美国FDA指南中文版

1、美国认证与申办指南权威资讯系列合成原料药起草大纲使用说明1、本大纲是为了帮助我公司客户把握的整体内容而准备的， 由于 内容繁多，从整体上了解内容框架和组成部分，对于理解对的要 求和意图非常有必要；2、根据的要求， 凡是本大纲提到的内容， 原料药制造商均应该提 供。因此，客户务必依照规定提供尽可能详细的内容。3、本大纲的内容和相关要求能够确保客户目前的运作达到的标 准，因此，准备的过程，也使客户按照的要求进行整改和提高的 过程，这些都为未来的现场检查打下良好基础；4、凡是本大纲中提到的非技术性具体内容要求，请参照本公司专有 的与此大纲配套的相关指导性文件， 包括药物主文件指南 、关于 在药品递交

2、中递交的有关原料药生产的支持文件的指南 、药物申 办中质量管理方面通用技术文件格式与内容要求；5、凡是本大纲中提到的技术性具体内容要求，如杂质、稳定性、验 证等具体技术要求， 请参照本公司专有的相关技术标准文件， 包括原 料药认证指南、制剂认证指南、化学药物稳定性指南 、化学药 物杂质指南、化学药物化验与合格参数指南 、化学药物验证指南 等；合成原料药起草大纲一、公司和生产场地的基本描述1、第一类的文件建议由位于美国之外的人提供，以帮助对他们的生产设施进行 现场检查。文件应描述生产场地、设备能力、生产流程图等。 A I a . , , .2、第一类的文件对美国国内设施通常不需要，除非该设施没有

3、登记并定期接受 检查。 A I , , a .3、场地的描述应包括面积、实际地址以及表明该场地与最近的城市的距离的地 图。提供该场地的鸟瞰图和平面图。 , , a .a .4、主要生产和加工区域的平面图对于理解整个生产布局会有帮助。应当描述主 要设备的生产能力、用途和位置。 通常不用描述设备的制造商和型号，除非特 别新或独特的设备。 A . , , . .5、公司主要的组成部门结构图， 包括总公司和生产场地的关键生产、 质量控制、 质量保证岗位， A , , , , , .二、原料药的物理和化学特征1、特性相关法规要求对原料药的物理和化学特征做出详细描述。 该要求可以通过提供下 述信息来满足：

4、 名称（通用名、化学名、编码等）、化学摘要服务 （） 编码、性 状描述（如：外观、颜色、物理状态）、分子式和分子重量、结构式（包括离子 状态）、立体化学（找出手性中心、顺式反式异性等）、对映结构体比率（如： 外消旋物、规定的异构体、对映异构物和固态形式的混合物）、溶解度概况（水 溶性的或非水溶性的）、分配系数、溶液值、解离常数、熔点或沸点、折射率、 比重。对于蛋白质原料药，参见： “生物化学和分子生物学手册” “酶学方法” 和有关描述蛋白质特性的专论。 a . : （ , , ）;.); (.,);();(., , ); ;( );(); ;(s); ;. ,"并非所有的递交都要求上

5、述信息， 额外的信息也可能需要， 特别是随着生产工艺 的复杂性的增加。 . , .2、结构对于结构的说明 (如：相关数据和其解释) 应当基于一个合适的物理和化学检测 结果。这包括以下内容：元素分析；质谱分析 () ；核磁共振 () ；紫外() 和红外 () 光谱学；分子量测定；立体化学和构象分析(如：光学和几何学异构体)； X 光 分析；降解分析(如：氨基酸排序和分析)；色析图谱；其它检验(如：功能团 分析，衍生作用，络合形式等)(., ) . : ; ();(), (), () ;(., ); ;(., ); (., , ,).同样，并非所有以上条目都是必须的或适用于所有情况， 所列条目也不

6、是完全的 (工艺过程更加复杂和新原料药需要时， 也许需要做出更多的分析) 。实际数据 及其解释的细节应当放在“参考标准”章节(参见 .2, 和 3 )。 , (., ). ( .2, 3.).三、原料药的稳定性相关法规要求对原料药的稳定性做全面的描述。 具体要求， 参见“关于提交人类 用 药 品和 生物 制 品稳 定 性文 件 的 指 南 ” 。 a .四、原料药的生产1、起始材料的控制程序应当列出起始原料。 应该提供其承诺的标准和用来判定其特性、 质量和纯度的检 验方法。分析检验方法应当简要描述。 起始原料的来源通常无需说明， 但有时会 要。 . , , . . , .对起始材料应该进行鉴别

7、和含量测定分析。 在某些情况下， 当杂质(如芳香化合 物的异构体)被混入原料药时， 应提供纯度档案 (如包括杂质的定量与定性色谱 图)。通过定期与不定期的核查与验证来评估原料供应商提供的产品质量是稳定 的，供应商提供的质量保障声明应该包括相关的规格和结果 , 并应该注明用于检 测的分 析方 法。 A , , . (., ) , a (., ). , 's , .2、试剂、溶媒和辅料控制, ,应列出合成原料、溶媒的内容。标明以上原料、溶媒的规格和检验方法，并应该 提供相关的质量声明。 递交者应当注明具体的检验方法 (除非忽略这种检验可被 认为是正当的)。无论是原料供应商还是递交者，进行额

8、外检验时，应该依据该 化学成分在合成中的作用进行。 例如，对于用来中和合成反应混合物中多余的酸 用得碱时 ( 如氢氧化钠 ) ，通常不需要进行的纯度检测。 相反，用于关键环节的光 学活性的有机酸(如：某种酸的对映体)，则需要这样的额外检 测 。 . , a . ( a , ., ).-.:a (.,)a;,a(., ) .3、详细的合成信息递交者应当提供完整的合成信息， 从起始原料到最终成品原料药。 有关描述应当 包括整个合成过程的流程图以及每一合成步骤的说明) 。 , (s) . aa.(1) 合成流程图.合成的流程图应该包括以下内容 :(1) 反应物和产品的化学结构(如：起始原料、中间体，

9、以及引入到结构中的 分子) (., )(2) ) 立体化学结构，如果有立体化学构形JJ(3) 中间体(未分离的或已分离的) ( );(4) 溶媒、催化剂和试剂 , , ;反应所产生的产品与副产品混合比率 (如：两个或更多异构体 ) 应该显示在流程图 上。重要的副产品和杂质， 尤其是那些干扰分析过程或有毒性的， 应当被分别表 示出来(参见：第.2. 和 .3. )A(.,) a.,( .2. .3.).(2) 合成描述 每一个合成步骤的书面描述以及更详细的最后加工步骤的描述应该包括以下内(1) 用于反应的典型设备 ;(2) 反应物(本步骤所使用的起始原料或中间体，包括化学名称和数量)( , );

10、(3) 溶媒、催化剂和试剂(注明化学名称和数量) , , ( );(4) 反应条件(温度，值，时间，压力等) (, , , , .);(5) 反应完成的检测，如果有的话。 , ;(6) 分离的程序 ;(7) 原料药和中间体的纯化过程，如果有。 , ;(8) 收率范围(初品和 /或精品的重量和百分比)( ; ).应该提供原料药最后合成、分离和提纯的详细信息。 ( 参见第.2 部分关于原料药 提纯的内容 )。 , , . ( .2 .)除了提供合成的书面描述， 还包括经过确认的操作参数范围 (参见第节工艺控制) 和第 节) 以及预期收率，递交者同时要提供实际操作的书面实例()，明确指 出它是供审阅

11、官参考。 这个例证不应该仅仅是批生产纪录的拷贝，它应该包括 更详细的内容。 a ( ) , a 's .a .应该描述所采取的替代措施 (如：替代起始原料、 反应物、 溶媒、条件、催化剂、 分析和提纯过程) 。应该提供每一不同合成方法所生产的原料的比较性分析数据 (.,3)原料药的纯化应该详细描述原料的提纯情况和其从最终反应混合物中分离的情况。 其中应该包 括以下内容： , : (1) 原料药的收率范围(2) 任何用于判断原料产品纯度的检验。 (参见下面第 6条)( 6, );(3) 详细的分离和纯化过程的记录(如：对于重结晶过程：所使用的溶媒，与原 料产品相关的溶媒的数量，溶媒在热时

12、候是否被过滤，是否使用了脱色剂， 冷却温度与和最终温度，母液的使用和再使用，溶媒是否进行了二次回收。 A (., : , , , a , , , );.2.; .);(4) 替代的提纯步骤(参见 .2. 中的最后一段；参见)(5) 提纯产品的收率范围(重量和百分比) ( ) ;(6) 证 明 提 纯 过 程 增 加 纯 度 的 有 关 证 据 ， 例 如 色 析 法 的 前 后 对 比 , .当提纯工艺被验证后，只需提供最初产品批次的检验相关信息。 , .(4)合成的变化相关合成的变化应该作为的补充来提交。 为改变新药物递交 () 中已经批准的有关 原料药的合成方法， 制剂递交者也需要提交一个

13、批准的补充文件， 这包括有关溶 媒的改变。 a , a , a . 21 314.70(b) (1) () , a .当合成的路线发生改变时 (如：反应和中间体与新药递交 () 所批准的相关内容不 同时)，应该提供每一合成路线的比较分析数据(如：完整的纯度档案数据)。 下面我们将讨论有关变化旨在重新定义起始原料的情况。 (., ), (., a ) . A , , .当用于原料药最终结晶的溶媒发生变化时， 应该检查原料药有关晶形和溶剂化物 的变化； 参见。原料药 必须符合有关晶形和溶剂化物 的原定规格。 a , ; . .有关其它的反应和提纯的溶媒改变也需要一份补充递交， 补充递交中应该提供该

14、 改变可以产生同等质量和纯度的产品 (化合物或中间体) 的证据， 但无需考虑形 态学问题。 a .( )如果递交者想缩短新药递交 () 中批准的合成方法或者通过重新定义起始原料时， 则需要提交一个补充文件 (21 314.70(b) (1)。该起始原料是一种可从商业渠道获得的用于合成的化合物，该化合物必须是新药递交中()批准的中间体，而 且 ， 必 须 满 足 起 始 材 料 "b" 和 "c" 标 准 要 求 。 (21 314.70(b) (1) a , a . , "b" "c" .在完成原料药的合成之前，

15、该化合物至少在两个完整的合成阶段前使用。 依据所 引用的参考文献 (应该提供相关拷贝) 的充分性， 需要提供起始原料的纯度和特 性等额外信息，这包括足够的文献资料(如提供的复印件)。 (., ). , ( ).对于学术期刊所引用的化合物， 详尽的出版材料就够了 (如： 有关杂质检验的额 外信息)。在有关专利中所规定的化合物，需要提供其完整的特性和纯度档案。 应该描述用于检验每一批新起始原料的分析检测程序。 建立一个通用的检验方案 通 常 就 可 以 了 。 , (., ) . , a . . A .递交者应该通过直接的比较 (如： 通过分析和使用) 证明该化合物与用于临床试 验用的新原料药等效

16、， 同时应该证明该化合物的符合承诺的标准。 使用至少是试 验 性 规 模 ( 如 : 要 大 于 实 验 室 规 模 ) 。 (., a ) , . a (., ).应该提供用该材料所生产的前三批产品的完整检验结果。 该检验的广度和深度要 和用于检测一个新的参考标准品的相同。A.a .对于依据联邦法典 21 314.70(c) (3) 所做的改变类型， 只要有对合成过程的充分 描述文件，就可以。这样的改变，无需的事先批准就可以执行。21314.70(c) (3), a .4、参照标准品原始递交的申报文件应该包括任何所使用的参照标准品的制备过程的描述， 包 括对提纯步骤的描述，参见 .3 a,.

17、3. .4.五、生产过程的控制1、中间体和生产过程的控制 相关法规要求在合成过程中选择一些中间环节实施控制 (检测项目与参数要求) ， 以保证合成和提纯工序顺利进行， 并保证检测后的中间体适合于以后的加工。 申 请者可以根据对整个合成工艺的开发和确认的经验， 自行确定对那些中间体或加 工环节进行检测及进行那些检测项目。 在早期的开发阶段， 每一个步骤通常都进 行了检验(至少是对反应的内容) ，每一个中间体至少都进行与纯度有关参数的 测定，包括纯度的估计。 随着合成经验的积累， 应选择关键的反应步骤和中间体 进行监控。 在递交新药申请 () 时，生产过程的控制点应该已经选定， 相关控制参 数 和

18、 检 验 方 法 也 已 确 立 ， 以 满 足 法 律 的 要 求 。 ( )(s) , , . ( ) . , . , .这里描述的整个操作都是合成工艺验证的一个部分。 应当解释选择相关控制点和 中间体的根据。 应当证明控制参数和检测方法对合成过程的控制是充分的。 应当 依据相关控制点(控制参数和检测方法) 来提供控制参数范围的书面描述。 通常，较宽的参数范围需要更严格的控制(参见： . (回收和再加工)。在新药申请() 被批准后， 随着经验的积累， 可能需要修改生产过程的控制程序。 该控制程序 的改变需要额外的验证(参见：)。 . , . ( ). , . ( . ( ) .), . (

19、 ).设计控制为得是：(a) 证明已获得了想要生产的产品 ;(b) 确定关键的物理特征(如：熔点、旋光度等) a (., , , .);(c) 确定中间体的纯度和杂质 ;(d) 确定收率是限定在通常的操作范围之内 .在某些情况下， 对中间体的控制是不可行的 (如： 它们处于溶液状态或直接加工 成下一个化合物)。如有可能，检测也可仅限于对合成过程的监控 (如：反应 是否完成)。 (., , ). , a (., ).上面所列的部分或全部生产过程中的控制在每一个控制点都应该符合控制检测 的要求。关键、核心和最后的中间体(参见：术语表)通常至少应当符合以上所 列过程控制的要求。为减少最终的大规模清除

20、，从第一个中间体到原料药本身 , 中 间 体 的 纯 度 应 该 逐 渐 提 高 。. ,( , ) . , , .2、关键中间体 (见术语表) (s) ( .)应该用足够的细节 (如详细描述其特征) 描述任何关键中间体， 并作为 控制参数 与检验的一个部分， 对其进行严格的检查， 其中还包括通过层析法， 以避免忽略 由替代合成方法产生的杂质。 如此严格的检验无需经常进行， 但是当供应商或合 成发生改变时， 要做以上检查。 当关键中间体接近成为最终中间体时， 对其进行 的检测程度和纯度要求也应该增加(., ) , . .a .3、核心中间体 (参见术语表) (s) ( .)对核心中间体， 应制

21、定充足的规格， 以保证能生产出所需的分子结构和纯度的最 终产品。检测程序应该能够标明，所需要的转换(如：手性的引入或立体定向反 应)已经按照预想的方式发生， 并在预期的收率范围内， 同时通过定量分析表明， 不需要的材料(如：异构体、副产品、起始原料)已经限制在既定限度之 内。 , , . ( , a )(s) (., , , ) .因为4、最终中间体 (参见术语表)( .)关于最终中间体的规格和检验应该与原料药的规格和检验同样广泛和严格，这是最终反应前的最后监控纯度和杂质的机 会。 , .5、返工对不符合加工规格要求的中间体， 可以按照新药申请 () 中所描述的提纯方法进 行进一步提纯。 当采

22、用替代的提纯方法时， 获得的产品应象第一次一样， 接受最 后加工操作与检验。 . , .认识到，有时操作条件(如时间和温度)会偏离新药申请 () 中的描述。应当制定 一个方案， 规定当反应条件或操作控制参数超出通常的范围时 (如： 偏离或较小 的背离)，应当采用什么样的程序，来使该批中间体或原料药合格。该方案应该 为确保该批产品合格所使用的额外分析检验。 这样的检验应该比日常要求的控制 参数和检验范围更广。如需要，可以使用非常规分析方法。例如 , 对超出正常条 件的新原料药批产品(如：反应条件超出一般范围)，应该按使用分析标准参照 品是否合格的程序来进行检验。 ( ). A (, )(.,II

23、).对于母液的处理和二次回收应当制定控制程序并进行描述。参见 .3. 。虽然重复 使用母液和二次回收是常见的并被接受， 当杂质含量积累时， 它并不完全被接受 的。同时，广泛的回收母液或反复回收是不鼓励的(参见：第节和“关于大宗药 用化学物制造的现场检查指南”)。 ; .3. a , (., ), ( () " " .) 母液的回收程序应该包括在批产品生产纪录中。 新药申请 () 中应规定对不符合标 准的原料药的再加工程序， 这一过程通常是通过从最终溶媒中进行一次或多次再 结晶来完成。不需要额外的分析检 验。 . , . .不符合既定标准的单一批产品可以通过适当的程序来纯化，

24、 然后按照新药申请 () 中所描述的最终提纯过程处理， 前提是，用于最终纯化的材料纯度，与通常 加工情况下的材料纯度相同。 A , .一些可再利用的散装原料药(如：累积的未使用的分析样品，未使用的批产品， 由客户退回的产品)可以用同样的方法加工。 (., , , ) .这些再加工的原料药应该接受如上面所描述的 (如：对稍微背离正常加工条件下 所生产出的原料药) 额外分析检验。 再加工操作和其原因应该记录。 依照目前法 规，在没有额外提纯 (经过新药申请 () 所描述的最终提纯步骤的处理 )情况下，为 使不合格的批可再利用而进行的 混批是不能接受的。,(., ). , , . , , .如果在新

25、药申请()中没有提到，要经常使用某一标准的(经过验证的)再加工 程序，对不合格原料药进行处理，那么，应提供这方面的补充资料。 参见“化 学原料药生产现场检查指南”。 , a a ()当原料药要从制剂中回收时， 应当参见“关于提交制剂产品生产和控制文件的 指南”。这样的操作需要提供补充资料。 , " a .六、成品的控制 相关法律要求制定规格参数和分析方法(如：新原料药的放行控制)，以帮助确 保原料药的特性、 浓度、质量和纯度达到要求并且每批均一致。 应该提交以下信 息，以定义这些控制参数和检验方法。 (., ) , , , . :1、抽样条例中有关于抽样的描述(参见：)。应该描述抽样

26、计划，制定该计划的依据； 抽样应该满足相关统计学的考虑。 ( ). , ; .2、放行控制对放行中可能使用的规格和检验标准，举例如下： :(1) 外观 /描述(2) 物理特性 (如：熔化范围、旋光率、折射率、晶形、粒度)对有手性中心或其它结构要求的原料药，相关的控制参数和检验应该能够保证， 所生产出原料药具有治疗活动所需特征。参见第部分。 (., , , , , ). , ( a , a , a ) . .同样，当药物的固态特性(参见)，如：多态现象或分子大小，会影响生理学或 药理学活性(如：药物的生物效率)，则相关控制参数和检验应该提供对这些特 性的适当的限度(无论是单独形式或混合物形式)。

27、 , ( .) , (, ), ( ).(3) 鉴别检查 (如：红外线 () 、核磁共振的 () 和质谱测定法 () )(s) (., (), (), ().鉴别检查应该能够区别新原料药和相关化合物。 如果只进行一个鉴别检验， 应当 首推红外线 () 光谱(溴化钾颗粒)。其它的鉴别检验(如：紫外光谱，各种色析 法的相对保留时间Rf或TR值，将被认为是确认性的而不是专属性的。鼓 励进行额外的(确认)检验，但多个确认性鉴别将能取代一个特定性鉴别。(s).,( ) .(,Rf TR ).(4) 杂质档案和限度 (也就是说明在原料中存在的起始原料、中间体、副产 品、降解品、溶媒 和 其它杂 质 的情况

28、 ，以及其它 关于这 些杂质的限 度) (., , , , , , , , ).如果通过适当的努力可达到的话， 对杂质不仅应当检测其含量， 还应当确认其是 什么化合物。 , .在分析方法开发和验证中，应当解决下述问题(1) 该方法能够检测杂质与溶解杂质(如：方法的灵敏性和专属性)(., );(2) 定量和线性 , ;(3) 杂质特性(如：起始原料、中间体、降解物) (., , , );(4) 分类(如：主要的或次要的、毒性的或较小毒性的、已知或未知的 如：还 未被从化学上确定的 ) (., , , ., );(5) 杂质的分离纯化与结构证明(如：鉴别和特征)，需要时与权威样品进行比 较 , ,

29、 (., ), .在申请文件中杂质部分应该表明， 上述各项都已考虑 (如： 新原料药中的杂质检 验是充分的，并已做了合理的努力来鉴别和描述它们的特征)。 (., , ).应该提供 :1 、已知杂质的结构； 2、杂质的分析方法验证； 3、杂质的规格与检测 方法，参照 .3. 节(参照标准)。 , , ( ).3. ( ).所有主要的杂质应分别限定。 应该提供每一种杂质的单位的最大量。 如果有杂质 的毒性信息或已设立了毒性限度，应当提供这些信 息。.,.J亡八O， 在动物和临床实验中使用的每批原料药， 应当提供杂质的分析结果列表， 列出所 有杂质(单个与总杂质，并包括那些未知的)。 A , ( ,

30、 ), .5)含量测定如果可能， 对原料药的含量测定应该有专属性， 因为它也用于稳定性研究。 可以 用同样的方法测量原料药和杂质(如：法)。由于需要一个专属的鉴别检验，所 以用合适的方法(如：色谱法)能控制杂质的可能干扰时，化验的专属性不是最 重要的；在这种情况下，可以采用非专属性的化验方法，如：电位滴定。( ) (., ) ;, . (., (). a , , a , .新原料药的制定一个含量的范围和杂质的限度，应该基于实际的生产结果(如： 通过对单批产品的分析) 。最好是按照实际储存条件下的化合物的稳定性， 制定 再检测日期。 , , (., ). A , , .微粉化的原料应该检测粒度与

31、粒度分布，这些通常在日常化验中不包括在内。 通常化验项目如下：(1) 水份含量或干燥失重(2) 炽残残渣 ;(3) 残留溶媒 ;(4) 重金属 .应该提供一个合理的物料平衡控制标准 a七、固态原料药的控制1、固态原料药与生物利用度的关系:有关法律要求，如果适用， 应当用适当的控制参数来描述原料药的特征，以确 保原料药的生物利用度 (参见：21 314.50(3) (), 和 320.52(e)4-1-85 版 )。 一些原料药的固态特性(如：多晶型或无定型，溶剂化作用或水合作用，各种包 涵性复合物，粒度或比表面积) ，可能极大地影响着固态和悬浮态形式的制剂药 品的溶出度与生物利用度。这些性质对

32、溶液制剂和水溶性高的原料药不是很重 要。 , , ( 21 314.50(3) (), 320.52(e)4-1-85 ). (., , , , ) . .对难溶性原料药(如：灰黄霉素、呋喃妥因)，粒度的大小对药物的作用影响很 大，粒度 的大小不 同也 可 能会 影响原 料药的毒性。 (., , ), a , .当存在生物利用度的问题或原料药是从多个来源获得时， 鉴别、检验、控制固体 形态的差异显得尤其重要。 , , a .提交新药申请 ()数据时， 申请者应该已确定药品是否存在于多种固体形态以及 其是否影响药品的溶出度与生物利用度， 粒度的大小对药品的溶出度与生物利用 度是很重要。没有必要用

33、与合成工艺无关的技术去“制造” 另外的固体形 态 。, ( ) , , .申请者应该提供信息说明为何和怎样得出以下结论(a) 当药品按照新药申请 () 中的方法进行生产和储存时， 没有发生固体形态改 变； a ;(b) 产生了不同的形态但没有导致生物利用度的问题 a ;(c) 多态现象、溶剂化作用或粒度大小对生物利用度有重要影响 , , .应该简要描述化验方法并证明其是合适的。 对于(a)和(b)两种情况，适用性是 指有关程序能够检测和区分多晶型物(或溶媒化物)。对于情况 (c) ，适用性是 指该程序可以检测和估计混合物中的多晶型物和溶剂化物， 或者它可以测量颗粒 尺寸。.(a)(b),(s) ,( ).(c),(s) , .为了生产所需要的固体形态的原料药， 应该建立适度的生产和控制程序 (如果需 要，包括在线的中控)。应该强调的是，生产工艺(或储存条件)对生产特定的 同质多形异构体或溶剂化物是直接相关的。 控制方法只是决定结果。()(s). ( ) ; .当考虑具体的固体形态的差异时， 就会发现其中有互相依赖的关系， 因此，如有 可能，应该对相同颗粒大小的样品进行比较。,;, ,.2、多态现象由于晶体点阵的分子排列不同， 一些