神经系统发育及可塑性

1、广州医学院神经科学研究所广州医学院神经科学研究所Neuroscience Research Institute, Guangzhou Neuroscience Research Institute, Guangzhou medical collegemedical collegeDevelopment of Central Nervous System 发育神经生物学l 发育神经生物学发育神经生物学Development Neurobiology是神经生物学重要组成部分，它的发展不仅为我们认识脑、开发脑提供不可缺少的基础资料，而且为保护脑、为临床治疗及预防脑疾病提供必要的基础知识。 中枢神经系

2、统的发生与分化l 神经系统发育基本过程神经系统发育基本过程l 诱导（包括对神经板形成的原发诱导及早期脑脊髓形成的次发诱导），l 增殖（包括对原发诱导的反应及作为神经系的某些特殊部分的形态发育和生长的开端），l 神经元及神经胶质的分化（包括结构分化及功能成熟分化），l 细胞的迁移，l 细胞的联系及同类细胞的粘着，l 神经元间的联系的建立及细胞的程序性死亡，l 细胞群落的特殊联系的建立，l 已建立联系的神经功能的发育。l 这些过程又相互关联，交叉重叠，相互影响，形成神经系统发育分化的复杂性。l 神经系统发育过程的特点神经系统发育过程的特点l 1.中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上皮。l

3、 2.在发育过程中，由于细胞相互作用导致细胞及其突起的重新配布。l 3.发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用。种系的发生l 三个阶段:l 网状神经系l 链状神经系l 管状神经系神经发生l 神经发生的主要过程：l 神经上皮诱导、增殖、迁移、神经元分化、突触及神经回路形成。l 诱导诱导(induction) (induction) ：指胚胎发育过程中两种细胞群落通过分子间的相互作用使其中一个群落或两个群落发生定向分化的过程。提供或传递诱导分子的细胞是诱导者( inductor)，接受这种分子的细胞或结构称反应者( reactor)。l 结构发育：结构发育：神经上皮脑和

4、脊髓构筑l 神经环路发育或构筑：神经环路发育或构筑：神经元发生突触形成l 可塑性可塑性(plasticity)(plasticity)：即神经系统发育过程中神经元对神经活动及环境改变所作出的结构和功能上的应答反应。l 细胞调亡 - 突触重排及消退等(A)神经板期(B)神经褶期 (C) 神经管期脊椎动物神经管的形成脊椎动物神经管的形成: :神经管有两个主要的轴线：背腹轴和前后（头尾）轴。前后轴将神经系统分成前脑、中脑、后脑和脊髓，还将这些区域细分为更加特殊的神经结构。在背腹轴上，不同的区域也有不同的神经细胞种类。在有些部位，还有左右轴，即左右两侧分布不同的神经细胞。外周神经系统来源于与神经板相邻

5、的神经脊，后者是外胚层中一群特殊的细胞，从发源地迁移到胚胎多个部位，形成包括外周神经系统在内的多种组织。即脊髓平面的神经系统及其周围组织，背侧在上，腹侧在下。神经管的形成（神经管的形成（The neural tube (NT) formation）脊索中胚层脊索中胚层(chorda mesoderm)：中枢神经系统发育的启动。诱导外胚外胚层层，形成神经板神经板。神经板增厚，并形成神经沟神经沟，神经沟闭合形成神经神经管（管（neural canalneural canal）神经管是中枢神经系统、松果体、神经垂体及视网膜的起源。 neural plateneural grooveneural fo

6、ldneural tubeneural tubeCranial neuroporeCranial neuropore anlageanlage brain brainanlageanlage spinal cord spinal cordCaudal neuroporeCaudal neuroporeCNS The neural tube formation 三个原始脑泡是脑的原基三个原始脑泡是脑的原基 前脑泡前脑泡中脑泡中脑泡菱脑泡菱脑泡 （后）（后）前前N N孔闭合孔闭合脑脑 泡泡Brain Brain vesiclevesicle端脑端脑 间脑间脑后脑后脑末脑末脑第三脑室第三脑室左、右大

7、脑半球左、右大脑半球两个侧脑室两个侧脑室背：四叠体背：四叠体腹：大脑脚腹：大脑脚 中脑中脑脑桥、小脑脑桥、小脑延髓延髓脑泡腔脑泡腔第四脑室第四脑室中：中脑导水管中：中脑导水管基基本本保保持持三三层层结结构构边缘层边缘层白质白质套层套层脊髓灰质脊髓灰质管腔管腔中央管中央管两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚神经管顶壁和底壁薄而窄神经管顶壁和底壁薄而窄 神经管的尾侧段分化、发育为脊髓神经管的尾侧段分化、发育为脊髓腹侧腹侧两基板两基板背侧背侧两翼板两翼板顶顶 板板底底 板板 胚胎第三个月之前，脊髓与脊胚胎第三个月之前，脊髓与脊 柱等长，其下

8、端达脊柱的尾骨；柱等长，其下端达脊柱的尾骨； 胚三个月后，因脊柱增长快于胚三个月后，因脊柱增长快于 脊髓，脊柱便渐超越脊髓向尾脊髓，脊柱便渐超越脊髓向尾 端延伸，脊髓位置相对上移；端延伸，脊髓位置相对上移； 出生前，脊髓下端与第三腰椎出生前，脊髓下端与第三腰椎 平齐，仅以终丝与尾骨相连；平齐，仅以终丝与尾骨相连； 节段分布的脊神经均在胚胎早节段分布的脊神经均在胚胎早 期形成，从相应节段的椎间孔期形成，从相应节段的椎间孔 穿出，脊髓位置上移后，脊髓穿出，脊髓位置上移后，脊髓 颈段以下的脊神经根便斜向尾颈段以下的脊神经根便斜向尾 侧，至腰、骶、尾段的脊神经侧，至腰、骶、尾段的脊神经 根则在椎管内垂

9、直下行，与终根则在椎管内垂直下行，与终 丝共同组成马尾。丝共同组成马尾。l 神经嵴神经嵴(neural crest)(neural crest)的形成的形成l 在神经管形成的同时，神经嵴细胞从神经外胚层与皮肤外胚层连接处移行出来，部分停留在靠近脊髓处并分段形成脊神经节，部分则广泛移行分布于全身，发育为外周神经系统。发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。狭义的概念发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。狭义的概念仅指出生时解剖结构畸形。广义的包括出生时各种解剖结仅指出生时解剖结构畸形。广义的包括出生时各种解剖结构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异常。构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异

10、常。据据WHO(1966) WHO(1966) 调查了包括调查了包括1616个国家的个国家的2525个医学中心的个医学中心的421421781781次妊娠，发现严重畸形占次妊娠，发现严重畸形占0.46%0.46%，轻度畸形占，轻度畸形占1.27%1.27%，总发生率为总发生率为1.73%1.73%。我国我国1986-19871986-1987年作为国家攻关课题进行了大规模的出生缺年作为国家攻关课题进行了大规模的出生缺陷调查，对全国陷调查，对全国2929个省市自治区的个省市自治区的945945所医院所医院124124万多围产万多围产儿进行了监测，发现出生缺陷的总发生率平均为儿进行了监测，发现出生

11、缺陷的总发生率平均为1.301%1.301%一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷，发生率一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷，发生率与地理条件有密切关系。山西省出生缺陷总发生率最高，与地理条件有密切关系。山西省出生缺陷总发生率最高，湖北省最低湖北省最低 中枢神经系统发育异常并不少见中枢神经系统发育异常并不少见中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管前后孔未闭引起前后孔未闭引起, ,占总先天畸形发病率的占总先天畸形发病率的1717. .主要是无脑畸主要是无脑畸形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小形、隐性脊

12、柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常，但较少见。经系统的发育异常，但较少见。遗传因素：包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染遗传因素：包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染色体病；色体病；环境因素：包括药物和环境化学物质、微生物感染、电离辐环境因素：包括药物和环境化学物质、微生物感染、电离辐射、母体疾病等因素。此外，营养因素如已知某些维生素缺射、母体疾病等因素。此外，营养因素如已知某些维生素缺乏，特别是叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭。乏，特别是叶酸缺乏可影响神经

13、管的正常封闭。 导致发育畸形的因素远未完全清楚导致发育畸形的因素远未完全清楚Normal Anencephaly spinal bifida- The first step in wiring the nervous system together is the generation of neurons. - Neuronal structure develops in three major stages: 1. Cell proliferation2. Cell migration 3. Cell differentiation The genesis of neuronsInducti

14、ng factorsmesodermNeuronalprogenitorGlialprogenitorNeuralprogenitorectoderm1. cell proliferation - Induction during neuronal genesis背唇可以诱导两栖类动物胚胎形成第二条神经轴：（A）斯佩曼和曼葛得的组织块移植实验。将供体原肠胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹侧以后，宿主会在应该形成腹部表皮的位置，产生包括神经板在内的第二个体轴。(B) 神经诱导的分子模型。背唇中胚层细胞分泌的Noggin、Chordin和Follistatin能阻止外胚层中的BMP家族蛋白与其受体结合

15、，从而抑制BMP诱导表皮的产生，使背侧外胚层形成神经板。原肠胚期早期的两栖类动物胚胎原肠胚期早期的两栖类动物胚胎中胚层细胞能决定神经系统的前后轴中胚层细胞能决定神经系统的前后轴 （A）原肠胚期晚期的两栖类动物胚胎的组织结构（前后轴中线水平的切面）；（B）用于解释神经板如何沿着前后轴分化的“双信号”假说。 神经管沿背腹轴的分化神经管沿背腹轴的分化 （A）Shh和BMP家族蛋白分别在脊髓腹侧与背侧形成浓度梯度，从而使神经前期细胞在背腹轴不同的位置选择不同的命运。Shh由脊索和底板分泌，而BMP则由表皮（神经管形成之前）或顶板（神经管形成之后）分泌。（B）神经管沿背腹轴分化的分子模型。Shh抑制I型

16、HD蛋白的表达，但激活II型HD蛋白的表达。I型和II型HD蛋白能抑制彼此的表达，但它们在腹侧的不同位置有不同的表达范围，形成HD蛋白编码，从而共同分化神经前期细胞，使后者只能产生某一种神经元。 Where are neuron and glial cell from?glioblastNeuraltube-MSCNeural-epitheliaNeuroblast1. cell proliferation - To grow or multiply by rapidly producing new cellsneural tubeVentricular zoneMarginal zoneNe

17、uroblastneural tube1. cell proliferation - a characteristic of the choreography of cell proliferation Both daughter cells cleaved vertically from the precursor remain in the ventricular zone to divide again and again. This mode of cell division predominates early in development expand the population

18、 of neuronal precursor The both cells cleaved horizontally from the precursor, one migrates away to take up its position in the cortex, where it will never divide again. The other daughter remains in the ventricular zone to undergo more division. This mode predominates later in development neuronal

19、precursor1. cell proliferation - The fate of the newly formed daughter cellsVentricular zone precursor cells repeated this pattern until all of the neurons of the cortex have been generated. The cleavage have been basically finished on pregnant fifth month in human.In human, most neocortical neurons

20、 are born between the fifth week and fifth month of gestation (pregnancy), peaking at the astonishing rate of 250,000 new neurons per minute.Research suggest: the gene expression of the precursor is regulated by its transcription factors( the proteins/upstream molecules ). See left figure. Notch-1 “

21、unopposed” by numb, activates the gene expression that the cell to cease division and migrate away from the ventricular zone.1. cell proliferation - How does the cleavage plane during cell division determine the cells fate? - The distribution of cell constituents in precursor cells:Notch介导的信号传导通路细胞之

22、间可以通过对话来选择不同的命运介导的信号传导通路细胞之间可以通过对话来选择不同的命运（A）在果蝇的正常发育过程中，一个形成中的神经前体细胞（深绿色）能阻止邻近的神经外胚层细胞（浅绿色）也选择这一命运，使后者变成表皮细胞（白色）（B）形成中的神经前体细胞通过Delta来激活邻近的细胞中的Notch信号传导通路，从而抑制AS-C和Delta等基因的表达，使邻近的细胞不能成为神经前体细胞（C）Notch活性的改变能影响果蝇神经前体细胞的数量Neurogenesis in the adult neocortexRecent finding show:1.Although most of the div

23、ision action is over well before birth, the adult SGZ and SVZ retains some capacity to generate new neuron. 2.Behavior/functional activity and environment 3.Neurogenesis in the adult brain is far too limited to repair CNS damage.2. Cell migration-The daughter cells from the precursors that immature

24、neuron are called Neuroblast.- A scaffold for the migration provided by the radial glial cells.- the first migration neuroblasts away from the ventricular form the cortical plate.- This shows neuroblasts crawling along the thin processes of the radial glia route to the cortical plate, which forms ju

25、st under the marginal zoneA migrating cell recorded in tissue cultureA:神经细胞迁移过程中,有领先突起。领先突起有分枝,动态竞争,其中一枝成为主干,带领细胞体的移动,其后,又不断重复分枝竞争,决定细胞移动方向。B:迁移的神经细胞也可以原来领先突起的生长锥消失,在细胞体完全相反的一边长处出新的突起,导致细胞180度转向。迁移的神经细胞:AB鼠脑SVZ细胞：肌动蛋白丝染绿色绿色微管红色 - Inside-out development of the cortex - the first cells to migrate to c

26、ortical plate from VZ that form subplate - As these differentiate into neurons become layer VI in the cortical plate. - this process repeats again and again until all layers of the cortex the sublate neurons disappear 较早分化的较大神经元先迁移并形成最内层，依次顺序向外；而较晚分化的较小神经元则通较早分化的较大神经元先迁移并形成最内层，依次顺序向外；而较晚分化的较小神经元则通过已

27、形成的层次迁移并形成其外侧新的层次；过已形成的层次迁移并形成其外侧新的层次；故不论皮质的什么区域，其最内层总是最早分故不论皮质的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化。化，而最外层则最后分化。哺乳动物大脑新皮层功能区域的形成哺乳动物大脑新皮层功能区域的形成 （A）在正常发育过程中，胚胎前脑背部中线和头端的成型中心分泌BMP、Wnt和FGF8等因子，使这些蛋白分别沿背腹轴和前后轴形成浓度梯度，进而影响多种转录因子在神经前期细胞中的表达量，最终把大脑新皮层分化成不同的功能区域。（B）受在胚胎前脑后端异位表达的FGF8影响，大脑新皮层能在后端形成第二个运动和躯体感觉皮层。 3. Cell

28、 differentiation- The process in which a cell take on the appearance and characteristics of a neuron is known as cell differentiation. Differentiation is the consequence of a specific spatiotemporal pattern of gene expression.- Differentiation of the neuroblast into a neuron begins with the appearan

29、ce of neurites sprouting off the body (all same axon and dendrite at first). The differentiation is programmed well before the neuroblast arrives at its final resting place. The complexity of dendritic tree is not entirely preprogrammed.- The fine structure of axons and dendrites also depends on “en

30、vironmental” factors in the cortex. 3.1 Differentiation of cortical areasNiss-staineda. position of the major vibrissae on the faceb. vibrissae region of S1c. Barrels in S1- A somatotopic map of the facial vibrissae on mouse cerebral cortex 在决定神经细胞命运的过程中，细胞之间的相互作用起重要作用。这些相互作用既可以发生于神经细胞与非神经细胞之间，也可以发生

31、于神经细胞之间；这些相互作用既可以通过弥散在环境中的诱导因子，也能通过细胞之间的直接对话。 细胞外的因子最终会在细胞内激活一个特异的分裂和分化程序，使神经前体细胞可以在很大程度上不受环境的影响，产生不同的神经细胞。通过对这些机理的进一步的研究，发育神经生物学的最终目标是能够精确地描述：在发育过程中，不同的神经元和胶质细胞如何按准确的数量、在特定的时期、在不同的神经系统部位产生。 1. The growing axonThe growing tip of a neurite is called a growth cone, which is specialized to identify an

32、appropriate path for neurite elongation.Structure and feature of growth cone:-probetheenvironment,movinginandoutofthelamellipodia-takesholdofthesubstrateandpulltheadvancingGCforwardGrowthconeinculture2. Axon guidance and guidance cuesTarget cellExtracecularmolecularsSpecialbindingSecondemessengerFun

33、ctionchangesofmicrobubulesandactinwithingrowthconeControlling growth cone extendingGuidance cues: chemoattraction and actins concentrate in forepart of a GC chemorepulsion and actins disappear in forepart of a GCMembranereceptorsl 树突树突(dendrite)(dendrite)的生长发育的生长发育l 树突于轴突长出并延伸至靶区建立联系后才长出l 来自轴突支配靶区的某

34、些化学信息启动树突的生长l 通过“修剪”过程处理树突过度生长和分支l 神经胶质神经胶质(neuroglia(neuroglia) )的发生的发生l 神经胶质细胞：神经元发生后才出现神经胶质细胞的发生，且分裂周期较长，发生顺序：星形胶质细胞少突胶质细胞l 三类神经胶质细胞中的星形细胞(astrocyte)及寡突胶质细胞(oligodendroglia cell )来源于外胚层，前者来自神经管，后者很可能来自神经嵴。第三类即小胶质细胞(microglia cell)，它们在神经组织损伤后有活跃的吞噬能力，很可能是来自中胚层的一种吞噬细胞，但亦有部分作者认为它们亦来自神经外胚层。l 星形细胞星形细胞

35、(astrocyte(astrocyte) )和寡突胶质细胞和寡突胶质细胞(oligodendrocyte(oligodendrocyte) )可能从一共同的中间型细胞即成神经胶质细胞(glioblast )分化出来，亦可能分别从其前体细胞分化，一些成神经胶质细胞长出细长的突起分化为星形细胞，这些突起与毛细血管密切联系，故被认为，它们除具有神经胶质的其他功能外，还可能作为中枢神经系统实质中的代谢运输系统而起作用。l 寡突胶质细胞寡突胶质细胞体形较小，结构亦较简单，在发育较晚期才出现，它们常作为神经元周围的卫星细胞，同时参与中枢神经系统内神经纤维的髓鞘形成，即髓化过程。与成神经细胞及神经元相反，

36、神经胶质细胞在成体亦保持分裂能力。l 脑膜的发生脑膜的发生l 脑膜来自生骨节围绕神经管的间充质，称为原始脑（脊）膜(primilite meninx)。到第7周末原始脑膜分为内、外两层，内层名内脑膜(endomeninx)，内含有来自神经嵴的神经细胞，此层后来分化成为软脑（脊）膜及蛛网膜。l 外层为外脑（脊）膜(ectomeninx)，较为致密，后来发育为硬脑（脊）膜。内脑膜两层间出现许多腔隙，这些腔隙后来融合为大的蛛网膜下腔，腔隙间的间充质及来自神经嵴的神经细胞形成许多连结蛛网膜和软膜的小梁。腔隙间逐渐充满脑脊液。成熟的神经元联系形式的建立可归纳为个过程成熟的神经元联系形式的建立可归纳为个过

37、程l 外胚层的细胞由间胚层的信息诱导成为形态无区别的神经前体细胞,l 前体细胞开始分化为胶质细胞及不成熟神经元,l 不成熟神经元增殖并由生发层迁延至其靶位置, l 神经元伸出轴突到达靶区,l 轴突与其所选择的特定把靶细胞形成突触联系。l 部分早期建立的突触联系经过选择以建立成熟的神经联系模式神经嵴的衍化l 神经嵴的形成始于第三周。从中脑水平开始，逐渐向头，尾方向进行。刚形成的神经嵴，是一团非常松散的细胞群。随着体节的和神经管的发生而向尾侧伸延，并且沿神经管的背正中线逐渐分为左右两部分，在神经管的两侧按体节成簇排列，呈现分节现象。分节后不久嵴细胞即开始迁移。脑的发育l 三个原始脑泡的发育三个原始

38、脑泡的发育 l 早在神经管前孔尚未闭合时，神经管前端便已经开始膨大，当神经管完全闭合，便可以看到头端三个分界明显、稍微膨大部分，分别为前脑泡(forebrain or prosencephalon vesicle)、中脑泡(midbrain or mesencephalon vesicle)、后(菱)脑泡(hindbrain or rhombencephalon vesicle)。l 颈曲颈曲(cervical flexure) 位于将来脊髓与脑交界处l 中脑曲中脑曲(mesencephalic flexure) 位于中脑处l 桥曲桥曲(pontine flexure) 出现另一个凸向腹侧的，位于菱脑泡处的弯曲。由于桥曲的出现，菱脑的顶壁变薄而侧壁的翼板和基板则向外敞开而构成第四脑室。l 菱脑的发育菱脑的发育l 胚胎35天时，由于菱脑泡内腔扩大顶壁变薄，基板与翼板向背外侧展开，菱脑中段内腔扩大最宽，头尾端渐窄而形成菱形的第四脑室，第七周初菱脑底壁增厚，第四脑室外侧部更向两侧扩展。随着桥曲的形成，后脑顶壁的前外侧缘增厚形成菱唇突入脑室成为小脑的原基，末脑发育成延髓。l 延髓的发育延髓的发育 l 延髓翼板内的成神经细胞在第五周向背侧迁移到缘层而形成薄核及楔核，第八周，来自发育中大脑皮质的皮质-脊髓束下行穿过两侧边缘层前部并在延髓末端大部分纤维向外侧交叉到对侧缘层外侧部