ppt慢乙肝肝硬化抗病毒意义及药物选择-v4-09-2-25

1、慢乙肝(伴/不伴）肝硬化抗病毒治疗的意义和药物选择 2主要内容 在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义 核苷类药物疗效及安全性概述 核苷类药物初始选择对后续治疗的影响 长期抗病毒治疗所带来的组织学改善3乙肝是危害全球健康的问题 全世界有3.5亿慢性携带者 最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症 每年有一百万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因世界其它地区世界其它地区亚太地区亚太地区75%75%75%的长期慢性携带者来自亚太地区1 WHO 1998; 2 Mast 1993; 3 Lee 1997; 4Boag 1991; 5 Gust 1996 4HBV感染的可能转归急性乙肝感染

2、急性乙肝感染慢性慢性 HBV HBV 感染感染5-10% 成年期感染95% 围产期/婴幼儿期感染肝硬化肝硬化失代失代偿性肝硬化偿性肝硬化肝细胞癌肝细胞癌慢性肝炎慢性肝炎5 5年年内内12-20%12-20%5年内 6-15%5年内 20-23%1030Fattovich G et al. Hepatology 1995; Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.5慢性乙肝是中国肝硬化发生的最主要原因中国肝硬化发病病因： 慢性乙肝（占50%以上）酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遗传性肝脏疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)胆管闭

3、锁、药物、毒素和其他感染性疾病内科学主编 王吉耀 山东科学技术出版社 2002年6生存率%13245020406010080 慢性活动性肝炎伴 肝硬化失代偿肝硬化214%55%年数01、 Weissberg et al, Ann Intern Med. 1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al, Gastroenterology. 1992 Nov;103(5):1630-5 慢性乙肝肝硬化的五年生存率7R.E.V.E.A.L研究: 慢性乙肝肝硬化发生率与血清HBV DNA水平密切相关随访年数肝硬化累积发生率 (%受试者)Baseline HBV DNA l

4、evel, copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105 ( n=628)300104 ( n=1,150)300 (n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.相关风险系数 (95% CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1

5、.0(reference)8#300106HBV DNA copies/mL#105106所有分析患者人群 (n=3,582)#肝硬化调整后相对危险度 (95% CI) R.E.V.E.A.L研究: 高病毒载量是发生肝硬化独立危险因子*Cox风险比分析. 相对于HBV DNA 300 copies/mL的风险. 相关风险已经针对年龄，性别，吸烟和饮酒状况调整#p 0.001#HBeAg(-), 正常 ALT 患者人群(n=2,923)#300106HBV DNA copies/mL1051066.65.62.51.4024681012141618#p 0.0016.55.62.51.40246

6、81012141618Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.9长期抑制病毒复制是乙肝治疗的重要目标亚太地区慢性乙型肝炎处理共识亚太地区慢性乙型肝炎处理共识20082008年版年版1“现已明确活动性HBV复制是肝损伤和疾病进展的主要驱动因素，故首要的是持续抑制病毒。”20052005年中国乙肝防治指南年中国乙肝防治指南2“慢性乙肝的治疗目标是最大限度的长期抑制或消除HBV，防止肝脏疾病进展从而改善生活质量和延长存活时间”Anna LokAnna Lok（20072007年美国肝病指南作者）年美国肝病指南作者）3乙肝治疗的目标是防止

7、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的发生实践中，达到这些目标需长期抑制病毒复制1. Liaw Y-F, et al. Hepatology Int，2008, 2(3): 263-2832. 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology , Dec 2005 , 10 ( 4)：3483573. Lok A. Gastroenterolog 2007;132:1586-159410野生型 (n=221)随机化后的时间 (月)0510152025061218243036安慰剂 (n=215)5%21%持续抑制病毒复制肝硬化患者疾病进展LVD 耐药 (n=209, 49%) 13%Liaw Y

8、-F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531疾病进展 (患者的%)疾病进展终点: HCC, 肝脏失代偿 或死亡11慢乙肝患者病毒载量降低幅度与组织学改善相关26项前瞻性临床研究的Meta分析432101自基线减少的中位log10 HBV DNA 水平自基线改善的中位组织学活性指数p0.000003r =0.963,428 名CHB 患者(治疗与不治疗), 73.6% 为非亚裔Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-19.12主要内容 在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义 核苷类抗病毒药物疗效及安全性概述

9、 核苷药物初始选择对后续治疗的影响 长期抗病毒治疗所带来的组织学改善13乙肝治疗抗病毒药物发展史干扰素a-2b在美国被批准用于治疗慢性乙肝拉米夫定成为第一个治疗慢性乙肝的口服药物恩替卡韦选择性作用于乙肝病毒的核苷药物阿德福韦被FDA批准替比夫定被FDA批准14拉米夫定恩曲它滨替比夫定克拉夫定阿德福韦替诺福韦恩替卡韦 L- 核 苷无环磷酸盐化合物环戊烷/烯核苷类药物化学结构分类Locarnini et al. Journal of Hepatology 44(2006) 593-60615不同抗病毒药物治疗核苷初治HBeAg(+)&(-)患者1年和2年疗效比较*HBeAg(+)患者 Ch

10、ang T-T, et al. NEJM 2006; 354:10001010; Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1) 267A268A (abstract 181); Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Marcellin P, et al. NEJM 2003;348:808816; Marcellin P, et al. J Hepatol

11、2005;42( Suppl. 2):31 (abstract 73); Lau G, et al. NEJM 2005; 352:28822695.Peg IFN# 拉米夫定* 阿德福韦 替比夫定恩替卡韦* HBV DNA不可测患者比例（%）*对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究*不可测 300拷贝/mL，2年累积数据；不可测 300拷贝/mL不可测 *1年 400拷贝 / 2年 1000拷贝/mL; #不可测 400拷贝/mLN/A1年 2年 1年 2年1年 2年1年 2年1年 2年HBV DNA不可测患者比例 (%)N/A 1年 2年1年 2年1年 2年 1年 2年 1年 2年HBeA

12、g(+)核苷初治患者HBeAg(-)核苷初治患者16慢乙肝肝硬化需要长期的治疗 2007年美国肝病协会指南代偿期肝硬化：应该接受长期治疗。但HBeAg阳性病人如果确证HBeAg血清转换且完成了6个月巩固治疗，HBeAg阴性病人确证HBsAg清除后可能可以停药。失代偿期肝硬化：推荐终生治疗 2008年美国消化协会治疗规范长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失 2008年欧洲肝病学会指南肝硬化患者需要长期治疗17核苷初治HBeAg+患者接受ETV 5年治疗94患者达到并维持HBV DNA不可测 HBV DNA ETV901）88/9418400拷贝/mL1拉米夫定阿德福韦2.5367%12

13、345治疗持续时间 (年)0204060801001. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2000;32:847851. 2. Hadziyannis S,2耀t al. NEJM 2005; 352: 26732681. 3. Hadziyannis S, et al. Hepatology 2005; 42 (suppl 1):754A (Abstract LB14). *对最近可靠数据的总结 非来自头对头研究HBeAg-同类其它抗病毒药物长期治疗的疗效LVD和ADV19核苷类药物抗病毒治疗耐药20病毒耐药的临床后果 病毒耐药的出现使后续治疗的疗效降低 病毒

14、耐药的出现抵消了之前获得的临床效果病毒反弹, 血清转氨酶升高, HBeAg血清转换率降低肝脏病理进展肝硬化病人出现肝功能失代偿，甚至死亡肝移植后肝炎复发率增高 公共卫生危害耐药病毒株的传播免疫逃逸？Liaw et al. 1999. Hepatology 30: 56721核苷初治患者:不同核苷类药物耐药发生率AVD基因型耐药30311182902040608010012345累计耐药发生率 (%)LMV基因型耐药2234655716502040608010012345耐药发生率 (%)治疗时间1. Colonno RJ, et al. EASL, 2007, Barcelona, Spain

15、. 2. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22. 3. Borroto-Esoda K. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S179-80 (Poster 483). 4. Standrigg DN, et al. J Hepatol. 2006;44(suppl 2):S191 (Poster 514). 5. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(4 suppl 1):222A (Oral 91). 6. Tenney DJ, et al. Hepatol Int 2007;

16、2:A88 (PL02).ETV基因型耐药102040608010012340.2%0.5%1.2%5020406080100LdT因基因型耐药引起的病毒学反弹4,542239123451.2%治疗时间治疗时间治疗时间累计耐药发生率 (%)累计耐药发生率 (%)1.2%22核苷类药物小结 核苷类药物抗病毒机制相似，但是不同的核苷类药物具有不同的疗效，恩替卡韦具有强效的抗病毒活性，HBV DNA转阴率(300 copies/ml) 明显高于拉米夫定，也高于现有其它核苷类药物* 耐药是核苷类药物抗病毒治疗的主要障碍之一恩替卡韦长期治疗基因耐药率低于现有其它核苷类药物*，保证长期治疗持续较高HBV

17、DNA转阴率 核苷类药物安全性拉米夫定和恩替卡韦安全性和耐受性良好少数患者使用阿德福韦出现肾毒性少数使用替比夫定患者存在肌苷酸激酶3/4级升高（9%）及神经病变 *根据现有数据，非头对头对比23主要内容 在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义 核苷类抗病毒药物疗效及安全性概述 核苷药物初始选择对后续治疗的影响 长期抗病毒治疗所带来的组织学改善24指南对于肝硬化初始治疗药物选择的意见指南肝硬化药物选择意见2008美国消化学会治疗规范1代偿期 首选恩替卡韦或替诺福韦 失代偿期 一线治疗：拉米夫定（或可能恩替卡韦）联合替诺福韦2009欧洲肝病指南2代偿期 推荐低耐药的药物：替诺福韦和恩替卡韦失

18、代偿期 应使用低耐药的药物：恩替卡韦和替诺福韦2008亚太慢性乙型肝炎处理共识3代偿期 肝炎发作：恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定可用于治疗 肝炎未发作：干扰素、恩替卡韦、阿德福韦、替比夫定、拉米夫定可用于治疗失代偿期 恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦可用于治疗 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:13151341. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263283. 25初始选择拉米夫定和替比夫定的耐药发生率LVD基因型耐药1

19、234655716502040608010012345耐药发生率 (%)治疗时间Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-22.Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539.020406080100HBeAg(+)HBeAg(-)4223912345治疗时间累计耐药发生率 (%)*对当前可靠数据的总结 非头对头研究?LdT因基因型耐药引起的病毒学突破226拉米夫定单药治疗?M204V/IX替比夫定/克来夫定L180MA181T/VX阿德福韦T184SX恩替卡韦T184G/S202I/M250VV21

20、4A/Q215S阿德福韦XL80V/IX阿德福韦A194TX替诺福韦A181T/V拉米夫定发生耐药突变后对后续治疗的影响27阿德福韦治疗拉米夫定失效患者耐药发生率Lee et al., Hepatology 2006Hadziyannis et al., Gastroenterol 2006阿德福韦耐药18%0%3%11%18%29%0%10%20%30%40%50%1234年拉米夫定失效核苷初治528恩替卡韦治疗拉米夫定失效患者相比初治患者疗效下降，耐药增加恩替卡韦单药治疗HBeAg(+) 初治患者 (n = 354)和拉米夫定失效患者(n= 141) 48周的应答情况* 所有HBV DNA

21、值 通过Roche COBAS Amplicor PCR 检测。 未完成者 = 失效分析.初治患者恩替卡韦0.5mg LVD耐药患者恩替卡韦1.0 mgHBV DNA自基线的平均改变 (log10拷贝/ml)恩替卡韦5年基因型耐药累计发生率ETV耐药突变的患者比例 * (%)TT Chang el at. The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at. Gastroenterology 2006;130:2039-2049R.J. Colonno el at. Journal of He

22、patology S1, V46:S293, abstract 7811.25101020304050初治LVD失效29慢乙肝患者初始治疗药物的选择建议“在可能的情况下，应采用最强效且最低基因耐药发生率的核苷类抗病毒药物，并提高患者依从性”美国肝病指南指南2007版11. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507539.30主要内容 在慢性乙肝及合并肝硬化患者中抗病毒治疗的意义 核苷类抗病毒药物疗效及安全性概述 核苷药物初始选择对后续治疗的影响 长期抗病毒治疗所带来的组织学改善31恩替卡韦治疗核苷初治肝纤维化患者的组织学改善情况48周时与基

23、线相比的组织学改善* 组织学改善：48周时Knodell NI 评分改善 2 分且无纤维化恶化Adapted from: Simsek H, et al. 42nd EASL, April 11-15, 2007,Barcelona, Spain. Poster presentation 518.HBeAg(+)HBeAg()37/4630/4738/5134/5732恩替卡韦长期抗病毒治疗带来的组织学改善组织学改善*73%96%患者比例 (%)02040608010048 周长期治疗41/5655/57Ishak 纤维化评分改善32%88%02040608010048 周长期治疗18/565

24、0/57患者比例 (%)*Knodell 炎症评分减少2分 并且相比基线无Knodell 纤维化评分恶化 减少1分1例患者48周时无组织学活检 长期组织学活检中位时间：280周Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.100% 患者于进行长期活检时达到 HBV DNA 300 拷贝/毫升33恩替卡韦长期抗病毒治疗带来的组织学改善n=57Knodell 炎症评分0346791014失访患者数 (n)Chang TT, et al. Hepatol I

25、nt 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.34Ishak 纤维化评分1234恩替卡韦长期抗病毒治疗带来的纤维化逆转56失访0n=57患者数(n)Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.在接受 ETV 持续治疗的长期组织学队列中，88% 的患者达到纤维化评分的改善35核苷（酸）类似物治疗的获益代偿期肝硬化患者有效的抑制HBV DNA的复制 治疗过程中得到病毒学、生化和组织学上的改善预防失代偿的发生预防HCC的发生失代偿期肝硬化患者迅速降低病毒载量提高生存率改善Child-Pugh评分减少肝移植的需求CHU, LIAW. SEMINARS IN LIVER