2021经典型霍奇金淋巴瘤的最新研究进展(中)

1、2021经典型霍奇金淋巴瘤的最新研究进展（中）随着过去数十年间新型治疗策略的不断发展，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL ）患者的预后得到了显著改善。目前早期cHL患者的5年总生存（OS）率约为 96.0%-99.4% ，晚期 cHL患者的5年OS率约为56%-89%。但是cHL患者仍存在未被满足的临床需求，有必要进一 步探索新的治疗策略以预防 cHL患者的疾病复发/难治（R/R ）、提升 cHL患者的生活质量、改善老年cHL患者的预后。本文对近年cHL一线治疗和R/R cHL重要的治疗进展进行了汇总。复发cHL的挽救治疗约10%-15% 的早期cHL患者和15%-30% 晚期cHL患者接受常规治疗后

2、未达到疾病缓解或出现疾病复发。虽然目前部分新型疗法已经获批，但自体造血干细胞移植（ASCT）仍是这部分患者的标准治疗方案，支持这部分患者进行 ASCT的研究数据出自 1993年和2002年发布 的两项小型研究。由于ASCT前疾病状态是影响 R/R cHL患者预后的重要因素，因此cHL二线治疗的目标是追求较深的疾病缓解。维布妥昔单抗（BV）在R/R cHL的II期单臂研究中已展现出较好的疗效，基于该研究结果，淋巴瘤学术研究组织（LYSARC ）幵展的1/11研究探索了 BV联合化疗在 R/R cHL二线治疗中的疗效。研究中患者接受2个周期的BV-ICE （异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷）方案治疗后进

3、行PET-CT评估，达到完全分子学缓解（CMR ）的患者继续第 3个周期的治疗，随后接受1个周期的BV单药治疗后进行 ASCT ；未达到CMR 的患者接受研究外治疗。研究中69.2%的患者（27例）达到 CMR，其中20例患者接受了 ASCT。13例患者随后疾病复发，没有患者在 未出现疾病进展的情况下死亡。该方案的1年无进展生存（PFS ）率和总生存（OS ）率分别为 69%和100% o另一项II期研究探索了纳 武利尤单抗（Nivo ）作为挽救治疗选择的疗效。研究中 R/R cHL患者 首先接受最多 6个周期的Nivo单药治疗，达到完全缓解（CR）的患者接受ASCT，而未达到CR的患者继续接

4、受 2个周期的Nivo-ICE 方 案治疗。该治疗方案的 1年PFS率和OS率分别为79%和97% o Nivo 帮助大部分受试者成功桥接后续ASCT，同时避免了传统化疗带来的毒副反应。而对于Nivo治疗后未达到 CR的患者，Nivo-ICE 方案是一种疗效和耐受性良好的挽救治疗方案。另一种较好的挽救治疗方案是帕博利珠单抗（PEM ）联合吉西他滨、长春瑞滨、多柔比星脂质体。 相关研究纳入 39例R/R cHL患者接受该挽救方案治疗，在2个或4个周期后 PET-CT检测达到 CR的患者接受 ASCT。研究中37例患者 疗效可评估，35例（95% ）患者在2个周期（n=34 ）或4个周期（n=1

5、） 治疗后达到 CR，35例患者全部接受了 ASCT。经过中位11.2个月的 随访，没有患者出现疾病复发或死亡。BV联合苯达莫司汀方案在R/RcHL患者，尤其是基础情况较差的患者中也展现出了较好的疗效和可 控的安全性。一项I期研究纳入 53例患者接受了 6个周期的BV联合 苯达莫司汀方案治疗，研究中患者可在第2个周期治疗完成后任何时间进行ASCT。经过2个周期的治疗后，该联合方案的总缓解率 （ORR ） 为92.5%，39例（74% ）患者达到 CR，40例患者在完成 2个周期 的治疗后进行 ASCT，31例患者（其中25例患者接受了 ASCT）接受 了 BV单药的巩固治疗。中位随访21个月时

6、，所有患者的 2年PFS率为63%，其中接受 ASCT的患者2年PFS率为69.8%。接受 ASCT 的患者与未接受 ASCT的患者的CR持续时间相似（95%vs 94% ）。无化疗挽救方案的可行性？一项1/11期研究中R/R cHL接受不超过4个周期的BV-Nivo 方案作为挽救治疗，随后进行ASCT 061例接受治疗的患者的 ORR达到85%， CR率为67%，其中CD30+表达水平较高的患者缓解程度更深。98%的患者在 ASCT前出现不良事件（AE），大部分 AE为1-2级。共67 例（74% ）患者接受了 ASCT。中位随访22.6个月时，所有患者的 2 年PFS率和OS率分别为 78

7、%和93%，接受 ASCT的患者2年PFS 率为91% 0 BV-Nivo 方案在R/R cHL患者中展现出较高的CR率和较好的耐受性，可为 R/R cHL患者带来持久的疾病缓解。此外，该联合 方案在年龄60岁患者中同样展现出较好的疗效。作为一种无化疗挽救方案，BV-Nivo 方案在R/R cHL患者中的运用值得进一步探索。高危患者ASCT后的维持治疗策略接近50%的患者在ASCT后复发，因此有必要对 cHL患者，尤其是高危cHL患者进行维持治疗以防止或延缓疾病进展。AETHERA研究首次证明了 ASCT后不超过16个周期的BV维持治疗可为 R/RcHL患者 带来获益。该研究纳入了 329例一

8、线治疗后1年内复发的原发性 R/R cHL患者或结外复发 R/R cHL患者，随机分配接受BV或安慰剂的维持治疗。研究结果显示BV组患者的5年PFS率为59%，而安慰剂组为 41% ( HR : 0.521 ； 95%CI : 0.379-0.717)。虽然 67% 的患者出现周围神经病变，但90%的患者的AE得到改善或解决，并未对生活质量产生影响。但是BV的维持治疗并未带来OS的改善，这可能是由于安慰剂组患者复发后交叉至BV组导致的。其他研究结果显示，ASCT后短时间的 BV维持治疗(4个周期)的2年PFS率和OS率分 别为72%和100% 。PD-1单抗也可以作为 ASCT后的维持治疗选择

9、， 其维持治疗时间相比于AETHERA研究中的BV单药可缩短 50%。一项II期研究评估了 30例R/R cHL患者在ASCT后接受不超过 8个周 期的PEM维持治疗的疗效和安全性。研究结果显示该维持治疗方案安全性可控，18个月PFS率为82%。2020年ASH大会上公布了 ASCT 后8个周期的BV-Nivo 方案维持治疗的结果，该方案的18个月PFS率为92%，同时安全性可耐受。虽然相关研究结果较为出色，但有必 要继续幵展随机研究进一步验证ASCT后PD-1单抗维持治疗能否为R/RcHL 患者带来获益。异基因造血干细胞移植虽然大部分cHL患者通过一线治疗和二线治疗可以获得治愈，但仍有一部分

10、患者在接受强化化疗和ASCT后出现疾病复发或进展，这部分患者的预后较差。目前常用的挽救治疗方案通常为BV或PD-1单抗的单药或联合方案，部分多药联合方案（如BV、Nivo、免疫检查点抑制剂ipilimumab ）、新型抗体药物偶联物（如camidanlumabtesirine ）、新型双特异性抗体（如 AFM13 ）和嵌合抗原受体 T细胞（CAR-T ）免疫疗法近年来作为挽救治疗方案也在cHL中取得一定进展。但相关新药、新疗法只在1川期单臂小型研究中对疗效进行了评估，仍有必要幵展后续研究进一步验证疗效。部分ASCT后复发的患者可以从非清髓方案预处理（NMAC ）或减低强度预处理（ RIC ）的

11、异基因造血干细胞移植（allo-HCT ）中获益。法国和比利时的24个中心幵展的一项回顾性研究，纳入98例NMAC 或RIC后接受allo-HCT 的cHL患者，比较了单倍体供者（ Haplo ; n=34 ）、不全 相合无关供者（MMUD ; n=27 ）、脐带血（CB; n=37 ）的移植结 果。Haplo组所有患者接受了非体外T细胞清除NMAC后的allo-HCT ，并接受移植后环磷酰胺（ PT-Cy ）治疗。中位随访 31个 月时，Haplo 组患者的PFS率和OS率分别为66%和75%，与其他 两组患者没有差异。Haplo组患者的3-4级急性移植物抗宿主病（aGVHD ）和慢性移植物

12、抗宿主病（cGVHD ）的累积发生率分别为3%和15%，均低于其他组。研究中所有患者的非复发死亡（NRM ）率为12% o Haplo 组患者无 GVHD-无复发生存（GRFS）率更高（CB 组和MMUD 组分别为 52%和31% ; P=0.02 ）。该研究作者表示，在缺乏HLA相合供体的情况下，非体外 T细胞清除NMAC后的allo-HCT和PT-Cy能为R/R cHL患者带来更好的预后。对于接受allo-HCT 的cHL患者，Haplo或HLA相合亲缘供体类型选择仍存在 争议。一项多中心回顾性研究分析了151例接受Haplo供者（n=61 ）或HLA相合亲缘供者（n=90 ）的NMAC/RIC 后allo-HCT 的cHL 患者。Haplo 组患者的 OS率、复发率和 NRM 率分别为 81%、21%、 9%，与HLA相合组相比无显著差异。供体类型对移植后 2年后的GRFS率存在显著影响（Haplo 组和HLA相合组分别为 58%和42% ;P=0.03 ）。多变量分析显示，与 Haplo供者相比，HLA相合亲缘供 者与较低的 GRFS相关（HR : 2