糖原累积病Ⅰ型Ⅱ型诊疗指南

1、糖原累积病I型H型诊疗指南概述糖原累积病(I型、u型)均是常染色体隐性遗传病。GSDI a型是由于G6PC突变使肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致。典型表现为 婴幼儿期起病的肝脏肿大、生长发育落后、空腹低血糖、高脂血症、高尿酸血症 和高乳酸血症等。GSDI b型是由于SLC37A4基因突变使葡萄糖-6-磷酸转移酶缺乏所致。患 者除了有I a型表现之外，还可有粒细胞减少和功能缺陷的表现。GSDH型是由GAA突变导致al, 4-葡萄糖苷酶缺陷，造成糖原堆积在溶酶 体和胞质中，使心肌、骨骼肌等脏器损害。根据发病年龄、受累器官、严重程度 和病情进展情况可分为婴儿型(infantile-onset pomp

2、e disease IOPD)和晚发型 (late-on set pompe disease LOPD)。病因和流行病学GSD I a型致病基因G6PC位于17q21，含5个外显子，基因突变导致糖原 降解或异生过程不能释放葡萄糖，使6-磷酸葡萄糖堆积，通过糖酵解途径产生过 多乳酸，通过磷酸戊糖途径致血尿酸升高，同时生成大量乙酰辅酶A，致血脂升高。至今已报道的G6PC突变达116种，中国人最常见突变是c.648G>T(56.3% 57%)和 c.248G>A (12.1%14%)。GSDI b型致病基因SLC37A4位于11q23,含9个外显子，基因产物为跨膜 蛋白葡萄糖-6-磷酸转

3、移酶，其作用是将葡萄糖-6-磷酸从细胞浆和内质网膜间隙 转运到内质网腔内。当基因突变导致葡萄糖 -6-磷酸转移酶缺乏时，葡萄糖-6-磷 酸不能被转运到微粒体膜而进一步水解产生葡萄糖，造成与糖原累积症Ia型相同的表现。另外，GSDI b型患者还有因粒细胞减少和功能障碍而出现的反复感 染和炎症性肠病等表现，其确切机制尚不清。有研究表明，葡萄糖-6-磷酸转移酶对中性粒细胞内质网腔具有抗氧化保护作用，当酶缺陷时中性粒细胞出现功能障碍和凋亡。已报道的SLC37A4突变111种，中国人最常见的突变是c.572C>T， 和 c.446G>A。GSDH型致病基因GAA位于17q25.3,含20个外

4、显子，基因突变可致酸性-a 葡糖苷酶活性降低，糖原降解障碍，贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内， 导致细胞破坏和脏器损伤。目前已知突变超过565种。在国外，不同人种之间，GSDI型总发病率约为1/100 0001/20 000,1 a 型占80%; GSDH型发病率1/100 0001/14 000。中国台湾约1/50 000。国内无 准确的流行病学数据。临床表现1. GSD I型：腹部膨隆、生长迟缓、低血糖抽搐、反复鼻出血、腹泻和呕吐为儿童患者主要就诊原因，极少数以肉眼血尿、便血、反复骨折、贫血或痛风等 为首发表现。从未确诊及治疗的成年患者可以多发肝腺瘤、慢性肾衰、严重痛风伴多发痛风石、

5、骨质疏松等就诊。其他少见表现包括肺动脉高压、糖尿病、脑血 管病和肝腺瘤癌变等。查体可见身材矮小和肝脏明显增大。2. GSDI b型：患者除以上表现外，还可有反复感染伴中性粒细胞减少、口 腔溃疡、炎症性肠病、肛周溃疡、关节炎和脾大等。3. GSDH型婴儿型：根据预后分为经典婴儿型和非经典婴儿型。经典婴儿型大部分在生后第1个月即出现全身性肌肉无力，运动发育迟缓，胸部X线片示心脏增大，心电图见高 QRS波和短PR间期，心脏彩超见肥厚性心肌病改变， 血肌酸激酶不同程度升高等，多于生后1年之内死于左心衰竭或肺部感染后心肺 功能衰竭。非经典婴儿型在生后1年内出现肌肉无力，运动发育落后，多于幼儿 期死于呼吸

6、衰竭。GSDH型晚发型患者于1岁后起病，可晚至60岁发病。多表现为慢性进行 性近端肌力下降和呼吸功能不全，心脏受累少见，呼吸功能衰竭是主要的致死原 因。临床表现为易疲劳、仰卧起坐、上下楼梯、蹲起困难和行走无力，少数以突 发呼吸衰竭起病。辅助检查1. GSDI型(1) 血液检查：典型患者表现为空腹低血糖，代谢性酸中毒，高乳酸血症， 高尿酸血症和高脂血症。GSDI b型患者除以上改变外，还有反复或持续外周血 白细胞和中性粒细胞减少。(2) 影像学检查1) 腹部超声/CT:肝脏体积增大、弥漫性病变或有脂肪肝样改变。可见单发 或多发性肝腺瘤，为形态规则的低回声或中高回声， 可伴有钙化灶。肾脏体积增 大

7、，可伴弥漫性病变、回声增强、皮髓质分界不清和肾或输尿管结石。2) 心脏超声：少数患者可有心脏超声异常，包括左房增大，左室后壁轻度 增厚，二尖瓣前叶增厚伴关闭不全，合并房间隔缺损和肺动脉高压等。3) 头部MRA :极少数患者出现颈内动脉、大脑中动脉和基底节动脉等狭窄， 伴广泛侧支循环形成时即为moyamoya脑血管病变。(3) 基因分析：G6PC或SLC37A4基因检测，检测方法包括 Sanger测序、 糖原累积症基因二代测序和全外显子分析等。2. GSDH型(1) 血清肌酶测定：血清肌酸激酶轻中度升高，伴乳酸脱氢酶、门冬氨酸 转移酶(AST )和丙氨酸转移酶升高。(2) 心脏检查：GSDH型婴

8、儿型患者均有心脏受累，晚发型患者心脏无明 显受累。胸部X线检查可见心脏扩大，心电图提示 PR间期缩短，QRS波群高 电压。超声心动图见心肌肥厚，早期伴或不伴左室流出道梗阻，晚期表现为扩张 型心肌病。(3) 肌电图检查：多为肌源性损害，可出现纤颤电位、复合性重复放电、 肌强直放电，运动单位电位时限缩短、波幅降低等。神经传导检测正常。(4) 肌肉活检病理检查：可见胞浆内大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB 染色脂滴成分正常，溶酶体酸性磷酸酶染色强阳性。肌肉活检常用于晚发型患者， 具有鉴别诊断意义。婴儿型患者不建议常规进行。(5) GAA活性测定：外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或肌肉组织培养行 GAA

9、活性测定，患者酶活性显著降低有确诊意义。用质谱方法测定干血滤纸片 GAA活性具有方便、快速、无创等优点，可用作筛查和一线诊断方法。(6) 基因分析：GAA基因检测，检出2个等位基因致病突变有确诊意义。诊断糖原累积病（I型、U型）的诊断需要结合临床表现、实验室检查及基因检 测综合判断。1. GSD I型 对于所有身高增长缓慢伴肝脏明显增大的患者均应考虑GSDI型的可能。典型生化改变包括空腹低血糖、高乳酸血症、高脂血症和高尿酸血 症等。GSD I b型患者还可有反复或持续性白细胞和中性粒细胞减少。 发现G6PC 或SLC37A4基因2个等位基因致病突变有确诊意义。2. GSDH型 对于1岁前起病、

10、肌无力、心脏扩大、心肌肥厚、血清 CK升 高的患者，应怀疑婴儿型 GSDH型。所有缓慢进展的肌无力患者均应考虑晚发型GSDH型的可能。肌肉活检病理检查可见胞浆内大量空泡，PAS染色糖原聚集，SBB染色脂滴成分正常，酸性磷酸酶活性增高。外周血白细胞或皮肤成纤 维细胞培养GAA酶活性明显降低有确诊意义。发现 GAA基因2个等位基因致 病突变也有确诊意义。鉴别诊断1. GSD I型 主要与肝脏增大伴低血糖的疾病相鉴别（表 35-1）表 35-1常见肝大伴低血糖的疾病特点疾病基因不同点GSD川型AGL肌无力，高肌酸激酶，心肌肥厚GSDW型PYGL血乳酸空腹正常，餐后升高GSDK型PHKA2血糖轻度降低

11、，血乳酸正常，多数PHKB患者成年后生化检查正常PHKG2Fanconi-Bickel 综合SLC2A2尿糖阳性、蛋白尿、高磷酸盐尿、征氨基酸尿；佝偻病果糖1，6二磷酸酶FBP1在长时间（例如过夜）空腹后出现缺之症低血糖，空腹34小时血糖常正常2. GSDH型 婴儿型GSDH型应注意与心内膜弹力纤维增生症、GSDE型、W型、脊髓性肌萎缩I型、先天性甲状腺功能减低症、原发性肉碱缺乏症等鉴别晚发型患者应注意与肢带型肌营养不良、多发性肌炎、线粒体肌病、Danon病、强直性肌营养不良、GSD (川型、W型、V型)等鉴别。治疗1. GSD I型 治疗原则是维持血糖在正常范围、纠正代谢紊乱、减少或延迟 严

12、重并发症的发生。(1) 营养：营养来源60%70%为糖类，10%15%为蛋白质。限量进食 含葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖的食物。(2) 血糖管理：目标为餐前或空腹 34小时血糖3.95.6mmol/L (70 100mg/dl)。生玉米淀粉：建议1岁左右开始添加，每次1.62.5g/kg,以1:2比 例与凉白开水混合，每36小时1次。(3) 高脂血症：首先要控制血糖平稳，婴幼儿建议选择以麦芽糊精为主要 糖类、不含乳糖、含中链甘油三酯(MCTs)的奶粉。美国医学遗传学会指南不 建议10岁以下的患者使用降脂药物。成年患者可用他汀类或贝特类降脂药物治 疗。(4) 高尿酸血症：血尿酸持续高于 600卩mo

13、l/L时，口服别嘌醇1015mg/(kg d)。(5) 高乳酸血症：婴幼儿选择无乳糖奶粉。年长儿口服碳酸氢钠85175mg/ (kg d)纠正慢性代谢性酸中毒。(6) 肝腺瘤：治疗方法包括随诊观察、手术切除、肝动脉栓塞、肝动脉化 疗栓塞、射频消融和肝脏移植等。(7) 肾脏病变的治疗：肾脏病变包括微量白蛋白尿、蛋白尿、高尿钙、血尿、肾小管和肾功能损害等。监测主要针对以上改变而进行。建议在肾脏专科医 生指导下治疗。(8) 粒细胞减少：可用粒细胞刺激因子治疗与粒细胞缺陷相关的严重感染、 骨关节炎和炎症性肠病等。(9) 其他并发症治疗：建议在相关专科医生指导下进行。2. GSDH型治疗（1）对症治疗1

14、）心血管系统：疾病早期表现为左室流出道梗阻，应避免使用地高辛及其他增加心肌收缩力的药物、利尿剂及降低后负荷的药物如ACE抑制剂；但在疾病后期出现左室功能不全时可适当选用。2）呼吸系统：积极预防和控制呼吸道感染，出现睡眠呼吸障碍时给予持续 正压通气（CPAP）、双相或双水平呼吸道正压通气（BiPAP）治疗。出现严重呼 吸功能衰竭时给予侵入性机械通气治疗。3）营养支持：建议高蛋白、低糖类饮食，并保证足够的能量、维生素及微 量元素的摄入。4）其他：运动和康复治疗。麻醉风险高，应尽量减少全身麻醉。不宜使用 异丙酚及氯化琥珀胆碱。（2） 酶替代治疗（ERT） 患者可使用rhGAA，剂量20mg/kg，每

15、2周1 次缓慢静脉滴注。婴儿型患者要尽早使用ERT,可以明显改善生活质量和延长生 存时间。晚发型患者出现症状前，应每隔6个月评估肌力和肺功能，一旦出现肌 无力和（或）呼吸功能减退或 CK升高，应尽早开始酶替代治疗。3. 遗传咨询 糖原累积病I型和U型均为常染色体隐性遗传病。患者父母再次生育再发风险为25%。应对所有患者及其家庭成员提供必要的遗传咨询，对 高风险胎儿进行产前诊断。诊疗流程（图35-1图35-2）1.糖原累积病I型否怀疑GSDI型>考虑其他诊断空腹3-4小时低血糖.是查体和腹部B超：肝脏增大是考虑其他诊断手 考虑其他诊断至少一项阳性： 高脂血症 咼乳酸血症 高尿酸血症代谢性肝

16、病二代测序血常规白细胞及中性粒细胞计数降低GSD I a型G6PC基因分析GSD I b型SLC37A4基因分析图35-1糖原累积病I型诊疗流程图2.糖原累积病U型是1岁后发病肌肉无力、运动落后心脏增大、心肌肥厚CK增高肌肉容积减少呼吸肌和脊旁肌无力CK增高GAA酶活性降低肌肉活检糖原聚集必要时GAA基因检测图35-2糖原累积病U型诊疗流程图参考文献1 Priya S, Kish nani, Stepha nie L. Austi n, Jose E. Abde nur. Diag no sis and man ageme nt of glycoge n storage disease typ

17、e I: a practice guideli ne of the America n College of Medical Gen etics and Geno mics. Genet Med, 2014,16(11):e1.2 http:/www. ncbi. nlm. /sites/ge netests 邬玲仟，张学.医学遗传学.北京:人民卫生出版社,2016:362-368.4 Van der Meijde n JC, Gun ggor D, et al. Ten years of the intern ati onal Pompe survey: patie nt reported outcomes as a