吗替麦考酚酯干混悬剂精简版科室会

1、吗替麦考酚酯干混悬剂精简版科室会新平台、老朋友新平台、老朋友专业营销的理念专业营销的理念l 大免疫的概念l 与学界共同发展l 专业的销售队伍朗润简介朗润简介 大免疫的概念大免疫的概念-产品产品-LN治疗新首选 咪唑立宾片咪唑立宾片 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 他克莫司胶囊他克莫司胶囊-更安全的免疫抑制剂-难治性肾病的优选用药免疫相关疾病免疫相关疾病 昆仙胶囊昆仙胶囊-高效稳定的第三代雷公藤制剂 复方环磷酰胺片复方环磷酰胺片-更方便应用的口服CTX 非布司他非布司他-痛风治疗的新选择吗替麦考酚酯（吗替麦考酚酯（MMF）在狼疮性肾炎中的临床应用在狼疮性肾炎中的临床应用概概 要要 MMF的简介的简介1

2、 MMF治疗治疗LN学术地位学术地位2 MMF治疗治疗LN临床研究临床研究3 弥他乐（吗替麦考酚酯干混悬剂）弥他乐（吗替麦考酚酯干混悬剂）4MMF的历史的历史首次从青霉菌分离18961960s作为抗肿瘤药物使用1980s低毒的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病1995获得美国FDA认可用于预防肾移植急性排异反应1997骁悉在美国上市，同年在中国上市ribose-5p+ATPGMPPRPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成霉酚酸霉酚酸IMPDHPRPP合成酶合成酶GuanineHGPRT酶酶经典合成途径经典合成途径补救合成途径补救合成途径淋巴细胞淋巴细胞ribose-5p+ATPGMPP

3、RPP一膦酸腺苷一膦酸腺苷IMPDNA RNA合成合成IMPDHPRPP合成酶合成酶其他体细胞其他体细胞高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶高效、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)，抑制鸟嘌呤核苷酸的，抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，抑制经典合成途径，抑制T、B淋巴细胞增殖。淋巴细胞增殖。 MMF的作用途径的作用途径-机理独特机理独特n抑制IMPDH（次黄嘌呤核苷酸脱氢酶）从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。 nMMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细

4、胞中表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184高度特异性抑制高度特异性抑制T、B淋巴细胞的增殖淋巴细胞的增殖 MMF的作用途径的作用途径-机理独特机理独特 MMF的体内代谢的体内代谢n 吸收：口服吸收完全，代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。个体差异小，无须监测血药浓度。n分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。n代谢：MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。肝功能不全患者，MPA的药代动力学特

5、性不受影响，无须调整剂量。n清除：主要从肾脏排泄，多数(87%)以无活性的MPAG的形式从尿液排出。而MPA6个月。个月。The effectiveness and The effectiveness and safety of mycophenolate safety of mycophenolate mofetil in lupus nephritis. mofetil in lupus nephritis. Clin Rheumatol (2009) Clin Rheumatol (2009) 28:83584028:835840Aza和和MMF对对于于LN的长的长期免疫抑期免疫抑制作用

6、制作用回顾性回顾性研究研究2002.7-2006.3 27个欧洲中心。个欧洲中心。105名名增殖型增殖型LN。治疗：。治疗：GC/CY/AZA 或或GC/ CY/MMF。平均随。平均随访访48个月。个月。MMF组白细胞减少明显组白细胞减少明显低于低于Aza组，且有更少的组，且有更少的复发。复发。MMF和和Aza无论无论从有效性还是不良事件来从有效性还是不良事件来说对于说对于LN的长期治疗都的长期治疗都是有益的。是有益的。Azathioprine versus Azathioprine versus mycophenolate mofetil for mycophenolate mofetil

7、for long-term long-term immunosuppression in immunosuppression in lupus nephritis: results lupus nephritis: results from the MAINTAIN from the MAINTAIN Nephritis Trial Frdric A Nephritis Trial Frdric A Houssiau, Ann Rheum Houssiau, Ann Rheum Dis 2010;69:20832089Dis 2010;69:20832089MMF联联合合CsA诱诱导治疗儿导治

8、疗儿童严重增童严重增殖型殖型LN回顾性回顾性研究研究1995.1-2007.12间间基于基于MMF诱导治疗诱导治疗的的16个个SLE病人。平病人。平均年龄均年龄10.8岁。岁。 治治疗：疗：MMF （625-1299 mg/m2/d，最大最大1g）+MP+CsA。MMF-CsA联合诱导治疗联合诱导治疗方案对重度增殖型方案对重度增殖型LN有有显著的临床和血清学改善，显著的临床和血清学改善，可以作为有效地且相对安可以作为有效地且相对安全的治疗选择。全的治疗选择。Good outcomes with Good outcomes with mycophenolate-mycophenolate-cyc

9、losporine-based cyclosporine-based induction protocol in induction protocol in children with severe children with severe proliferative lupus proliferative lupus nephritis. Lupus 2010, 19: nephritis. Lupus 2010, 19: 965-973965-973MMF全球广泛应用治疗全球广泛应用治疗LN全球最大，唯一双盲随机对照研究 （循证医学A级证据）诱导期研究：开放性设计诱导期研究：开放性设计24

10、周 每4周随访一次至治疗失败或研究结束 每3个月随访一次随机分组皮质激素皮质激素口服强的松（或进行其他等效治疗）起始剂量 0.751.0 mg/kg/d（最大剂量60 mg/d），之后逐渐减量至10 mg/d，维持稳定应答4周后可减量至10 mg/d以下MMF（开放标签给药）（开放标签给药）MMF 1.5 g BID（3.0 g/d；最小剂量；最小剂量2.0 g/d）MMF +AZA安慰剂（盲法安慰剂（盲法给药）给药）MMF 1.0 g BID（最小剂量（最小剂量1.0 g/d，最大，最大剂量剂量3.0 g/d）应答应答尿蛋白减少：血清肌酐保持稳定（维持在基线水平25%范围内）或获得改善皮质激

11、素皮质激素最大剂量10 mg/d治疗失败治疗失败下述中任意一项：ESRD/慢性肾功能衰竭血清肌酐持续成倍增高肾病复发（实验室检查）接受IV 皮质激素冲击治疗或其他补救治疗死亡AZA + MMF安慰剂（盲法给安慰剂（盲法给药）药）AZA 2 mg/kg/d（最小剂量（最小剂量50 mg/d，最大，最大剂量剂量300 mg/d）随机分组退出IVC（开放标签给药）（开放标签给药）IVC 0.5-1.0 g/m2 Qm6次冲击给药，次冲击给药，根据根据WBC计数的最低值计数的最低值调整剂量调整剂量维持期研究：双盲设维持期研究：双盲设计计否是诱导期研究诱导期研究:MMF vs CTX 疗效相当疗效相当

12、总体上，两组响应率相当：总体上，两组响应率相当：MMF组组185例中有例中有104例例 (56.2%) 相应，相应， IVC组组185例中有例中有98 例例(53.0%) 响应。响应。J Am Soc Nephrol. 2009 May; 20(5): 11031112. 维持期研究：维持期研究：无治疗失败无肾病复发MMF组无治疗失败和组无治疗失败和肾病复发优于肾病复发优于AZA安全性安全性:AZA组严重不良反应和撤出组严重不良反应和撤出 率更常见，尤其是白细胞减少率更常见，尤其是白细胞减少白细胞减少白细胞减少 诱导治疗，诱导治疗，MMF与与CTX的效果相当。的效果相当。 维持治疗，维持治疗，

13、MMF在维持缓解和预防复发方面优于在维持缓解和预防复发方面优于AZA。MMF可获得比可获得比CTX、AZA更好的临床收益更好的临床收益 CTX诸多的副作用不适合长期使用。诸多的副作用不适合长期使用。 AZA组中导致退出研究的组中导致退出研究的AE和和SAE，尤其是白细胞减少更多见。，尤其是白细胞减少更多见。其其 他他 LN肾外表现肾外表现【1】V型型LN【2】儿童儿童LN【3】两组免疫学参数两组免疫学参数改变比较，治疗前改变比较，治疗前后均有统计学差异，后均有统计学差异，且且MMF组优于组优于CTX组。组。MMF有效治疗有效治疗26例例 儿童和青少年儿童和青少年SLE。 BILAG评分、实验室

14、评分、实验室参数和激素量都有明参数和激素量都有明显改善。显改善。MMF耐受良好，耐受良好，没有严重不良反应。没有严重不良反应。MMF和和CTX两种方案两种方案在改善肾病及非肾在改善肾病及非肾病表现的疗效中没病表现的疗效中没有明显差异。有明显差异。1、ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 62, No. 1, January 2010, pp 211221。2、实用儿科临床杂志.2005年9月第20卷第9期3、Arch Dis Child 2010 95: 1059-1061n高效免疫抑制剂高效免疫抑制剂。诱导期与CTX相当，维持期优于AZA；常用于III/IV型LN；

15、V型LN首选；显著改善儿童狼疮及狼疮肾外症状。n安全性较好安全性较好。生殖毒性小，尤其适合育龄期女性使用；骨髓毒性小；肝肾毒性小。MMF的特点小结的特点小结概概 要要 MMF的简介的简介1 MMF治疗治疗LN学术地位学术地位2 MMF治疗治疗LN临床研究临床研究3 弥他乐（吗替麦考酚酯干混悬剂）弥他乐（吗替麦考酚酯干混悬剂）4朗润朗润- 吗替麦考酚酯干混悬剂吗替麦考酚酯干混悬剂规规 格：格： 500 mg*20s生生 产：国药集团川抗药业有限公司产：国药集团川抗药业有限公司药代动力学稳定药代动力学稳定图图. 平均血浆药物浓度平均血浆药物浓度-时间曲线图时间曲线图20名受试者（健康中国男性）口服

16、500 mg试验药（MMF干混悬剂）和参比药（MMF片）后，平均药代动力学参数无显著差异。吸收迅速吸收迅速参数参数试验药（试验药（MMF干混悬剂）干混悬剂）参比药（参比药（MMF片）片）T1/2 (h)16.804.0116.774.10Tmax (h)0.400.100.700.40Cmax (mg/L)19.296.7818.227.19AUC0-72 (mgh/L)39.2210.4339.3810.46AUC0-int (mgh/L)40.5810.4941.0010.88MMF干混悬剂的血药浓度达峰时间为0.400.10 h，吸收速率显著大于MMF片。在胃液环境下，迅速水解为有免疫活

17、性的麦考酚酸（MPA），生物利用度高达94%。口感适宜口感适宜n 口味微甜 药物加入适量温水混匀后饮用，口味微甜，无其它味道和气味；n 口感自然 药物呈粉末状，入水后极易混匀。饮用时无颗粒感，不会引起咽部刺激感，不会引起呛咳等情况。n诱导缓解诱导缓解：成人推荐MMF起始应用剂量为1.0-2.0 g/d，每天分两次空腹服用。激素起始剂量一般为 0.8-1.0 mg/kg/d 。诱导治疗期一般为6个月。n维持治疗维持治疗：MMF维持剂量一般在0.75-1.0 g/d之间，而此时激素维持剂量一般不超过10 mg/d。维持治疗期一般不少于2年或更长时间。n儿童用量儿童用量：MMF常用剂量为15-30

18、mg/kg/d。n如经济受限，诱导缓解可用CTX，维持治疗用MMF。用药方案用药方案吗替麦考酚酯在肾内科应用专家共识中华内科杂志2006年11月第45卷第11期儿童系统性红斑狼疮诊疗建议中华儿科杂志2011年7月第49卷第7期1 常见不良反应是感染和胃肠道反应常见不良反应是感染和胃肠道反应。 药物监测（全血细胞计数)： 第一个月：每周1次 第二、三个月：每两周1次 三个月以上：每月1次。 如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数小于1.3x103/uL)时，应停止或减量使用本药，并对这些病人密切观察。 2 不要与硫唑嘌呤同时使用。不要与硫唑嘌呤同时使用。注意事项注意事项nMMF机理独特，高效免疫抑制剂机理独特，高效免疫抑制剂 nMMF学术地位日益提高，已成为学术地位日益提高，已成为LN的首