工艺验证及验证主计划 20120415

1、工艺验证与验证主计划工艺验证与验证主计划 Process Validation and VMP成都成都 四川四川 Chengdu Sichuan, 2012.04.17汇宇制药汇宇制药 常丰凯常丰凯by Chang fengkai, Huiyu Pharman质量管理工程与质量管理工程与GMPn工艺验证工艺验证n验证主计划验证主计划 主要议题主要议题Agenda质量管理工程与质量管理工程与GMP 质量管理是一门系统工程质量管理是一门系统工程 用科学的方法和理论，有目的的，对系统进行研究、设计、用科学的方法和理论，有目的的，对系统进行研究、设计、协调、控制和管理，以达到总体最优的组织管理技术。协

2、调、控制和管理，以达到总体最优的组织管理技术。 运筹学、概率论与数理统计、信息论、控制论及管理技术运筹学、概率论与数理统计、信息论、控制论及管理技术 药品生产质量管理药品生产质量管理-GMP 2010版版GMP 总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、总则、质量管理、机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理生产管理、质量物料与产品、确认与验证、文件管理生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与检验、产品发运与召回、控制与质量保证、委托生产与检验、产品发运与召回、自检、附则自检、附则 人员、机器、物料、方法、环境、测量人员、机器、物料、方法、环境、测量质量管理工程与质量

3、管理工程与GMP现代质量理念现代质量理念Current Quality Philosophy因素控制因素控制 Factor control近代质量理念哲学近代质量理念哲学Later-today Quality Philosophy早期质量理念哲学早期质量理念哲学Early-time Quality Philosophy当前质量理念哲学当前质量理念哲学Current Quality Philosophy质量管理体系质量管理体系 Quality by Design质量管理体系质量管理体系-因素控制因素控制 Quality Management SystemsProduction SystemFac

4、ilities & EquipmentMaterials SystemLaboratory ControlPackaging & Labeling System质量管理工程与质量管理工程与GMP质量管理体系质量管理体系质量管理工程与质量管理工程与GMP消费者消费者（和其他利（和其他利益相关方）益相关方）要求要求消费者消费者（和其他利（和其他利益相关方）益相关方）要求要求管理职责管理职责产品产品实现实现管理、分析和管理、分析和改善改善资源管理资源管理产品产品持续改进质量系统持续改进质量系统 历史背景历史背景 50年代的年代的“反应停反应停”（Thalidomide）事件）事件 7

5、0年代的注射剂感染事故年代的注射剂感染事故 美国美国 GMP published (由美国坦普尔大学由美国坦普尔大学6名教授编写，美国名教授编写，美国FDA以法令形式颁布以法令形式颁布) 1978 - Current Good Manufacturing Practices 1996 - FDAs Final Rule - QSR 1997 - Part 11 (Electronic Records) 1998 - New Commissioner of FDA 2002 - Pharmaceutical CGMP for 21st Century Initiative 2006 - Qual

6、ity systems approach to pharmaceutical CGMP regulations质量管理工程与质量管理工程与GMP - 历史沿革历史沿革 WHO 1967年年 国际药典国际药典 附录附录 收录收录 GMP 90年代多次修订年代多次修订 欧共体欧共体 1972 GMP总则总则 1997 修订修订 2008 修订修订 其他国家和地区其他国家和地区质量管理工程与质量管理工程与GMP - 历史沿革历史沿革1980s引入引入GMP概念概念 正式颁布正式颁布GMP1992 修订修订GMP1998 修订修订GMP2010 现行现行GMPGMP是动态的是动态的GMP仅指明要求，而

7、不规定如何达到仅指明要求，而不规定如何达到GMP仅包括有价值而且可行的要求仅包括有价值而且可行的要求质量管理工程与质量管理工程与GMP - 历史沿革历史沿革VALIDATION - Establishing documented evidence which provides a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product or end result which meet its pre-determined specifications and quality att

8、ributes.有文件证明、具有高置信水平的某工艺过程在符合预设指标及质量属性有文件证明、具有高置信水平的某工艺过程在符合预设指标及质量属性下能稳定的产出产品下能稳定的产出产品或或最终结果。最终结果。VerificationQualification工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。合预定用途和注册要求的产品。工艺验证工艺验证 Process ValidationEstablishing by objective evidence that a process consiste

9、ntly produces a result or product meeting its pre-determined specifications and quality attributes （FDA ）The documented evidence that the process, operated within established parameters, can perform effectively and reproducibly to produce a product meeting its pre-determined specifications and quali

10、ty attributes （EC）Process Performance Qualification， Establishing confidence that the process is effective and reproducible （FDA ）Process Qualification，Showing that the manufacturing processes operate within expected ranges and conditions (and achieve expected results) using challenge test, etc. （Ja

11、pan Ministry of Health, Control Regulation）工艺验证工艺验证 Process ValidationRequirement DocumentOQPQIQDQConstruction TestFAT/SATFunctional DocumentDesign DocumentRequirement& Specifications Qualification VerifiesNew project conceptProcess ValidationGMP Change ControlSystem use & maintenance工艺验证工艺验

12、证 Process Validation常用典型分布常用典型分布正态分布正态分布二项分布二项分布泊松分布泊松分布工艺验证工艺验证 Process Validationn无菌测试无菌测试 P(x=0)=C200(0.001)0 (0.999)20 =0.9802 P(x=1)=C201(0.001)1 (0.999)19 =0.0196工艺验证工艺验证 Process ValidationContaminated Vials0.00000.02000.04000.06000.08000.10000.12000.14000.16000.18000 Vial2 Vial4 Vial6 Vial8 V

13、ial10 Vial12 Vial14 Vial模拟分装模拟分装 工艺验证工艺验证 Process Validationn职责职责 n物流与采购物流与采购n工程工程n生产生产n研发研发n质量质量n其他其他n在生产设备和公用系统在生产设备和公用系统IQOQPQ阶段，工程和操作部门承阶段，工程和操作部门承担较重要的角色，确保设备符合标准担较重要的角色，确保设备符合标准n在工艺验证阶段，操作部门仍在设备操作上负担重要角色，在工艺验证阶段，操作部门仍在设备操作上负担重要角色，提供合格的操作员提供合格的操作员n研发部门协助确认工艺及产品关键参数，特别是对新产品及研发部门协助确认工艺及产品关键参数，特别是

14、对新产品及产品转移生产产品转移生产工艺验证工艺验证 Process Validationn一般步骤及内容一般步骤及内容n准备验证草案准备验证草案/方案方案n采用正常生产程序，连续生产采用正常生产程序，连续生产3批。依据草案批。依据草案/方案取样方案取样n完成批记录及验证记录完成批记录及验证记录n加严取样确认符合指标及所有重要质量属性加严取样确认符合指标及所有重要质量属性n起草并签署验证报告起草并签署验证报告n进行产品稳定性检查计划进行产品稳定性检查计划关于批记录：工艺及生产指令的符合性，步骤真实性，称重、关于批记录：工艺及生产指令的符合性，步骤真实性，称重、计算、关键放行的复核，指标精确问题，

15、供应商及标准问题计算、关键放行的复核，指标精确问题，供应商及标准问题等等工艺验证工艺验证 Process Validationn前提条件前提条件/文件文件 n风险分析风险分析n生产工艺流程及关键工艺参数核定生产工艺流程及关键工艺参数核定n验证阶段生产设计验证阶段生产设计n生产过程使用的生产过程使用的SOPs及培训记录及培训记录n批记录批记录/用于生产的设备历史记录（用于生产的设备历史记录（DQIQOQPQ）n仪器仪表校验仪器仪表校验n试车及其他研究报告试车及其他研究报告n取样方案取样方案n质量接受标准，检验方法及相关验证报告及培训记录质量接受标准，检验方法及相关验证报告及培训记录n清洁验证方案

16、清洁验证方案工艺验证工艺验证 Process ValidationLower Edge offailureOperating RangeControl RangeProven Acceptable Range (PAR)Lower operating levelUpper operating levelUpper control levelUpper PAR levelUpper Edge offailureLower PAR levelLower control levelWorst case as defined in PAR approach工艺验证工艺验证 Process Valida

17、tionn参数范围设定参数范围设定n关于风险分析关于风险分析n工艺流程图工艺流程图n质量属性的可测量性质量属性的可测量性n确定关键的中间及最终产品标准确定关键的中间及最终产品标准n关键标准（与药品功效有关）与外观标准的区别关键标准（与药品功效有关）与外观标准的区别n某些标准与功效无关但与某些标准与功效无关但与消费者消费者满意度（颜色、气味、粘度满意度（颜色、气味、粘度等）有关（等）有关（参考信息参考信息）n确定中间及工艺判定的取样及检测方法确定中间及工艺判定的取样及检测方法工艺验证工艺验证 Process Validationn关于关于SOP检查检查n检查所有生产过程相关检查所有生产过程相关S

18、OPn相关人员培训完成相关人员培训完成n某些生产参数不可仅在某些生产参数不可仅在SOP中出现中出现nSOP与批记录中步骤的一致性检查与批记录中步骤的一致性检查工艺验证工艺验证 Process Validationn关于检验方法检查关于检验方法检查 n检查所有检验相关检查所有检验相关SOP，确认取样及检验方法是经过验证，确认取样及检验方法是经过验证的的n相关人员资质相关人员资质n取样及检验方法包括中间体取样及检验方法包括中间体nSOP与批记录的一致性检查与批记录的一致性检查工艺验证工艺验证 Process Validationn关于记录关于记录n采用验证专用批记录或批记录附加其他数据记录表采用验证专用批记录或批记录附加其他数据记录表n包括所有的取样及检测接受标准包括所有的取样及检测接受标准n验证方案中说明或附录批记录及记录表单验证方案中说明或附录批记录及记录表单n取样计划（目的，数量，分类，中间体，成品，取样工具，取样计划（目的，数量，分类，中间体，成品，取样工具，保护