多产品共线风险评估

1、多产品共线风险评估马义岭ISPE C&Q讲师奥星设备与工艺系统事业部 副总经理151001170272/83目录需要进行哪些准备工作？为什么进行多产品共线风险评估？多产品共线风险评估执行概述多产品共线风险评估执行流程12343/83第一部分4/83中国GMP对多产品共线的要求 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；5/83中国GMP对特殊药品的要求 （二）生产特

2、殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；6/83中国GMP对特殊药品的要求 （三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；7/83中国GMP对特殊药品的要求 （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要

3、的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备； （五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理; 8/83欧盟对多产品共线的要求EMA 在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南 2014年11月20日公布 2015年6月1日生效EU GMP 第一部分 药品基本要求第三章 厂房与设备第五章 生产2015年3月1日实施9/83ISPE 基准指南7:基于风险的制药产品生产（Risk-MaPP） 应提供一个基于风险分析的方法，来管理所有级别药品生产过程中交叉污染的风险。尽管初始关注点应该是GxP提到的交叉污染内容，但是工业卫生也应该给予

4、类似的高度关注，尤其是涉及到两个不同的区域时。10/83来源于ISPE 基准指南711/83收集危害信息产品处理的专用设备获得适当的标准来支持清洁清洁（滞留）混淆机械转运空气转运多产品设施中的应用工序步骤中的清洁标准隔离受污染的设备ISPE 基准指南7:Risk-MaPP12/83第二部分13/83什么叫共线生产？共线生产系指，在药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。-CFDA药品GMP问答（一）http:/ 评估共线生产的风险是为了找出共线生产可能存在的危害，然后找到其来源及产生危害的原因，并针对其制定相应的控制措施，对比已有的文件或硬件等控制措施，来判断是否需要增加措施。

5、17/83多产品共线存在的危害交叉污染混淆人为差错多产品共线的危害18/83多产品共线存在的危害-交叉污染上一产品的成分残留至下一产品中直接产生危害交叉污染与下一产品的物质产生反应或残留物分解进入下一产品产生危害19/83多产品共线存在的危害-混淆混淆物料混淆产品混淆20/83多产品共线存在的危害-人为差错共线生产工艺不一致物料用错21/83第三部分22/83准备工作-评估团队准备评估团队-Subject Matter Experts(SMEs)在某一特定领域或方面（例如，质量部门，工程学，自动化技术，研发，销售等），个人拥有的资格和特殊技能。团队成员应具备与系统、相关控制及客户（内部的和外部

6、的）期望有关的知识。SME小组QRM负责/风险评估小组主导人研发专家产品专家技术转移人员生产操作人员工程人员项目人员验证人员QAQC供应商（如适用）23/83准备工作-资料准备项目计划（VMP、QRMP）产品清单和化学品安全说明书（MSDS）工艺说明（PFD）厂房布局图（人物流向图）工艺设备布局图（P&ID）其他支持资料24/83准备工作-选择风险管理工具初始过程中后期决策树流程图FMEA25/83准备工作-文件准备文件准备SOP FMEA SOP简单风险管理工具SOP 多产品共线风险评估SOP规程质量风险管理程序工艺规程模板 多产品共线风险评估 报告模板26/83准备工作-培训QRM

7、程序风险管理工具多产品共线风险评估产品/工艺知识应进行的培训GMP知识27/83准备工作-规划风险评估会议0201多产品共线风险评估项目启动会多产品共线风险评估输出/结果交流会28/83第四部分29/83进行多产品共线风险评估初始的考虑产品处理是否有特殊要求，是否需要在专用厂房?是否只能在单一车间生产可以进行多产品共线风险评估30/83多产品共线风险评估的因素对可以共线生产的药品，应根据产品的具体特性、工艺和预定用途等因素做具体分析。可行性评估可考虑以下因素：31/83拟共线生产品种特性分析4.1 拟共线生产品种特性分析32/83拟共线生产品种特性分析产品类别毒性活性致敏性溶解度是否为活性微生

8、物性状其他33/83产品类别化学药品药用辅料中药制剂生物制品34/83毒性 毒性反应是指药物引起身体较重的功能紊乱或组织病理变化。一般是由于病人的个体差异，病理状态或合用其它药物引起敏感性增加而引起的。那些药理作用较强，治疗剂量与中毒剂量较为接近的药物容易引起毒性反应。此外，肝、肾功能不全者，老人、儿童易发生毒性反应。少数人对药物的作用过于敏感，或者自身的肝、肾功能等不正常，在常规治疗剂量范围就能出现别人过量用药时才出现的症状。35/83活性药物活性是指该药物治疗某种疾病时的有效成分36/83致敏性致敏性：过敏反应 致敏病人对某种药物的特殊反应。药物或药物在体内的代谢产物作为抗原与机体特异抗体

9、反应或激发致敏淋巴细胞而造成组织损伤或生理功能紊乱。该反应仅发生于少数病人身上，和药物已知作用的性质无关，和剂量无线性关系，反应性质各不相同，不易预知，一般不发生于首次用药。37/83溶解度溶解度难溶（不溶）小于0.01g易溶大于等于10g微溶大于等于0.01g小于1g可溶大于等于1g小于10g38/83是否为活性微生物疫苗病毒39/83性状粉末固体制剂液体制剂40/83拟共线生产品种特性分析结论可多产品共线 ：拟共线生产品种特性相似或相近不可多产品共线 ：拟共线生产品种特性具有特殊性41/83拟共线生产产品的工艺分析4.2 拟共线生产产品的工艺分析42/83拟共线生产产品的工艺分析拟共线生产

10、产品的工艺流程图生产过程中所用物料的特性采用生物过程进行生产最终灭菌或非最终灭菌31542工艺分析拟共线生产产品的工艺说明43/83拟共线生产产品的工艺说明备料和称量配制除菌过滤灌装冻干轧盖支持性程序：直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原胶塞的准备已灭菌设备和部件的储存和转运工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌44/83拟共线生产产品的工艺说明-备料和称量交叉污染 应注意配料间内物料之间存在的交叉污染问题。 对多产品车间而言，交叉污染的风险则来自于不同产品的平行配料导致前一批不同产品的残余物料传到下一批。 这种交叉污染应通过合理的设计来预防。一些推荐的减少交叉污染风险的方法包括： 空调系统的

11、设计应可以处理配料过程中出现的粉尘，以防止其在配料区之间的传播。制定不同批次间的清洁制度，以降低批次间交叉污染的风险。45/83拟共线生产产品的工艺说明-配制交叉污染 配制之前，应清洗操作容器及其组件以防止前批的配制残留造成的生物污染。应检验清洗的有效性。若后续的配制是无菌生产工艺，则所有工艺设备应按照经验证的灭菌周期进行灭菌。应考虑空气洁净度要求以及预防交叉污染的措施。46/83拟共线生产产品的工艺说明-除菌过滤交叉污染 应核实除菌过滤器的相容性，以保证滤液不会溶出过滤器总的化学物质，也不会降解滤膜。应确保过滤器或系统组件既不吸附料液中的化学物质，也不释放污染物进入料液从而改变料液的组成。应

12、考虑和验证最不利操作条件（例如最大批量、最长过滤时间，最高压差或最大流速）的影响。当除菌生产系统和排水管路相连时，应设置隔离装置（包括阀门和空气阻断装置）以将倒灌引起的系统污染风险降至最低。47/83拟共线生产产品的工艺说明-灌装交叉污染 灌装是关键操作，尤其是对于无菌药品，为了进一步降低被污染的可能性，应尽可能的缩小灌装和加塞的间隔时间。在可能的情况下，灌装机应位于RABSRABS（限制进出隔离系统）或者隔离器中，这样可以将无菌操作环境下操作者与产品、产品接触表面、容器、胶塞的接触降低到最小。接触胶塞的表面应采用不锈钢，接触面的设计和表面抛光应适当，以防止产品、容器和胶塞的生物污染。机器的设

13、计应易于清洁，没有积累化学或生物污染的裂缝或死角的可能。CIP/SIPCIP/SIP的应用。48/83拟共线生产产品的工艺说明-冻干交叉污染 进料系统分为手工进料、半自动进料和全自动进料三种方式。自动进料系统为首选的进料方式。可定期对腔体进行彻底清洁。可定期对腔体进行彻底灭菌。每种产品的冻干周期（产品种类，密度，共晶点，进料的时间和温度，冷冻，升华，脱附，压塞，出料需要的真空度，腔内加塞压力和气流量）。批量。49/83拟共线生产产品的工艺说明-轧盖污染轧盖机是污染源，它在封盖的时候会产生金属颗粒。轧盖机应与灌装加塞机分开，并通过压差防止轧盖产生的颗粒进入到灌装区域。50/83拟共线生产产品的工

14、艺说明-支持性工序直接接触产品容器的准备，灭菌和除热原通过清洗和淋洗，去除外来微粒和化学物质。然后通过对容器进行干热除热原实现生物负荷的灭活和内毒素降解。注射用产品无菌容器的最后淋洗水应该是注射用水，并且不含有任何清洁剂等添加剂。容器清洗后，除热原之前，需要处于洁净空气的保护下。除热原隧道可以采用单向气流流型或者热辐射型。容器在隧道内经过冷却区在隧道出口需达到足够低的温度，以防止倒灌时影响产品或者对传输带出口处的单向保护气流造成不利的影响。51/83拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序胶塞的准备由于胶塞在产品储存，处理或使用过程中可能与产品直接接触，因此胶塞应是无菌的，不含内毒素和污染物。因此

15、，生产商应确定从供应商处收到的胶塞常见的污染物的性质和受污染程度。确定可靠处理工艺，将这些污染物（包括内毒素）去除或减少到可接受的程度。52/83拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序已灭菌设备和部件的储存和转运对于不能采用在位灭菌的设备，应尽可能采用直接对A级区开门的双扉热力灭菌器对进入无菌区的设备和物料进行灭菌。当灭菌器不能与无菌操作区直接相邻时，应保证物料从灭菌器到储存或使用点的传递处于连续的A级保护下，可以使用带有主动或被动气流保护的屏障保护车。当高压灭菌后物料与组件不能采用A级保护时，这些物料与组件应采用双重包装后 灭菌，包装材料既可以排出空气/使蒸汽进入并排除冷凝水，还可保持包装完整

16、性以维护无菌状态。53/83拟共线生产产品的工艺说明-支持性工序工艺储罐和直接接触产品设备的清洁和灭菌在批次生产和阶段性生产间隙，应对生产设备中与产品直接接触的部件以及其它有可能对产品产生污染的部件进行清洗。清洗应将交叉污染的可能性降低至可接受的水平。CIP/SIP的应用。54/83最终灭菌和非最终灭菌 通常采用湿热灭菌方法进行最终灭菌。 无菌一侧应当和机械区隔开，防止生物污染。 为了达到最佳的灭菌效果，应为灭菌柜提供品质适宜的蒸汽。最终灭菌工艺非最终灭菌工艺 只有当料液不能采用最终灭菌，并证实可采用过滤除菌时才选用除菌过滤。55/83采用生物过程进行生产生物过程生产疫苗干扰素病毒基因工程56

17、/83生产过程中所用物料的特性有毒有害易产尘高活性有机溶媒57/83拟共线生产产品的工艺分析结论可多产品共线 ：拟共线生产产品的工艺步骤相似不可多产品共线 ：拟共线生产产品的工艺有特殊性58/83拟共线生产品种的预定用途4.3 拟共线生产品种的预定用途59/83拟共线生产品种的预定用途1726354给药途径其他临床适应症慢性病用药或长期用药用药禁忌、配伍禁忌或联合用药用药剂量用药对象60/83给药途径口服静脉注射肌肉注射给药途径外用鞘膜内注射61/83临床适应症指适合某种治疗方法、手段的疾病和临床症状。适应症例如：注射用头孢拉定：适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼

18、吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。62/83用药禁忌、配伍禁忌或联合用药指药物不适宜应用于某些疾病、情况或特定的人群（儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者）。 禁忌症配伍禁忌是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象。 有些药品配伍使药物的治疗作用减弱，导致治疗失败；有些药品配伍使副作用或毒性增强，引起严重不良反应；还有些药品配伍使治疗作用过度增强，超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，乃至危害病人等。这些配伍均属配伍禁忌。63/83用药对象老年人儿童用

19、药对象孕妇老年人脏器功能退化，新陈代谢减慢，容易发生药品不良反应；老年人往往身患一种以上的疾病，有些老年人还服用一些保健药品、含药保健品，所以老年人用药要特别慎重，选择药品时要多咨询医生，不要选用不良反应多的药，适当降低用药剂量，避免长期用药，还要尽量避免不良的药物相互作用。 儿童处在生长发育时期，神经系统、内分泌系统及许多脏器发育尚不完善，肝、肾的解毒和排毒功能以及血脑屏障的作用也都不健全。儿童用药的选择应特别慎重。孕妇用药，不仅本人可能受到药品不良反应的危害，不少药物还可通过胎盘进入胎儿体内，损害胎儿的生长发育。如病情确需用药，一定要充分听取医务人员的意见，认真选择，严格遵守规定的用法用量

20、。64/83用药剂量药品的用量直接关系到血液中药物的浓度，而达到一定的浓度是药物发挥治疗作用的必要条件。剂量太小，达不到治疗目的；剂量太大，不一定能增加相应的药物疗效，相反会加重药品的不良反应，甚至引起药物中毒，尤其是一些治疗剂量和中毒剂量较为接近的药物。65/83慢性病用药或长期用药或其他慢性病：常见慢性病主要有心脑血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等。其他：可用于判定拟共线生产品种的预定用途分析的其他支持性信息。长期用药：一种药物长期应用，不仅容易产生抗药性，使药效降低，而且会产生对药物的依赖性甚至形成药瘾。66/83拟共线生产品种的预定用途分析结论可多产品共线 ：拟共线生产品种

21、预定用途相似或相近不可多产品共线 ：拟共线生产品种的预定用途具有特殊性67/83拟共线生产分析结论拟共线生产分析结论可共线生产不可共线生产68/83可多产品共线的生产品种需继续进行设施、系统和设备的共用风险评估69/83设施、系统和设备的共用风险评估1324厂房适用性分析空气净化系统适用性分析公用工程系统适用性分析设备适用性分析70/83厂房适用性分析因素1234567人流废物流特殊区域样品流产品流工艺流物流废物流71/83空气净化系统适用性分析空气级别设计分区温度和相对湿度换气次数房间压差72/83公用工程系统适用性分析电洁净压缩空气纯化水注射用水无菌氮气纯蒸汽消毒液73/83设备适用性分析

22、 设备适用性分析称量设备灌装设备辅助设备冻干设备包装设备74/83设施、系统和设备的共用风险识别序号造成的风险风险要素1原辅料称量、转运过程所导致的交叉污染原辅料称量、转运所用器具及容器清洗不彻底2灌装系统清洗不彻底，导致上批物料残留过多灌装线未按规定清洗2.1器具、组件未按规定清洗3产品生产过程出现混淆工作场所清场不彻底3.1状态标识不清晰4产品包装过程出现混淆工作场所清场不彻底5空调净化系统出现问题排风失效后物料粉尘对洁净生产造成交叉污染5.1净化区空气流向变化后对洁净生产造成交叉污染5.2高效过滤器破损后对洁净生产造成交叉污染75/83设施、系统和设备的共用风险分析风险分析是对所关联已经

23、确认了的危害因素进行评估1234明确描述确认的失效原因，这些原因可能是一个或多个对各个潜在危害因素的失效情况进行分析，以确定出所有的潜在危害源针对确定的每个潜在危害源进行分析，分析其失效后的最差影响76/83设施、系统和设备的共用风险评价一个风险的判定依靠风险优先性来定义严重性可能性可检测性77/83设施、系统和设备的共用风险评价 对失效可能造成的影响进行描述（即使没有失效发生的大的可能性）。低（L）：预计会对产品质量无影响或很微小的影响（质量在标准之内）。中（M）：预期对产品质量具有较小的影响。（质量不符合标准要求）。高（H）：预期对产品质量具有显著的影响（质量不符合标准要求）。78/83设

24、施、系统和设备的共用风险评价 描述失效发生的可能性（依据失效来源的描述）。低（L）：产品生命周期内不太发生。中（M）：产品生命周期内有时可能发生。高（H）： 产品生命周期内将会发生多次。79/83设施、系统和设备的共用风险评价 描述失效的可检测性。低（L）：缺陷状况的检测被认定为是不太可能的（例如，每发生3次检测到1次以下）。中（M）：缺陷状况的检测被认定为是合理可能的（例如，每发生2次检测到1次）。高（H）：缺陷状况的检测被认定为是高度可能的（每次发生均可检测到）。80/83设施、系统和设备的共用风险评价Risk Class 风险级别 Low Probability 可能性低 Medium

25、Probability 可能性中 High Probability 可能性高 High Severity 严重性高 Risk Class 2 风险级别2 Risk Class 1 风险级别1 Risk Class 1 风险级别1 Medium Severity 严重性中 Risk Class 3 风险级别3 Risk Class 2 风险级别2 Risk Class 1 风险级别1 Low Severity 严重性低 Risk Class 3 风险级别3 Risk Class 3 风险级别3 Risk Class 2 风险级别2 Low Probability of Detection 可检测性低 Medium Probability of Detection 可检测性中 High Probability of Detection 可检测性高 Risk Class 1 风险级别1 High Ris