第四章药物的分布

1、第四章第四章 药物的分布药物的分布（Distribution）本本 章章 要要 求求l掌握药物体内分布过程及其影响因素掌握药物体内分布过程及其影响因素l掌握表观分布容积的定义及其重要意义掌握表观分布容积的定义及其重要意义l熟悉药物淋巴转运过程及其影响因素熟悉药物淋巴转运过程及其影响因素l了解药物脑内转运过程和提高脑内分布的策略了解药物脑内转运过程和提高脑内分布的策略l了解胎盘转运、红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影了解胎盘转运、红细胞内分布和脂肪组织分布的主要影响因素响因素l了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响因素对新剂型设计的指导意义剂型设

2、计的指导意义。教学内容教学内容分布的概念及意义分布的概念及意义* *表观分布容积表观分布容积* *影响分布的因素影响分布的因素* *淋巴系统的转运淋巴系统的转运脑内分布脑内分布血细胞内的分布血细胞内的分布胎儿内分布胎儿内分布脂肪组织的分布脂肪组织的分布 第一节第一节 概述概述 药物的分布药物的分布（distribution）是指药物从给药部位是指药物从给药部位吸收进入血液后，由吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。组织、体液和细胞的转运过程。 影响药物体内分布的因素主要与影响药物体内分布的因素主要与药物的理化性质药物的理化性质和和肌体

3、各部位的生理特性肌体各部位的生理特性有关有关。通过对体内分布特点和各种影响分布因素的研究，通过对体内分布特点和各种影响分布因素的研究，可以人为的对药物和制剂进行可以人为的对药物和制剂进行修饰和改进修饰和改进，设计设计新型具有良好分布特征的药物和制剂新型具有良好分布特征的药物和制剂。 目的：目的：可以使药物能选择性的分布到欲发挥作用的可以使药物能选择性的分布到欲发挥作用的靶器靶器官、靶组织官、靶组织或更理想作用的或更理想作用的靶点靶点。能在作用部位能在作用部位停留足够长的时间停留足够长的时间，保持高度的有，保持高度的有效性。效性。并且尽量少向其他不必要的组织器官分布，使毒并且尽量少向其他不必要的

4、组织器官分布，使毒副作用限制在最低程度，保证有高度安全性，以副作用限制在最低程度，保证有高度安全性，以满足药物治疗满足药物治疗高效低毒高效低毒的基本要求的基本要求。分布的特点分布的特点（1 1）分布是快速完成的过程，常常比消除快。）分布是快速完成的过程，常常比消除快。 血管扩张药物葛根素静脉注射血管扩张药物葛根素静脉注射5mg/kg5mg/kg，健康志，健康志愿者分布半衰期（愿者分布半衰期（t t1/21/2）、消除半衰期（）、消除半衰期（t t1/21/2）分）分别为别为10.310.3，74.0min74.0min。（2 2）药物的分布是不均匀的。）药物的分布是不均匀的。（3 3）不同的药

5、物具有不同的分布特性。）不同的药物具有不同的分布特性。 药物向组织分布的过程药物向组织分布的过程非结合型药物非结合型药物结合型药物结合型药物血液血液血管内血管内皮细胞皮细胞非结合型药物非结合型药物组织细组织细胞外液胞外液组织组织非结合型药物非结合型药物结合型药物结合型药物代谢、排泄代谢、排泄药物体内转运的基本过程药物体内转运的基本过程药物与血浆蛋白结合达到平衡，药物与血浆蛋白结合达到平衡，游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液，与组织游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡。蛋白结合达到平衡。作用部位作用部位 R + D RD D PD D 代谢代谢 非特异性结合非特异性结合 贮

6、存贮存 血浆血浆 D + P D PD分布分布分布分布排泄排泄吸收吸收一般组织一般组织 D药理效应药理效应排泄物排泄物 D + DD：药物；：药物；D：代谢物；：代谢物；P：血浆蛋白；：血浆蛋白；P：组织蛋白；组织蛋白；R：受体：受体药物的体内分布过程药物的体内分布过程tCt1t2C C有效部位药物浓度；有效部位药物浓度；CminCmin最低有效浓度最低有效浓度CmaxCmax最低致毒浓度；最低致毒浓度；t t2 2-t-t1 1药效持续时间药效持续时间CminCmax 二、组织分布与化学结构二、组织分布与化学结构游离药物游离药物 毛细管壁毛细管壁 组织细胞外液组织细胞外液 组织细胞膜组织细胞

7、膜 细胞内分布。细胞内分布。 只有非结合型药物，才能向组织分布。只有非结合型药物，才能向组织分布。分布过程完成，即达到动态平衡。分布过程完成，即达到动态平衡。 药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变药物向组织的分布往往因为化学结构略有改变而显著不同。而显著不同。化学结构不同化学结构不同 理化性质不同理化性质不同血浆蛋白血浆蛋白结合不同结合不同组织分布不同组织分布不同脂溶性、脂溶性、空间立体结构空间立体结构三、药物的体内分布与蓄积三、药物的体内分布与蓄积 蓄积蓄积（accumulation）：药物连续应用时，某药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势

8、。 蓄积产生原因：蓄积产生原因：药物对某些组织有药物对某些组织有特殊亲和性特殊亲和性。药物从组织药物从组织解脱入血解脱入血的速度比进入组织速的速度比进入组织速度慢。度慢。 蓄积的意义：药物贮库和药物中毒。蓄积的意义：药物贮库和药物中毒。药物油药物油/ /水分配系数高水分配系数高 亲脂性高亲脂性高 从水性血浆进入脂肪组织容易。从水性血浆进入脂肪组织容易。药物从脂肪组织的解脱非常慢，以至于当药物已从血液中药物从脂肪组织的解脱非常慢，以至于当药物已从血液中消除，脂肪组织中的药物仍可滞留很长时间。消除，脂肪组织中的药物仍可滞留很长时间。 过血脑屏障取决于药物的脂溶性、脂水分配系数。过血脑屏障取决于药物

9、的脂溶性、脂水分配系数。 药物透过胎盘屏障取决于药物的分子量（药物透过胎盘屏障取决于药物的分子量（10001000）。）。药物发生蓄积的实例及意义药物发生蓄积的实例及意义四环素四环素+ +钙钙四环素四环素钙钙不溶性络合物不溶性络合物地高辛地高辛心脏组织蛋白心脏组织蛋白 氯丙嗪能够与皮肤眼睛中的黑色素结氯丙嗪能够与皮肤眼睛中的黑色素结 视网膜色素症。视网膜色素症。四、表观分布容积四、表观分布容积1. 1. 定义：定义： 在假设药物充分分布的前提下，体内药物在假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积按血中浓度分布时所需体液总容积 V = D/C V = D/C （单位（单位

10、:L :L 或或L/kgL/kg）60Kg60Kg成人体液分布和比例成人体液分布和比例药物分布的特性参数，评价药物的分布程度药物分布的特性参数，评价药物的分布程度 药物不与血浆或组织蛋白结合药物不与血浆或组织蛋白结合, ,接近真实分布容积接近真实分布容积 伊文思兰伊文思兰血浆容积血浆容积 溴离子溴离子 细胞外液容积细胞外液容积 安替比林安替比林体液总容积体液总容积2. 2. 意义意义药物与血浆或组织蛋白结合时：药物与血浆或组织蛋白结合时：C C血血C C组组时：时：药物主要与血浆蛋白结合药物主要与血浆蛋白结合 V V V 真实分布容积真实分布容积一些药物在正常人体内的表观分布容积（一些药物在正

11、常人体内的表观分布容积（V Vd d）第二节第二节 影响分布的因素影响分布的因素一、一、血液循环血液循环与与血管通透性血管通透性对分布的影响对分布的影响二、二、药物药物与与血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率对分布的影响对分布的影响三、三、药物理化性质药物理化性质对药物分布的影响对药物分布的影响四、四、药物药物与组织与组织亲和力亲和力的影响的影响五、五、药物相互作用药物相互作用对分布的影响对分布的影响（一）血液循环对分布的影响（一）血液循环对分布的影响血液循环对分布的影响主要取决于组织的血液循环对分布的影响主要取决于组织的血流速率血流速率，又称，又称灌注速率灌注速率。小分子脂溶性药物很容易通过毛细血管

12、壁。小分子脂溶性药物很容易通过毛细血管壁。组织的血流灌注速率组织的血流灌注速率成为药物分布的主要限速因素。成为药物分布的主要限速因素。一、血液循环与血管通透性的影响一、血液循环与血管通透性的影响l血液循环：取决于循环速度和灌注速率血液循环：取决于循环速度和灌注速率具有不同循环速度的人体各组织的血流量具有不同循环速度的人体各组织的血流量 l( (二）二）血管通透性：血管通透性： 药物透过毛细血管壁的方式有：药物透过毛细血管壁的方式有： 被动扩散被动扩散：大部分药物：大部分药物( (未解离未解离+ +脂溶性）脂溶性） 微孔途径微孔途径：小分子药物（：小分子药物（水溶性水溶性分子量分子量200200

13、800800） 游离药物游离药物 毛细管壁毛细管壁 组织细胞外液组织细胞外液 组织组织细胞膜细胞膜 细胞内分布。细胞内分布。 类脂膜屏障类脂膜屏障管壁微孔管壁微孔血浆蛋白血浆蛋白（生物大分子）（生物大分子）药物分子药物分子游离态游离态（易透过血管）（易透过血管）结合态结合态（不能透过血管）不能透过血管）发挥药效发挥药效进入组织进入组织不发挥药效不发挥药效不进入组织不进入组织二、药物与血浆蛋白结合率的影响二、药物与血浆蛋白结合率的影响l药物和体内蛋白反应生成药物药物和体内蛋白反应生成药物- -蛋白质复合物的蛋白质复合物的过程称为过程称为药物药物- -蛋白结合蛋白结合（drug-protein b

14、inding）l常见的结合蛋白：常见的结合蛋白： 白蛋白白蛋白+ +酸性药物和少数药物酸性药物和少数药物 1- 1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白(AG(AGP P) ) 脂蛋白脂蛋白碱性或中性碱性或中性药物药物3.1 3.1 蛋白结合与体内分布蛋白结合与体内分布l 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率)(f1fbbDKnPnPDDDf1f1fbfDKnPDKDDDD Df f和和nPnP是影响血浆蛋白结合率的重要因素是影响血浆蛋白结合率的重要因素 )(bb21DnPDDkkKf结合常数结合常数K K值越大，药物与蛋白质结合能力越强值越大，药物与蛋白质结合能力越强血浆蛋白转运速度取决于血液中游离型药物浓度转运速

15、度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库蛋白结合可作为药物贮库置换现象置换现象l 血浆蛋白结合的特点血浆蛋白结合的特点l药物与血浆蛋白可逆结合，可使药物在血浆中的储存，药物与血浆蛋白可逆结合，可使药物在血浆中的储存，避免药物过快消除。避免药物过快消除。l药物与血浆蛋白结合率高，药理作用会显著降低，对于药物与血浆蛋白结合率高，药理作用会显著降低，对于毒副作用大药物可起到减毒作用。毒副作用大药物可起到减毒作用。l药物与蛋白的结合程度直接影响血浆药物浓度（总浓度药物与蛋白的结合程度直接影响血浆药物浓度（总浓度包括结合和游离药物

16、）与药理作用的相关性，结合程度包括结合和游离药物）与药理作用的相关性，结合程度低，相关性好。低，相关性好。（二）蛋白结合与药效（二）蛋白结合与药效如结合率从如结合率从99%99%变成变成98%98%，其游离性结合率增加其游离性结合率增加100%100%可引起药效的显著改变可引起药效的显著改变结合率低于结合率低于70%70%的药物的药物即使结合率减低即使结合率减低10%10%，体内游离的药物浓度体内游离的药物浓度最多增加最多增加15%15%1. 1. 动物种属动物种属 采用牛血清白蛋白研究采用牛血清白蛋白研究药物蛋白结合率药物蛋白结合率，不，不能正确反应药物与人血浆蛋白的结合能正确反应药物与人血

17、浆蛋白的结合2. 2. 性别差异性别差异 女性白蛋白的浓度高于男性女性白蛋白的浓度高于男性 水杨酸水杨酸 女男女男 磺胺磺胺 男女男女3. 3. 生理和病理状态生理和病理状态 新生儿血浆白蛋白较成人低，血中游新生儿血浆白蛋白较成人低，血中游离型药物浓度高；肝肾功能不良，血浆蛋白量降，血中离型药物浓度高；肝肾功能不良，血浆蛋白量降，血中游离型药物浓度高。游离型药物浓度高。( (三三) ) 影响蛋白结合的因素影响蛋白结合的因素（四）（四） 血浆蛋白结合率常用测定方法血浆蛋白结合率常用测定方法1.1.平衡透析法平衡透析法（1 1）原理）原理c1c2血浆蛋白室血浆蛋白室游离药物游离药物半透膜半透膜大分

18、子物质大分子物质缓冲溶液室缓冲溶液室 2.2.超过滤法超过滤法 （1 1）原理）原理 -滤膜滤膜滤液滤液或或 滤膜滤膜离心离心滤液滤液（2 2）快速，使用生物样品量少，适用于不稳定药物）快速，使用生物样品量少，适用于不稳定药物血浆蛋白结合率测定。血浆蛋白结合率测定。超速离心法超速离心法三、药物理化性质对分布的影响三、药物理化性质对分布的影响 被动转运：脂溶性、分子量、解离度。被动转运：脂溶性、分子量、解离度。 媒介转运：蛋白结合、分子结构。媒介转运：蛋白结合、分子结构。 胞饮与吞噬作用：分子量和微粒。胞饮与吞噬作用：分子量和微粒。 制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体制剂因素使药物络合、增溶

19、、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布。化以及乳化后可影响药物在体内的分布。四、药物与组织亲和力对分布的影响四、药物与组织亲和力对分布的影响 药物和组织的亲和力也是影响体内分布的重要因素之一。药物和组织的亲和力也是影响体内分布的重要因素之一。不同组织对药物的亲和力是不同的。不同组织对药物的亲和力是不同的。亲和力构成的双重性：亲和力构成的双重性： 靶部位靶部位 特异性结合特异性结合 增强和延长增强和延长药物作用药物作用。 非靶部位非靶部位 非特异性结合非特异性结合 药物药物贮库贮库作用作用。如蛋白、脂肪、如蛋白、脂肪、DNADNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结、酶以及粘多糖等与药物非

20、特异性结合合。 甲状腺甲状腺碘碘五、药物相互作用对分布的影响五、药物相互作用对分布的影响竞争结合作用竞争结合作用对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变合量，最终导致药效和毒性的改变 药物与血浆蛋白结合的程度：药物与血浆蛋白结合的程度：高度结合率高度结合率 80%80%中度结合率中度结合率50%50%低度结合率低度结合率 20% 20% 体内一些内源性物质也和血浆蛋白有结合作用，体内一些内源性物质也和血浆蛋白有结合作用，应用蛋白结合率较高的药物时，可

21、发生置换作用。应用蛋白结合率较高的药物时，可发生置换作用。如磺胺类药物能使蛋白结合的如磺胺类药物能使蛋白结合的胆红素胆红素游离出来，游离出来，引起婴儿及胎儿黄疸引起婴儿及胎儿黄疸淋巴转运的意义淋巴转运的意义特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统必须依赖淋巴系统传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布灶时，必须使药物向淋巴系统分布药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用第三节第三节 淋巴系统转运淋巴系统转运一、淋巴管生理构造一、淋巴管生理构造l一端封

22、闭的盲管，通透性更大一端封闭的盲管，通透性更大 内有瓣膜防止淋巴倒流内有瓣膜防止淋巴倒流l成分同血浆类似，成分同血浆类似， 蛋白质含量较低蛋白质含量较低l淋巴结控制淋巴流动，淋巴结控制淋巴流动， 内有吞噬细胞内有吞噬细胞l流速流速1.0-1.6ml/1.0-1.6ml/（kgkgh h） 流入血管量流入血管量1-2L/1-2L/天天通透性非常大通透性非常大淋巴液过滤、淋巴液过滤、吞噬作用吞噬作用癌细胞转移癌细胞转移二、从血液向淋巴液的转运二、从血液向淋巴液的转运药物由毛细血管进入淋巴管的药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素限速因素是是通透性较小的通透性较小的毛细血管壁。毛细血管壁。药物从毛细血管

23、向末梢组织淋巴液的转运速度：药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度： 肝肠颈部皮肤肌肉肝肠颈部皮肤肌肉 大分子药物的转运大分子药物的转运情况情况，可用淋巴药物浓度，可用淋巴药物浓度(C(CL L) )和血和血 浆药物浓度浆药物浓度(C(CP P) )的比值的比值R R来表示来表示 L L为淋巴流量；为淋巴流量；P P为透过性为透过性; S; S为表面积为表面积PSLPSCCRPL三、从组织液向淋巴液的转运三、从组织液向淋巴液的转运物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质物质的性质和和分分子量的大小子量的大小分子量大于分子量大于50005000的药物主

24、要经淋巴转运；分子量的药物主要经淋巴转运；分子量50005000以下以下的药物主要经血液转运的药物主要经血液转运脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂、纳米制剂等载体制剂脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂、纳米制剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/WW/O/W型型W/OW/O型型O/WO/W型为序。型为序。四、药物从消化管向淋巴液的转运四、药物从消化管向淋巴液的转运 口服或直肠给药时，大部分直接进入血液，口服或直肠给药时，大部分直接进入血液，2%2%进入淋巴液。进入淋巴液。 大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主大分子物质通过肠管时，以

25、淋巴转运为主。一、血脑屏障概念：一、血脑屏障概念：脑组织对外来物质有选择的摄取能力称为脑组织对外来物质有选择的摄取能力称为血脑屏障血脑屏障（blood-brain barrier BBB BBB）。）。 能保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。能保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。 脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接紧密，细胞间隙极脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接紧密，细胞间隙极小，连续没有膜孔。小，连续没有膜孔。第四节第四节 药物的脑内分布药物的脑内分布脑屏障的生理基础：脑屏障的生理基础： 神经胶质细胞神经胶质细胞 无膜孔的毛细血管壁无膜孔的毛细血管壁 脂质屏障脂质屏障脑屏障的种类：脑屏

26、障的种类： 血液血液- -脑组织屏障脑组织屏障 血液血液- -脑脊液屏障脑脊液屏障 脑脊液脑脊液- -脑屏障脑屏障二、脑二、脑 脊脊 液液 脑脊液充满于脑室脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙与蛛网膜下隙 成人脑脊液总量约成人脑脊液总量约为为120 ml120 ml 脑脊液中蛋白质含脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其量比血浆少得多，其他成分差别不大，他成分差别不大， 脑脊液脑脊液pHpH值值比血比血浆偏酸浆偏酸0.10.1。三、药物从血液向中枢神经系统转运三、药物从血液向中枢神经系统转运药物的油水分配系数：决定性因素药物的油水分配系数：决定性因素药物分子大小、解离度药物分子大小、解离度血浆蛋白结合血浆

27、蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运葡萄糖、氨基酸的主动转运苯酮尿症苯酮尿症药物从脑组织排出，主要有两条途径：药物从脑组织排出，主要有两条途径：1.1.从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过的蛛网膜绒毛滤过2.2.从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液四、药物由中枢神经系统向组织的排出四、药物由中枢神经系统向组织的排出 颈动脉灌注高渗甘露醇溶液颈动脉灌注高渗甘露醇溶液 对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。 制备纳米载药系统粒，粒径小于制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm100n

28、m，对纳米粒进，对纳米粒进 行表面进行聚乙二醇修饰行表面进行聚乙二醇修饰 利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨 基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表 面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。 通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、 血液循环通路。血液循环通路。五、提高药物脑内分布的方法五、提高药物脑内分布的方法第五节第五节 血细胞内分布血细胞内分布意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型

29、，需要意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制了解其转运机制红细胞的物质转运包括红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散、主动转被动扩散、促进扩散、主动转运等三种转运机制运等三种转运机制 体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关 体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率第六节第六节 胎儿内分布胎儿内分布胎盘构造和胎儿血液循环胎盘构造和胎儿血液循环胎盘血液循环胎盘血液循环 母体血液母体血液 胎盘中药物转运胎盘中药物转运胎盘屏障胎盘屏障 影响转运因素：影响转运因素： 药物理化性质如脂溶性、解离度、

30、分子量等药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等 药物蛋白结合率药物蛋白结合率 胎盘生理状况如血流量、代谢；胎盘生理状况如血流量、代谢； 药物在孕妇体内的分布特征药物在孕妇体内的分布特征 胎儿内分布胎儿内分布 血脑屏障不完善血脑屏障不完善; ; 血浆蛋白含量低血浆蛋白含量低第七节第七节 脂肪组织分布脂肪组织分布脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。药物脂溶性高利于在脂肪中的药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积分布和蓄积，由，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂于脂肪

31、组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。肪可以有药物贮库作用。第八节第八节 药物的体内分布与制剂设计药物的体内分布与制剂设计微粒系统给药后的体内分布过程微粒系统给药后的体内分布过程1. 1. 在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。2. 2. 穿过血管壁，在组织间隙积聚。穿过血管壁，在组织间隙积聚。3. 3. 通过细胞的内化作用向细胞内转运。通过细胞的内化作用向细胞内转运。4. 4. 细胞核内转运。细胞核内转运。一、微粒给药系统

32、在血液循环中的处置一、微粒给药系统在血液循环中的处置组组织织分分布布跨跨越细越细胞膜胞膜靶靶部部位位药药物物作作用用体体循循环环二、影响微粒给药系统体内分布的因素二、影响微粒给药系统体内分布的因素（一）细胞对微粒的作用（一）细胞对微粒的作用 膜间转运和接触释放膜间转运和接触释放吸附；融合吸附；融合内吞内吞（二）粒径对分布的影响（二）粒径对分布的影响粒径大于粒径大于7m7m：被最小的肺血管机械地截留：被最小的肺血管机械地截留粒径小于粒径小于7m7m：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取粒径小于粒径小于0.2m0.2m：大大增加进入体循环分布的量：大大增加进入体循环分布的量粒

33、径小于粒径小于0.01m0.01m：可进入骨髓：可进入骨髓 带正电的微粒很容易被带正电的微粒很容易被白细胞白细胞吸附和吞噬吸附和吞噬带带负电负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面微粒的表面电势可影响其和血浆蛋白的结合电势可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义（三）电荷对分布的影响三）电荷对分布的影响 微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，（如蛋白质，糖类，合成聚酯类等）（如蛋白质，糖类，合成聚酯类等） 受各种酶催化可发生降解发应受各种酶催化可发生降解发应 如胰蛋白酶、淀粉酶