EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略

1、egfr突变阳性肺癌的治疗策略肺癌已进入个体化治疗时代腺癌的驱动基因lcmc(美国)msn(法国)中国日本egfr17%13%40%50%kras22%28%7%15%elm4-alk7%2%7%5%braf2%2%2%1%her21%1%na3%pik3ca1%1%4%naptennana6%namet扩增1%1%5%4%nil46%33%29%22%kris asco 2011planchard elcc 2012wu jsmo 2011mitsudomi jcco 2010egfr突变带来的个体化治疗lynch nejm 2004paez science 2004ipass：egfr突变

2、与pfsmok et al nejm 361:947 2009治疗亚组交互检验 p0.0001egfr突变阳性egfr突变阴性吉非替尼 (n=132)卡铂紫杉醇 (n=129)13271311130129377210108103吉非替尼卡铂/紫杉醇处风险患者数:9142100851410002158吉非替尼 (n=91)卡铂紫杉醇 (n=85)hr (95% ci) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼事件数, 97 (73.5%)卡铂紫杉醇事件数, 111 (86.0%)hr (95% ci) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼事件数,

3、88 (96.7%)卡铂紫杉醇事件数, 70 (82.4%)048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存概率月月itt人群协变量的cox分析ipass: 吉非替尼一线治疗改善生活质量事后分析p值基于包含协变量who ps、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇or (95% ci)=3.01(1.79, 5.07)p0.001131 128131 128131 128or (95% ci)=3.96(2.33, 6.71)p0.001or (95% ci)=2.70(1.58, 4.62)p

4、0.001n=持续临床相关改善的患者比例 (%)or (95% ci)=0.31(0.15, 0.65)p=0.002898089808980or (95% ci)=0.35(0.16, 0.79)p=0.011or (95% ci)=0.28(0.14, 0.55)p0.001n=egfr m+egfr m-mok et al nejm 361:947 2009egfr-tki一线治疗egfr突变患者的六项随机研究作者研究n (egfr 突变)rr 中位pfsmok et alipass13271.2% vs 47.3%9.8 vs 6.4 月lee et alfirst-signal278

5、4.6% vs 37.5%8.4 vs 6.7 月mitsudomi et alwjtog 34058662.1% vs 32.2%9.2 vs 6.3 月maemondo et alnejgsg00211473.7% vs 30.7%10.8 vs 5.4 月zhou et aloptimal8283% vs 36%13.1 vs 4.6 月rosell et aleurtac8658% vs 15% 9.7 vs 5.2 月mok et al nejm 2009, lee et al wclc 2009, mitsudomi et al lancet oncology 2010, maem

6、ondo nejm 2010zhou et al esmo 2010, rossell et al lancet oncology 2012, profile 1007: 研究设计主要入组标准 中心fish检测alk+ iiib/iv期nsclc 既往1次化疗 (含铂) ecog ps 02 可测量病灶 允许接受过治疗的脑转移n=318克唑替尼 250 mg bid po, q21d(n=159)培美曲塞500 mg/m2 或多西他赛75 mg/m2 iv, d1, q21d(n=159)profile 1007: nct00932893终点 主要 pfs (recist 1.1, 独立影像学

7、评估) 次要 orr, dcr, dr os 安全性 患者报告结果(eortc qlq-c30, lc13)随机交叉入组到profile1005研究的克唑替尼组a分层因素: ecog ps (0/1 vs 2), 脑转移(有/无), 与既往egfr tki (是/否)a主要终点: 独立影像学评估的pfs(itt人群)无进展生存率 (%)1008060402000510152025时间 (月)173933811201744915410患者数克唑替尼pem/doc 克唑替尼(n=173)pem/doc(n=174)事件数, n (%)100 (58)127 (73)中位pfs (月)7.73.0h

8、r (95% ci)0.49 (0.37-0.64)p 100支且目前正在吸烟或戒烟100支且戒烟1年; 不吸烟：累计吸烟100支或从不吸烟ecog ps = 东部肿瘤协作组体力状态评分; pd = 疾病进展; q3w = 每3周; orr = 客观缓解率; ttp = 至进展时间, itt = 意向治疗人群 终点:pfs (主要终点)os, orr, ttp, 分子标志物分析; 安全性; qol (次要终点)分层因素:egfr 突变类型(19外显子缺失突变 vs 21外显子 l858r点突变)组织学 (腺癌 vs 非腺癌) 吸烟状态* (正/曾吸烟 vs 不吸烟)zhou et al lan

9、cet oncology 2011总生存 (itt)处风险患者数厄洛替尼82 81 73 64 50 40 20 30gc72 68 60 53 45 39 19 301.00.80.60.40.200510152025303540时间 (月)osn事件数n (%)中位os(月)95% ci厄洛替尼8250 (61)22.6920.0730.39gc7242 (58)28.8522.8731.47log-rank p=0.6915hr (95%ci): 1.04 (0.691.58)os (gc组) 根据研究后续egfr-tki治疗分层n事件数n (%)中位os(月)95% ci接受tki51

10、 25 (49)31.4427.50nr未接受tki21 17 (81)11.667.2622.83zhou et al asco 20120510152025303540时间 (月)1.00.80.60.40.20os11.6631.44 nr = 未达到log-rank p1提示吉非替尼缓解的机会更大71.2%47.3%1.1%23.5%mok et al nejm 361:947 2009中位至缓解时间6周突变阳性患者突变阴性患者7项随机研究的获益作者研究n (egfr突变+)rr 中位 pfsmok et alipass13271.2% vs 47.3%9.8 vs 6.4 月lee

11、et alfirst-signal2784.6% vs 37.5%8.4 vs 6.7 月mitsudomi et alwjtog 34058662.1% vs 32.2%9.2 vs 6.3 月maemondo et alnejgsg00211473.7% vs 30.7%10.8 vs 5.4 月zhou et aloptimal8283% vs 36%13.1 vs 4.6 月rosell et aleurtac8656% vs 18%9.2 vs 4.8 月yang et allux lung 323056% vs 22%11.1 vs 6.9 月mok et al nejm 2009

12、, lee et al wclc 2009, mitsudomi et al lancet oncology 2010, maemondo nejm 2010zhou et al esmo 2010; yang et al asco 2012取得阳性结果的随机iii期研究数培美曲塞一线化疗1培美曲塞维持治疗1贝伐珠单抗一线治疗2iii期肺癌同步放化疗2生活质量快速改善的获益事后分析p值基于包含协变量who ps、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇or (95% ci)=3.01(1.79, 5.07)p0.001131 128131 128131 128or (95% ci)=3.

13、96(2.33, 6.71)p0.001or (95% ci)=2.70(1.58, 4.62)p0.001n=持续临床相关改善的患者比例 (%)or (95% ci)=0.31(0.15, 0.65)p=0.002898089808980or (95% ci)=0.35(0.16, 0.79)p=0.011or (95% ci)=0.28(0.14, 0.55)p0.001n=egfr m+egfr m-mok et al nejm 361:947 2009治疗cns转移的获益19外显子突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后poon and mok oncology 67:174, 2004

14、egfr-tki治疗cns转移的疗效 回顾性分析69例脑转移患者 17例egfr突变患者中，15例(82%)达缓解 pfs 11.2个月，os 12.9个月porta et al eur j resp 37:624, 2011厄洛替尼治疗cns转移的前瞻性ii期研究 48例脑转移患者参与的ii期研究 8例egfr突变+/15例野生型/25例未知 rr 58.3% pfs (颅内) 10.1个月 os 18.9个月wu et al annals oncology epub nov 2012选择更好的egfr-tki？不同临床研究中egfr 敏感突变nsclc的pfs厄洛替尼吉非替尼中位 pfs

15、(月)1614121086420slcgeurtac optimalipassfirst-signalwjtog 3405nejsg 002wjtog3405: iiib/iv期患者 (全组中位pfs 9.2个月)rosell, et al. nejm 2009; janne, et al. asco 2010; zhou, et al. esmo 2010; mok, et al. nejm 2009lee, et al. wclc 2010; mitsudomi, et al. lancet oncol 2010; maemondo, et al. nejm 2010 ; yang et

16、al asco 2012ctong 0901: 厄洛替尼 vs 吉非替尼治疗egfr 21外显子突变患者晚期nsclc 腺癌 egfr 21外显子突变+ 一线治疗 ps 0-1随机厄洛替尼 150mg qd吉非替尼 250mg qd11n= 200例吉非替尼250 mg qd埃克替尼125 mg tid1:1受试者年龄：18 75岁 iiib 或iv nsclc预期生存 12周1或2个方案 （1个含铂方案）ps2至少1个recist靶病灶 其他主要pfs (非劣效性)次要 os orr dcr ttp hrqol 安全性探索性egfr生物标志物终点比较埃克替尼与吉非替尼的随机研究(icogen

17、) (abst#7522)sun et al asco 2011客观肿瘤缓解 (recist)埃克替尼 (n=199)吉非替尼 (n=196)n%egfr突变患者的总生存pfs: 埃克替尼 vs 吉非替尼 (7.8 vs. 5.3 月)，p=0.3162)天埃克替尼 (n=28)吉非替尼 (n=39)p=0.761120.2月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000sun y, et al. 2012 asco abstract 7559.lux lung 3: asco 2012随机 2:1 根据egfr突变种类分层(del19/l858r/其他)与种族(亚

18、裔/非亚裔)阿法替尼40 mg/d顺铂 + 培美曲塞75 mg/m2 + 500 mg/m2 i.v. q21d, 最多6周期主要终点: pfs (recist 1.1, 独立评估)次要终点: orr, dcr, dor, 肿瘤缩小, os, pro, 安全性, pk iiib (湿性)/iv期肺腺癌 (ajcc 第6版)egfr突变(中心实验室检测; therascreen egfr29* rgq pcr)主要 pfs分析 (独立评估)样本量：需要217个独立事件数以检测到hr 0.64(或中位pfs从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能yang et al as

19、co 2012主要终点: pfs 独立评估 所有随机患者pfs1.00.80.60.40.20.0处风险患者数阿法替尼2301801511207750311030cis/pem 1157241211173200pfs (月)0369121518212427阿法替尼n=230cis/pem n=115pfs事件, n (%)152 (66)69 (60)中位 pfs (月)11.16.9hr (95% ci)0.58 (0.430.78)p=0.000447%22%yang jc, et al.pfs1.00.80.60.40.20.0处风险患者阿法替尼2041691431157549301030cis/pem 104623517962200pfs (月)0369121518212427阿法替尼n=204cis/pem n=104pfs事件, n (%)130 (64)61 (59)中位 pfs (月)13.66.9hr (95% ci)0.47 (0.340.65)p2b队列a中30例患者及队列b中既往未接受治疗的患者起始剂量调整为30mg qd，治疗8周后如未出现持续 1个