先导化合物的优化

1、先导化合物的优化先导化合物的优化lead optimization先导化合物先导化合物： 先导化合物简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。先导化合物的优化先导化合物的优化： 对先导化合物进行结构改造或者修饰，以减弱先导化合物本身存在的缺陷（例如化学结构不稳定，毒性大等）。 生物电子等排替换 传统药物化学法 前药设计 软药设计优化方法 计算机辅助药物设计 现代方法 定量构效关系 一、生物电子等排替换 生物电子等排体：生物电子等排体： 是具有相似的物理和化学性质，并能产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。 扩大 是具有相似的分子形状和体积、相似的电荷分布，并由此表现

2、出相似的物理性质（如疏水性），对同一靶标产生相似或拮抗的生物活性的分子或基团。 生物电子等排体经典：外层价电子相同的原子或基团、同族元素、环等价体非经典：相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团经典的电子等排体是以氢化物置换规则为基础。从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。（1）一价电子等排体卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）二价电子等排体R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R（3）三价电子等排体-N=、-CH=（4）四价电子等排体=C=、=N=、=P=非经典的电子等排体 一些

3、原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。 最常见的相互替代可具有相似活性的基有：（1）可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）环与非环结构的替代苯环、吡啶、噻吩、呋喃 羧基、磺酸基、磺酰胺基等雷尼替丁和法莫替丁 以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁 它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强西咪替丁二、前药设计目的目的增加药物代谢稳定性干扰转运特点，延长药物作用时间降低药物的副作用消除不适气味改变溶解度 化学结构修饰化学结构修饰:是指在保持药物基本结构的前提下，仅在某些官能团上作一定点化学结构的改变的方法。 前体

4、药物（前药）：前体药物（前药）：将药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性比较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物 。 母药母药：修饰前的药物。 载体前体药物载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。 生物前体生物前体：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。 奥美拉唑 是次磺酰胺形式的前体药物。前前 体体 药药 物物载体前体药物载体前体药物生物前体生物前体构成构成活性成分活性成

5、分+载体载体无载体基团无载体基团亲脂性亲脂性变化很大变化很大略有改变略有改变生物活性生物活性水解水解氧化或还原氧化或还原催化催化化学催化或酶催化学催化或酶催化化只有酶催化只有酶催化增加药物的体内代谢稳定性羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收雌二醇成酯 雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。 与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效；作用时间可持续数周。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇提高药物作用的选择性及疗效 如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物

6、能转运到靶组织细胞部位。 通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。氮芥成环磷酰胺 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性。 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异。氮芥 环磷酰胺消除苦味的前药 苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故。 克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊； 制成具有生物可逆性的结构衍生物； 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉。无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁。 适合于

7、小儿应用。奎宁（quinine） 优奎宁（equinine） 增加水溶性的前药 在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药。 倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂。 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。孪药 是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性。 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。 常应用拼合原理。 两个作用类型相同的药物： 如贝诺酯：阿司匹林和对乙酰氨基酚(协

8、同前药) 两个药理作用不同的药物： 如舒他西林:氨苄西林和舒巴坦形成的酯。三、软药设计 “硬药”在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，以避免有害代谢物的产生。 实际上硬药并未取得应有的效果。 “软药” 近年来提出的，用以设计安全而温和的药物。容易代谢失活的药物；使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用。根据对氯筒箭毒碱（tubocurarine chloride）类肌肉松弛药的构效关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1014个原子。作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希望在手术开刀后即能尽快代谢，避免蓄积中毒。在此基础上设计了阿曲库铵（atracurium）。阿曲库铵的双季铵结构间由13个原子的链连接。链上具有双酯结构，而且在季氮原子的b位含有强吸电