021 eo 021Ce+ e eVK ? VK ? ?11 (9-57)KX K ?K ?Kt eo 021 eo eo + eVK K1 eo eoKkX K K K KXK? K?eo,m 13 0 21 43 tt eo,m 13 0 21 43 Ce+ e em ,VK ? ? V ? ? ?K ? 3, eo m 3 eo,mKKX K ?K ? KKXK K ? eo,m 13 0 21 43 eo,m 13 0 21 43 t ? t + e eVK ? ? ? ? VK ? ? ? ?

41、3, eo m3, eo mKkX KKK K?kteo,1 m 3 0 21 eo,m 43 eo,meo,m+ e 9-58VK K?K ?K3, eom eom, eom, eom,由于 PA及NAPA均有延长 QTc的作用,因此 iv PA后,QTc的延长为两者共同 作用的结果, 假设其总效应为 E,则T E E + E9-59T PA NAPA静注 PA后,血浆中 PA和 NAPA 的药-时曲线见图 9-23, 其药动学参数见表9-3。- 216 - 2520105210 60 120 240 280 300时间 min图 9-23 静注 PA 和 NAPA 后血浆中 PA 和 NA

42、PA的药 - 时曲线。 静注 PA后的 PA;( )静注 PA后的 NAPA;(?)静注 NAPA后的 NAPA表 9-3 静注 PA 和 NAPA的药动学参数PA NAPAParameters Mean ±SD Parameters Mean ±SD-1 -1120min 0.20 ± 0.04 min 0.135 ± 0.028t min 3.6 ± 0.9 t min5.3 ±1.11/2 1/2 -1 -1min 0.0152 ± 0.0020min 0.0060 ± 0.001t min46 ±

43、 5 t min 117±151/2 1/2 -1 -1k min 0.027±0.014 k min 0.078±0.02113 34-1 -1k min 0.016±0.006 k min 0.045±0.00810 43-1 -1k min 0.10±0.04 k min 0.0179±0.002412 30-1k mi n 0.071±0.02 V L/kg 0.80 ±0.1521 3V L/kg 1.5±0.51静注 PA后,PA及 NAPA的效应均明显滞后于血药浓度变化逆时针滞后环

44、见图 9-24, 从其效应 -时间曲线 （见图 9-25）, 呈现出典型的 可以看出 , 给药min 后 E 和 E 相当, 表明给药 120 min 后的效应主要由其活性代谢物 NAPA产T NAPA生。这与其药动学结果是相一致的 , 因为此时血浆中的 NAPA浓度远远高于 PA浓度（见图 9-23） 。静注给药后 PA及 NAPA的药效学参数见表 9-4 。- 217 -+血药浓度 g/mlA60402002 4 6 8 10 1240B302010023 4 5 6血药浓度 g /ml图 9-24 静注 PA后血浆中 PA 和 NAPA浓度- 效应曲线。APA;BNAPA 实测值 ;(

45、)拟合值40302010060 120 180 240 300时间 min 图 9-25 静注 PA后 PA和 NAPA 的效应-时间曲线 实测总效 应; (?) 拟合总效应;( )拟合的 NAPA 效应表 9-4 静注 PA 和 NAPA的药效学参数PA NAPAParametersMean±SD Parameters Mean ±SD-1 -1k min 0.023 ± 0.0005 K min 0.061 ± 0.017eo eo,m-1 -1C 50min 3.6 ± 0.9C min 6.2 ± 1.7e e,mS 3.9

46、±1.1 S 2.2 ± 0.4mE ms 37 ± 10 E ms 53.6 ± 2.5 ,m通过 PA 及其活性代谢物 NAPA 的 PK-PD 研究,分析了两者对总效应的各 自贡献。即静注 PA后,前期的 QTc延长作用由 PA和 NAPA共同产生,后期- 218 - 昀大 QT 间期延长百分数QT间期延长 msQTc 延长作用主要由活性代谢物 NAPA 产生,故其 QTc 延 长作用的持续时间明显长于原形药物 PA 在血浆中的滞留时间。同时对 PA 及其活性代谢物 NAPA 的药动学和药效学参数进行比较分析 , 分别阐明了两者药动学和药效学特性。 三. 药物的药动学和药效学相互作用研究 目前联合用药已成为临床常用的治疗手段 , 以期达到提高疗效或减少不良反 应的目的。然而 , 当两种或两种以上的药物联合使用时常常会出现药物间的 相互作用, 这种相互作用包括药动学相互作用和药效学相互作用。若使用不当可 导致严重的不良反应 , 因此有必要对联合用药时药物间的相互作用进行研究, 以提高联合用药的安全性和合理性。1. 稳态胺碘