血友病及关节病：病理生理学,评估及治疗2

1、血友病及关节病：病理生理学，评估及治疗引言血友病是一种与X染色体相关的遗传凝血障碍疾病，发病率约为一万分之一1。血友病最普遍的形式为缺乏凝血八因子（甲型血友病），约占病例的80% 。缺乏凝血因子九因子（乙型血友病）的病例约占20% 2。其他遗传凝血障碍包括血管性血友病及其它凝血因子缺乏，不过这类疾病通常不属于血友病3。传统上，根据凝血因子缺乏程度与普通人群情况的比较结果，将血友病分为“轻度”，“中度”及“重度”三个程度（见表1）4。血友病患者有较明显的关节积血（尤其膝盖，脚踝以及手肘关节），软组织血肿，淤血，腹膜底出血，脑出血及术后出血等风险5。通常重症患者的临床症状更为常见，此外，虽不普遍，

2、该群体出血及肌肉骨骼的问题也相对较高4。血友病的治疗以经常性预防为主（尤其中度及重度病症），旨在减少出血频率，降低严重程度。如病人出血或疑似出血，则需进行治疗。可采取替补疗法，通过静脉输液补充所缺的凝血因子，降低出血风险。凝血因子输液可作为预防疗法常规进行，也可用作急性出血的急救措施6。 值得一提的是，由于费用问题，或因缺乏特别护理，替补疗法的应用在很大程度上仅局限于发达国家。发达国家的儿童成长期间，肌肉骨骼状况相对较好，然而，在发展中国家及资源匮乏地区，广大患者的情况却不大理想。治疗出血可用其他药物，包括抗纤维蛋白溶解药（用于甲型及乙型血友病）和去氨加压素等药物（仅用于轻度甲型血友病）7。患

3、者应避免使用影响血小板功能的药物（虽则在特定情况下可以使用这类药物），患者还应避免从事可能导致外伤的运动（但是，建议进行适宜的锻炼，如骑自行车，以保护关节）8。血友病患者的情况牵涉到许多合并症，因此其治疗护理较为复杂。通常周期性血友病引发的关节问题，如慢性滑膜炎及退变性关节炎，较易导致合并症9, 10。关节的经常性出血可以导致骨骼生长异常，影响四肢长度5。由于关节病促使关节活动减少，其他活动也受阻碍，患者骨质疏松的风险也较高11。肾出血及尿血也颇受关注，抗纤维蛋白溶解药引发的血栓可能导致肾梗阻。血液传染病毒性感染等合并症的用药也会对肝肾造成经常性损伤5, 12。过去未能保证无菌输血，许多血友病

4、患者在输血过程中感染乙肝，丙肝及HIV病毒。输血中的感染大大增加终末期肝病及肝硬化的风险，从而增加了获得肝癌的风险13。虽然血友病与癌症有直接关联这一说法尚存争议，对患有恶性肿瘤的血友病患者进行诊治仍是一大问题14。补充缺乏的凝血因子可以有效治疗血友病，然而2030%的甲型血友病患者及5%的乙型血友病患者分别会对凝血八因子及凝血九因子产生阻抑抗体，大大影响替补疗法的效果15。预后较差，生活质量下降以及治疗费用上升则会导致严重的并发症16。长期如此，周期性关节积血及软组织血肿引发的并发症又会导致严重的关节病，关节挛缩及假肿瘤，从而导致慢性疼痛及残疾等健康问题，造成患者的生活质量下降。血友病引发的

5、疾病中，最易导致患者发病就是关节病，因此预防关节病是治疗中的关键5, 17。尽管合并症繁多，只要治疗得当，血友病患者依然可以享有相对正常的寿命以及非常健康的生活1821。要使治疗有效，血友病患者随着年纪增长就要更加关注健康，警惕诸如心血管疾病，癌症，肾功能衰竭等健康问题19, 20, 22, 23。由于血友患者里老年患者越来越多，平均年龄也越来越大，合并症的发病率及高危患者的数量也在不断增长。由于血友病患者的生存率持续得到改善，如何治疗合并症，合并症对患者有何影响，这些问题在今天变得尤为重要19, 20, 24。血友病与合并症共存的情况使得临床诊治的决策的更为重要，而目前，指导内科医生诊治慢性

6、合并症的资料寥寥无几。鉴于这一情况，本论文旨在探讨血友病的关节合并症以及相关处理方法。血友病及关节病：背景作为血友病的一种并发症，关节病的发病在重度血友病患者当中非常普遍，主要由关节内周期性出血引发，可致残；中度血友病亦可并发关节病，而严重血友病患者更容易出现关节病以及关节活动范围(ROM)下降等问题25。年龄增长及体重指数上升也是导致关节活动范围受限的因素25。重症病患之中，经常性出血，抑制剂的使用，以及关节整形，都有可能导致关节活动范围下降25。来自美国国家公共卫生监管工程，通用数据采集（UDC）的数据显示，与轻度中度血友病患者相比，重度患者更有可能出现“标靶关节”（6个月内反复出血超过四

7、次的关节）。重度，中度，轻度血友病患者标靶关节出现的频率分别为33.1% ， 18.8% 与5%26。在不采用预防疗法的情况下，患者最易受到影响的部位依次为膝盖 (所占比率为45%)，手肘(30%)，脚踝(15%)，肩膀(3%)以及手腕(2%) 8。当今，至少在接受预防疗法的患者中，情况有了改变，脚踝关节成了最易出血的部位27。这是由于目前预防养生法及家庭疗法使患者能够更为活跃地进行高强度的运动或活动，于是脚踝成了最易受伤的关节27。严重血友病患者中，首次关节出血通常在2岁左右时发生8。如得不到充分治疗，到了20岁时这些患者就会有血友病性质的关节病28。关节内急性出血使得骨髓及滑膜腔的压力增大

8、，患者疼痛剧烈，而且会导致缺血性骨坏死（髋关节出血后股骨头尤其容易坏死）5。周期性出血常导致慢性滑膜炎，滑膜软组织和骨头损伤8。如治疗不当，患者早在在青少年初期就会出现多种临床症状：疼痛，肿胀，关节活动范围下降，从而严重影响其健康和生活质量21, 28。血友病与关节病：病理生理学血友病性关节炎有三个发展阶段29：1. 急性关节积血2. 慢性滑膜炎3. 退变性关节炎关节积血后，关节滑膜吸收血液的能力不足，周期性关节内出血会产生滑膜无法去除的血液分解物，红血球中血红蛋白的关键物质铁，是促使滑膜发炎的重要因素29。血液分解物中富含铁份的血黄铁质往往能促进白介素-1，白介素-6等促炎细胞因子及肿瘤坏死

9、因子的产生30, 31，另一方面，血友病性滑膜炎患者中的滑膜组织发生改变，出现能够导致细胞扩增的鼠双微体等基因，血黄铁质会激活这类基因32。滑膜充血肿胀，炎症细胞大量聚集，关节表面的血管和膨胀组织较易受到影响，从而更有可能导致进一步的关节积血。形成出血-发炎的恶性循环29, 33（如图一所示）。更严重的是，此过程释放出来的炎症介质干扰关节软骨的正常养护。血液与软骨直接接触，加上滑膜炎症，都会对关节软骨造成损伤34, 35。有证据表明，软骨与血液的接触即使非常短暂，从长远看也会对软骨造成损害33, 34。血友病性关节病患者常有明显的炎症，滑膜也过于肥大，这与风湿性关节炎的病理机制较为相似；在两种

10、病症中，透明软骨逐渐恶化的情况也基本一样，这一进程平行发展，最终导致关节完全损毁33, 36。图一关节积血-滑膜炎-关节积血慢性永久循环29。血友病及关节病：评估必须对关节，步伐，动作，肌张力，残疾度，疼痛度及肿胀度进行临床评估，以便对慢性滑膜炎作出适宜的诊疗。传统上通过临床检查及常规lm射线进行血友病性关节病的诊断，射线成像能充分显示骨骺增生，关节间隙狭窄以及骨质疏松等中晚期关节病患者骨骼的变化，然而，在不可逆的软骨损伤发生前，射线检查对早期软骨变化的灵敏度相对较差17, 37, 38。要检测出早期的软骨变化，其它影像方法则更见效果。当前核磁共振成像（MRI）在确定软组织变化方面尤其精准，是

11、诊断血友病性关节病的最佳方式39。核磁共振能准确探测出滑膜肥大及关节渗漏，这两种症状在关节病的个阶段都非常普遍。最近的一项前瞻研究显示，在发现严重血友病男童患者中的关节畸形方面，核磁共振比射线成像更加敏感17。然而，核磁共振的使用依旧有限，其缺点包括：费用较高，使用不便，儿童不易安静配合，且无法将活性滑膜与非活性滑膜区分开来等 38, 40。使用超声造影有助于观察滑膜改变，其优势在于简单，便宜，方便，且不含辐射4143。可运用临床及成像等好几种评分手段对血友病患者的关节进行评估。根据吉尔伯特（Gilbert）的描述，世界血友病联盟(WFH)制定的评分系统以包含六种指标的临床评估为基础，对严重血

12、友病性关节病的多项关键参数进行评估44。然而，由于存在一些缺点，例如对于轻中度患者身上细小的变化，其信度，效度及灵敏度尚未得到权威认可，该评分系统还得经过一定修正。目前经过修正的临床评分系统为血友病关节健康评分系统（HJHS）（见表二）45。彼得森放射影像评分系统（The Pettersson score）46 及欧洲核磁共振标准47 应用于造像技术领域，参照总体评分得出个体分数。阿诺德-希尔加纳评分系统（The ArnoldHilgartner score）48 及丹佛核磁共振评分标准49主要针对患者身上发生的最大的变化进行评估。国际核磁共振的子群制定出了一个统一评分系统，旨在为血友病性关节

13、病世界范围内的核磁共振数据比较提供方便50。血友病与关节病：治疗出血的治疗处理理想的血友病性关节病治疗应该是尽早预防并在变性疾病开始之前对急性关节出血进行治疗8, 17, 29, 51。补充所缺的凝血因子浓缩液是关节出血的早期治疗方式5。相关凝血因子的补充应保证充足的剂量，维持时间也要足够长久，以便有效止血并防止复发52。然而，尽管替补疗法确有效果，关节内出血（尤其对重度血友病患者来说），仍是血友病性关节病的一大症状。儿童患者使用凝血因子浓缩液不但可以防止关节出血，还能保证关节生长良好，对严重患者效果更好17, 5361。世界卫生组织57，WFH8以及许多国家的科学组织推荐将预防疗法作为重度血

14、友病患者治疗的首选方法。美国国家血友病基金会的医学科学咨询委员会最近也将预防疗法推荐为所有年龄层次的重度血友病的标准疗法62。目前有四个类型的预防疗法（见63）：1. 基于年龄的一级预防疗法：于明显的临床关节出血前始于2岁或2岁以前的持续，长期的治疗。此处“持续”指每年52周（至少每年46周）的治疗，一直维持到成年。2. 基于首次关节出血的一级预防疗法：于关节损伤开始前适用于任何年龄段的持续，长期的治疗。3. 二级预防疗法：一级疗法标准以下的持续，长期的治疗。4. 短期预防疗法：对先兆出血或出血的短期治疗。普遍认为自幼年起补充相关凝血因子浓缩液的预防疗法在防止和（或）降低关节病及关节出血的风险

15、方面效果最好17, 59, 60, 61, 63, 64。然而，理想剂量多少为宜，如何安排时间，什么时候补充，这些预防疗法中的问题依旧悬而未决。为达最佳效果，目标因子剂量应大于>1% 62，要达到这个效果，可以隔天一次或每周三次按每公斤2550 IU的水平补充凝血因子八17，或者每周两到三次按每公斤40100 IU的水平补充凝血因子九62。根据因子浓缩液的半衰期可以算出应该补充的剂量，不过这也因人而异，也可以根据出血情况酌情增加65。对比显示，中大剂量的日常补充有相当稳定的效果，较少剂量的日常补充下，每年仍会有几次出血，但所耗费的浓缩液也大大减少了66。而且，度身定制的治疗方案也比传统的

16、预防疗法节省因子浓缩液59。一级预防疗法何时终止还是个问题，也没什么学者对此有过研究。重度血友病患者预防疗法的回顾性分析显示，关节未见出血，或关节出血较少的一些患者，可在成年后终止预防疗法，转而实行按需治疗67, 68。丹麦与荷兰四年跟踪随访的研究成果显示，自童年期接受预防疗法的青少年重度血友病患者中，有三分之一成年后不久就停止预防疗法，与那些坚持预防疗法的患者相比，这三分之一的患者关节出血的发生率并不算高，而关节病的发生率则基本相当68。对活性慢性滑膜炎及经常性周期关节积血患者而言，最好采取伴随高强度物理治疗的二级预防疗法，进行短期治疗（6到8周）8。如无法或不适合采取预防疗法，则应在出血后

17、及早进行按需治疗57。辅助疗法镇痛药镇痛药可以缓解关节内出血导致的疼痛52。然而，含有阿司匹林的混合药物或非甾体抗炎药等镇痛药会使出血加剧8。扑热息痛，乙醯胺酚以及阿片类镇痛药则是较为安全的选择。抗炎治疗急性关节内积血结束以后，接下来应该关注其可能引发的滑膜炎。虽然非甾体抗炎药已被禁止用于治疗出血病症，还是可以根据一些患者的个人情况适当使用非甾体抗炎药的，诸如环加氧酶2这样的抑制剂也可根据个人情况适当使用。专家论及慢性滑膜炎时指出，关节内皮质激素注射也是一种疗法69。由于具有副作用，系统皮质激素的应用有限，但如果其他治疗办法不能消除严重的炎症反应，就可以考虑使用皮质激素。赫曼斯等（Herman

18、s et al. ）论及在患者身上进行药物抗炎治疗，对此类疗法评估颇低70。休息，冰敷，加压，抬高结合的RICE急救法轻微的关节内积血患者无需对关节加固。其他类型的积血则可采取RICE急救法 作为辅助疗法进行止痛8。每隔4到6小时冰敷20分钟，直到疼痛缓解。在关节外缠上夹板，吊索，加压绷带亦能缓解疼痛。下肢关节内出血时应保证1天的卧床休息时间。关节积血患者坐下时应抬高出血关节，避免负重，走动时使用拐杖或轮椅，如此连续3至4天，8。长时间休息会使活动范围降低，并会导致肌肉萎缩，因此疼痛关节的固定时间应尽可能短，但一定要达到恢复所需的时间8, 52。要恢复和（或）维护肌肉力度及关节活动范围，关节复原尤为关键。物理疗法物理疗法是有助关节维持活动度及功能，减轻肿胀及疼痛，维