小细胞肺癌的综合治疗

1、.肺小细胞未分化癌综合治疗肺小细胞未分化癌综合治疗中国医学科学院协和医科大学中国医学科学院协和医科大学肿瘤医院放疗科肿瘤医院放疗科陈东福陈东福.发病率发病率 占整个肺癌的占整个肺癌的 20-25% 由于病理学的发展，发病率有由于病理学的发展，发病率有 上升的趋势。它是肺癌中恶性上升的趋势。它是肺癌中恶性 程度最高的一种，早期易发生程度最高的一种，早期易发生 全身广泛转移，故被认为是一全身广泛转移，故被认为是一 种全身性的疾病种全身性的疾病.小细胞肺癌的特点小细胞肺癌的特点 1 发病年龄：发病年龄：40岁左右为发病高峰年龄，岁左右为发病高峰年龄， 最小年龄为最小年龄为16岁；岁； 2 具有特异的

2、生物学行为，如恶性程度高、具有特异的生物学行为，如恶性程度高、 生长快、倍增时间短、分裂指数高、早生长快、倍增时间短、分裂指数高、早 期出现远处转移；期出现远处转移； 3 具有神经内分泌的功能具有神经内分泌的功能, 能合成和分泌能合成和分泌 多种激素、生物活性肽、蛋白及酶类，多种激素、生物活性肽、蛋白及酶类， 如如ACTH、 ADH、PTH、NSE等；等；.4 在胸片或在胸片或CT片上常常以肺门、纵隔淋巴结片上常常以肺门、纵隔淋巴结转移为主要表现，原发灶可以较小甚至转移为主要表现，原发灶可以较小甚至不易发现，部分病人在治疗过程中不易发现，部分病人在治疗过程中 治疗后才出现原发灶；治疗后才出现原

3、发灶； 5 由于具有神经内分泌功能，临床上常伴由于具有神经内分泌功能，临床上常伴 有肺癌的肺外表现，如柯兴氏征、低钠有肺癌的肺外表现，如柯兴氏征、低钠 血症；血症；. 7 自然生存期短，单一治疗效果较差；自然生存期短，单一治疗效果较差； 8 临床上常采用综合治疗的方法，化临床上常采用综合治疗的方法，化 疗和放疗均较敏感，预后好于非小疗和放疗均较敏感，预后好于非小 细胞肺癌。细胞肺癌。.病病 理理 癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋癌细胞较小，呈圆形或卵圆形，类似淋巴细胞，分裂像多见，人为地受挤压现巴细胞，分裂像多见，人为地受挤压现象明显。象明显。 分三个亚型：分三个亚型： 1 燕麦细胞型（淋巴

4、细胞样）占燕麦细胞型（淋巴细胞样）占15% 2 中间型胞型（梭形细胞、多角形细胞中间型胞型（梭形细胞、多角形细胞 占占70% 3 混合细胞型混合细胞型 占占15%.转移途径转移途径 1 直接蔓延：占直接蔓延：占10-15%； 2 淋巴转移：占淋巴转移：占85%； 3 血行转移：占血行转移：占75-80%，死检发现心脏转，死检发现心脏转移移15-35%，（心包，（心包+心肌），心包转移多心肌），心包转移多于心肌，大多数病人两者均有转移，于心肌，大多数病人两者均有转移， 分化差的肿瘤转移率比分化好的高，分化差的肿瘤转移率比分化好的高， 肾上腺转移占肾上腺转移占35-40%。.临床分期临床分期按按1

5、973年国际分期标准：年国际分期标准：局限期：肿瘤局限于一侧胸腔，同侧肺门、局限期：肿瘤局限于一侧胸腔，同侧肺门、同侧纵隔及锁骨上有同侧纵隔及锁骨上有/无转移，合并少量胸无转移，合并少量胸腔积液，轻度上腔静脉压迫征。腔积液，轻度上腔静脉压迫征。2 广泛期：凡是病变超出局限期者均列入广泛期：凡是病变超出局限期者均列入广广 期，同时有中、大量胸腔积液、中或重期，同时有中、大量胸腔积液、中或重度上腔压迫征、膈肌麻痹、对侧纵隔、对度上腔压迫征、膈肌麻痹、对侧纵隔、对 侧锁骨上淋巴结转移。侧锁骨上淋巴结转移。.1989年修改草案年修改草案（分期）（分期）对侧纵隔、对侧锁骨上淋巴结转移、上腔对侧纵隔、对侧

6、锁骨上淋巴结转移、上腔静脉压迫征、膈肌麻痹和声带麻痹者列入静脉压迫征、膈肌麻痹和声带麻痹者列入 局限期。局限期。.1993年本院修改草案年本院修改草案 ED1-对侧纵隔、对侧所骨上淋巴结转移对侧纵隔、对侧所骨上淋巴结转移 ED2-少量胸腔积液少量胸腔积液 ED3-轻度上腔静脉压迫征轻度上腔静脉压迫征 ED4-膈肌麻痹膈肌麻痹 ED5-声带麻痹声带麻痹.1989年年TNM分期草案分期草案 I-IIIA期为局限期期为局限期 IIIB-IV期为广泛期期为广泛期. 肺癌的肺外表现肺癌的肺外表现 1 一般情况：食欲不振、消瘦、发烧、免疫一般情况：食欲不振、消瘦、发烧、免疫 功能下降，功能下降， 2 内分

7、泌：内分泌： 异位甲状旁腺素分泌异位甲状旁腺素分泌-高血钙高血钙 （多见于上皮细胞癌），异位（多见于上皮细胞癌），异位 ACTH分泌分泌- 柯兴氏综合征柯兴氏综合征 （多见于小细胞肺癌），抗利（多见于小细胞肺癌），抗利 尿激素分泌尿激素分泌-低血钠（多见小低血钠（多见小 细细 胞癌）。胞癌）。. 3 骨骼系统：杵状指、肥大性骨关节病骨骼系统：杵状指、肥大性骨关节病 4 神经肌肉：癌性肌无力（神经肌肉：癌性肌无力（Eaton-Lambert) 周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌周围神经炎、多发性肌炎、亚急性肌 萎缩。萎缩。 5 血液系统：贫血、粒细胞增多症。血液系统：贫血、粒细胞增多症。 6 凝血

8、系统：血栓性脉管炎、静脉血栓、凝血系统：血栓性脉管炎、静脉血栓、 非细菌性心内膜炎、非细菌性心内膜炎、DIC等。等。 7 皮肤：皮肤： 皮肌炎、硬皮病。皮肌炎、硬皮病。 8 肾脏：肾脏： 肾病综合征、肾小球肾炎。肾病综合征、肾小球肾炎。.NSE对小细胞肺癌的诊断意义对小细胞肺癌的诊断意义 神经元特异性烯醇化酶（神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种很）是一种很 有价值的分子生物学标志物，它可以作为有价值的分子生物学标志物，它可以作为 肺癌和儿童神经母细胞瘤的肿瘤标志物。肺癌和儿童神经母细胞瘤的肿瘤标志物。 其意义其意义：1 小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴小细胞肺癌和非小细胞肺癌的鉴 别诊断；别诊断

9、； 2 监测病情、治疗反应及复发。监测病情、治疗反应及复发。 正常人血清中正常人血清中NSE水平为水平为5-15ng/ml, SCLC 可明显增高，可明显增高，25ng/ml。阳性率可高达。阳性率可高达 90%以上，而以上，而NSCLC仅为仅为12%。 . 肿瘤细胞倍增时间肿瘤细胞倍增时间 小细胞肺癌小细胞肺癌 33 天天 腺腺 癌癌 183 天天 鳞鳞 癌癌 100 天天 大大 细细 胞胞 癌癌 93 天天. 骨转移时：骨穿、骨转移时：骨穿、X片和片和ECT的阳性率的阳性率 骨穿阳性率：鳞骨穿阳性率：鳞 癌癌 3.6% 大细胞癌大细胞癌 12.5% 腺腺 癌癌 18.5% 小细胞癌小细胞癌

10、46% （本院报告（本院报告32%） 骨髓阳性者，骨髓阳性者，X片证实骨转移仅占片证实骨转移仅占16% 骨髓阳性者，骨髓阳性者，ECT证实骨转移占证实骨转移占69.2% 骨髓阴性者，骨髓阴性者，X片证实骨转移占片证实骨转移占3.5% 骨髓阴性者，骨髓阴性者，ECT证实骨转移占证实骨转移占16% . 治疗前常规检查治疗前常规检查 血常规血常规 肝肾功能肝肾功能 心肺功能心肺功能 胸片或胸片或CT 腹部腹部B超超 脑脑CT 骨骨ECT 骨穿骨穿 支气管镜支气管镜. 治疗方法治疗方法 手术手术 化疗化疗 放疗放疗 治疗原则：治疗原则： 1 局限期：争取手术，术后辅助化疗和局限期：争取手术，术后辅助化

11、疗和 放疗，或先化放疗，然后酌放疗，或先化放疗，然后酌 情考虑能否手术。情考虑能否手术。 2 广泛期：以全身化疗为主，酌情姑息广泛期：以全身化疗为主，酌情姑息 放疗。放疗。 . 局限期局限期-手术手术-化疗、放疗化疗、放疗 局限期局限期-先化后放或化放化先化后放或化放化-化疗化疗- 化疗化疗-化疗化疗 广泛期广泛期-化疗化疗-酌情放疗酌情放疗-化疗化疗 化疗方案化疗方案：COME、COMC、 COMVP、CE-CAP. 手术为主的综合治疗结果手术为主的综合治疗结果 分期分期 5年生存率年生存率 % 外院外院 本院本院 I 62 50 . 手术为主综合治疗的生存率手术为主综合治疗的生存率组别组别

12、 1年年 % 3年年 % 5年年 %R1.2 7/11 63.6 1/6 16.7 0/6 0. 胸部放射治疗的地位胸部放射治疗的地位 化化+放与单化疗结果比较放与单化疗结果比较 疗疗 效效 化化+放组放组 单化组单化组 2 年生存率年生存率 28-38% 14-24% 5年生存率年生存率 15-25% 6-10% 中位生存期中位生存期 12-18月月 10-12月月 局部复发率局部复发率 28-36% 64-82%.1992年两个年两个Meta-分析分析化放疗综合化放疗综合明显提高生存率。明显提高生存率。Pignon报告报告 13个随机研究组个随机研究组2140例病人例病人 3年生存率年生存

13、率 化放疗组化放疗组 14.3%. 放放 射射 治治 疗疗 1 放射部位放射部位 2 照射野的设计照射野的设计 3 照射剂量照射剂量 4 化放疗的次序和时间化放疗的次序和时间 5 脑预防性照射脑预防性照射 6 放射性肺炎放射性肺炎. 放射治疗部位放射治疗部位 原发灶、同侧肺门、原发灶、同侧肺门、 双侧纵隔、上叶病变或上纵隔淋巴结双侧纵隔、上叶病变或上纵隔淋巴结 转移时，应做锁骨上预防照射，转移时，应做锁骨上预防照射， DT40GY/4周。周。. 照射野的设计照射野的设计 大野照射大野照射-化疗前肿瘤体积化疗前肿瘤体积 小野照射小野照射- 化疗后肿瘤体积化疗后肿瘤体积 照射野大小与局部复发（照射

14、野大小与局部复发（PR和和SD） 例数例数 局部复发局部复发 大野大野 93 32% 小野小野 98 28%. 照射剂量照射剂量 放疗剂量与局部复发放疗剂量与局部复发 放疗剂量（放疗剂量（GY） 局部复发率（局部复发率（%） 35 79-90 40 43-23 45 39-16 50 36-25 60 30-13. 放疗总量与局部控制放疗总量与局部控制Turrisi and Choi 总量（总量（GY） 局部控制率局部控制率% 40 0-31 40 55-77 45 58-75 60 53-96 Arriagada 45 58 50 75 60 62. 不同放疗剂量疗效比较不同放疗剂量疗效比较

15、 结结 果果 Coy 本本 院院 25Gy 37.5Gy 60Gy 中位生存期中位生存期 9.5月月 12 月月 15月月 肺内复发率肺内复发率 53% 46% 12% 纵隔复发率纵隔复发率 27% 17% 3% 野内复发率野内复发率 65% 60% 18%. 放疗剂量与失败的关系放疗剂量与失败的关系 剂剂 量量 局部复发局部复发 % 远处转移远处转移 % 局局+远远 %原发灶原发灶50Gy 原发灶原发灶60Gy. 放疗剂量与生存放疗剂量与生存剂剂 量量 1年年 % 3年年 % 5年年 % 中位生存期中位生存期原发灶原发灶50Gy纵纵 隔隔30Gy 40.6 18.6 12.5 10月月原发灶

16、原发灶60Gy纵纵 隔隔 60Gy 52.2 18.9 15 14月月.目前认为目前认为 小细胞肺癌合适的放射小细胞肺癌合适的放射 治疗剂量为治疗剂量为54-56Gy/5-6w. 两组近期疗效比较两组近期疗效比较 （%）组组 别别 例数例数 CR PR SD Pro. 两组生存率和中位生存期比较两组生存率和中位生存期比较组别组别 生存率（生存率（%） 中位生存期中位生存期 1年年 3年年 5年年 （月）（月）. 两组失败原因比较（两组失败原因比较（%）组别组别 例数例数 局部复发局部复发 远地转移远地转移 局局+远远. 加速超分割与常规放疗比较加速超分割与常规放疗比较 作者作者 N0. 5年生

17、存率年生存率% 中位中位 生存期生存期 AHF-RT RT AHF-RT RT Turrisi 23 36 25 1987 胸内复发率胸内复发率% Turrisi 419 26 16 36 52 1999 . 化放疗的次序和时间化放疗的次序和时间 1 序贯法序贯法 优点减少同时治疗所产生的严优点减少同时治疗所产生的严 重毒性反应，缺点是治疗强度重毒性反应，缺点是治疗强度 降低，肿瘤复发的可能性增加。降低，肿瘤复发的可能性增加。.2 交替法交替法 其特点是能充分发挥同时和序其特点是能充分发挥同时和序 贯的优越性，化贯的优越性，化 放疗的短暂间放疗的短暂间 隔而减少了毒性反应，同时也提隔而减少了毒

18、性反应，同时也提 供了对微小转移灶的早期化疗。供了对微小转移灶的早期化疗。.3 同步法同步法 缩短整个治疗时间，在短时间内缩短整个治疗时间，在短时间内 获得较大强度的治疗，并对微小获得较大强度的治疗，并对微小 转移灶提供早期治疗，其主要缺转移灶提供早期治疗，其主要缺 点是毒性反应大。点是毒性反应大。. 放射治疗方式与疗效放射治疗方式与疗效 N0 . 方式方式 5 年年 生存率生存率 Perr 426 单化单化 3% 同时同时 7% 序贯序贯 13% 本院本院 442 序贯序贯 17.1% 交替交替 17.6%. 作作 者者 病例数病例数 早放疗早放疗 晚放疗晚放疗 Murray 308 155

19、 153 Goto 231 118 113 Jeremic 103 52 51 结果：无病生存率和总生存率早放疗组结果：无病生存率和总生存率早放疗组 比晚放疗好，比晚放疗好，P0.05。 . 结结 论论 1 Walter and Hiroko认为以认为以CE或或PE方案为方案为 主化放疗同步进行是目前治疗局限期小细主化放疗同步进行是目前治疗局限期小细 胞肺癌的标准治疗，在化疗第胞肺癌的标准治疗，在化疗第6周开始放疗周开始放疗 2 Turrisi认为认为EP方癌化疗同时加速超分割方癌化疗同时加速超分割 放疗应作为局限期小细胞肺癌的常规治疗。放疗应作为局限期小细胞肺癌的常规治疗。 . 预防性脑照射

20、（预防性脑照射（PCI）脑转移发生率脑转移发生率 初诊时初诊时 10-14% 死亡时确诊死亡时确诊 33-42% 尸检发现尸检发现 50% 生存生存2年者年者 50-80%预防性照射目的预防性照射目的 降低脑转移率，提高生存率。降低脑转移率，提高生存率。.不主张作预防性脑照射的理由不主张作预防性脑照射的理由可降低脑转移率，但没有提高生存率可降低脑转移率，但没有提高生存率2 脑预防照射后仍有发生脑转移的可能脑预防照射后仍有发生脑转移的可能3 脑预防照射后中枢神经系统的损伤，脑预防照射后中枢神经系统的损伤，生存大于生存大于2年，神经损伤可高达年，神经损伤可高达45-63%14 出现脑转移后再治疗缓

21、解率高出现脑转移后再治疗缓解率高. 1999年年Pignon Meta-analysis 987例例 3年生存率年生存率 预防组预防组 20.7% 非预防组非预防组 15.3% 目前观点目前观点 局限期化放疗后达到局限期化放疗后达到CR的的 病人应作预防性脑照射。病人应作预防性脑照射。 预防剂量预防剂量24-36GY/3周周. 脑转移治疗方法脑转移治疗方法 激素激素 放疗放疗 化疗化疗 X-刀刀 外科外科 中位生存期中位生存期 不治疗不治疗 1月月 激素治疗激素治疗 2月月 放射治疗放射治疗 3-6月月 本院本院5年生存率年生存率8.6% （ 7/81）. 决定最佳治疗方案应考虑下列因素决定最

22、佳治疗方案应考虑下列因素 1 全身转移情况全身转移情况 2 确诊时神经系统状况确诊时神经系统状况 3 脑转移部位和数目脑转移部位和数目. RTOG研究研究 全脑放射剂量全脑放射剂量 20-50GY/1-4周比较缓解周比较缓解 率和缓解时间无差异。率和缓解时间无差异。 单发转移灶单发转移灶 手术手术+全脑照射全脑照射 多发转移灶多发转移灶 全脑照射全脑照射 VP-16高剂量治疗对脑转移有效，高剂量治疗对脑转移有效，10/22例例 .治疗前景治疗前景1 泰素泰素+VP16+铂有望提高铂有望提高CR率和率和长期生存率长期生存率2 3D放疗增加局部剂量，提高局部放疗增加局部剂量，提高局部控制率控制率3 脑转移脑转移 全脑照射全脑照射+X-刀或全脑照刀或全脑照射射+化疗化疗 .放射性肺炎放射性肺炎. 放射性肺炎影响因素放射性肺炎影响因素 1 放射面积、放射面积、 剂量、分割剂量、分割 2 肺功能情况肺功能情况 3 化疗药物化疗药物 4 呼吸道感染呼吸道感染.Roach报告报告单纯常规放疗发生放射性肺炎单纯常规放疗发生放射性肺炎2-3级占级占10%左右，左右，4-5级占级占1-3%。化放综合治疗发生率。化放综合治疗发生率明显增加，明显增加，58%（52/89）