PD1抑制剂研究最新信息

1、肿瘤免疫疗法之PD1/PDL1 通路抑制剂肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高，Science杂志也将月中瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。1. 理论背景目前，针对PD1/PDL1 通路抑制剂的研究受到了特别的关注。T 细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR 接收 APC 的 MHC 呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)两类，分别行使正向、负向调节功能，这些第二

2、信号也叫免疫检 查点(immune checkpoint)。两条经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1和B7H2-CTLA4 。PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1 受体。 PD1 受体表达于T 细胞表面和初级 B 细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1 有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),属于B7家族蛋白。PD-L1蛋白广泛表达 于抗原提呈细(APCs)、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸 腺皮质上皮细胞。PD-L1 与 T 细胞

3、上的受体PD1 相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1 蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1 的表达，表达的PD-L1 有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T 细胞的凋亡。2. 已上市免疫检查点药物共抑制信号通路既可以由CTLA4 介导，也可以由PD1 介导。第一个针对CTLA4通路的anti-CTLA4单抗Ipilimumab(易普利姆玛，伊匹单抗)，商品名 Yervoy,由BMS公司开发，于2011年3月或美国FDA批准上市，用于治疗不 可切除的或转移黑色素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。 Ipilimumab

4、可结合CTLA4并阻断其与(CD80)或(CD86)的相互作用，从而增强T细胞的活化 和增殖。Ipilimumab 是全球第一个上市的免疫检查点抑制剂。3. PD1/PDL1 通路抑制剂作用机制正常情况下，机体遇到外来病原体或抗原侵犯时，抗原呈递细胞 (APCs,如 巨噬细胞，树突状细胞等)捕获抗原，对抗原进行加工使之成为 T细胞可以识别 的抗原表位，与 MHC分子结合并呈现与细胞外侧供 T细胞识别。T细胞通过TCR与APCs的MHC分子结合，另外共刺激信号CD28受体与初始T细胞表面 的(CD80)或(CD86)结合，T细胞接到正向调控信号，初始 T细胞活化为效应T 细胞，启动免疫应答。当有

5、持续抗原刺激时，为了避免应答过度，活化 T细胞 表面表达PD1,与APCs细胞表面的PD-L1结合，向T细胞传递负向调控信号，T细胞增殖减少或凋亡。PD1/PDL1通路抑制剂可以阻断PD1与PDL1的结合,阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答由哧T cel. CDaiX CE«KAcMied TExhausted r cellReinvlgowed r ceilMW：Prdi 他胤m fPmHI曰®on tCytckinea |C 收kinep fCyt阳的city ,CytotoKiaty !ndi的瞄3*,twmi*州iipjrtCyMi田 *mJ丁Tr

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9、ccr»k Eactor PKopitf and CD2 famil *.MHCK nujor F口Hompati 恒l 办 compel4. PD1/PDL1通路抑制剂研究现状PD1/PDL1通路抑制剂主要包括 anti-PD1或anti-PDL1单抗，也有针对 PDL2 的产品。目前有国外很多大公司开始角逐 anti-PD1或anti-PDL1单抗，其中最早 可能上市的是 BMS 的 Nivolumab 和 Merck 的 Lambrolizumab(MK-3475),它们均 获得了 FDA突破性药物资格。MK-3475的临床项目包括横跨30种不同月中瘤类 型、超过24项临床试验

10、，其中包括4项新的III期研究。Merck已经向FDA递 交MK-3475的上市申请，PDUFA日期为2014年10月28日，MK-3475有望成 为新一类调节剂中的首个抗 PD-1抗体，2020年销售额有望达40亿美金。Merck 同时宣布，计划于2014年底向EMA提交MK-3475的上市许可申请。而 BMS 于2014年6月25日宣布Nivolumab在一项黑色素瘤的III期临床因明显改进总 生存期而被提前终止。BMS称将会和药监部门沟通这个结果，因此 BMS的 Nivolumab也极有可能今年上市，2020年销售额有望达60亿美金。BMS和Merck 似乎在争取成为第一个上市PD-1的

11、公司。另外，Roche的anti-PDL1单抗MPDL3280A/MEDI4736也获得了 FDA突破性药物资格，有望在2015-2016年间 上市。国内外PD1/PDL1抑制剂研究情况详见下表:名称靶点及种类厂家适应症状态NivolumabBMS-936558anti-PD1 单抗Fully human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤、非小细 胞肺癌Phase IIIPembrolizumab (formerly lambrolizumab)anti-PD1 单抗Humanized IgG4Organon (Merck)黑素瘤、非小细 胞肺癌Filedpidilizumabanti

12、-PD1 单抗Humanized IgG1CureTech&Teva淋巴瘤、白血病、 实体瘤Phase IIAMP-514/MEDI0680anti-PD1 单抗Amplimmune (Astr aZeneca)实体瘤VirologyPhase Iunkownanti-PD1 单抗百济神州unkownpreclinicalunkownanti-PD1 单抗？CoStim Pharma (N ovartis)unkownunkownunkownanti-PD-1 单抗SorrentounkownpreclinicalAMP-224PDL2-IgG1融合蛋白Amplimmune (Astr

13、 aZeneca)/ GSK多种月中瘤Phase IAUNP-12PD1抑制剂(多肽)Aurigene/ Pierre Fa breunkownpreclinicalMDX-1105anti-PDL1 单抗 human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤Phase IMPDL3280A/anti-PDL1 单抗Genentech黑素瘤Phase IRG7446MEDI4736anti-PDL1 单抗 Fully humanMedImmune (Astra Zeneca)实体瘤Phase I-IIIunkownanti-PDL1 单抗百济神州unkown先导物优 化unkownanti-P

14、DL1 单抗Sorrentounkownpreclinicalunkownanti-PDL1 单抗亘瑞unkownpreclinicalrHIgM12B7anti-PDL2 单抗Mayo Clinic/NCI黑素瘤Phase I5. PD-1/PDL1通路抑制剂药物SWOT分析Strength对多种实体瘤有较好的客观应答。Ipilimumab将黑素瘤患者3-4年生存率提 升了近1倍，nivolumab和MK-3475可能再提升1倍。未来可能通过筛查 PDL1 等生物标志物进一步提升应答率。癌症免疫疗法的突出优势是比较难以产生耐药性。Weakness中国黑色素瘤相对欧美国家发病率较低，约有2万名患者。免疫疗法有较明显的免疫毒性，如皮炎、大肠炎、垂体炎等，这种副作用与免疫应答程度直接相关，很难通过剂量调整避免（anti-PD1单抗nivolumab、MK-3475都报道了肺炎这一严