药物经济学评价在新药临床试验中的应用与影响-

1、药物经济学药物经济学评价在新药临床试验中的应用与影响刘燕飞1李易平2(1复旦大学附属肿瘤医院,上海200032;2中国药科大学国际医药商学院,江苏南京211198【摘要】新药研发具有费用高、周期长和风险大的特点,尤其是在新药临床研究阶段。在新药临床研究阶段进行药物经济学研究,将能够为决策者提供新药研发项目是否应该继续进行所需要的参考信息。为了使得这些参考信息真实可信,传统的药物临床试验必须有所改进,以适合进行经济学评价。【关键词】药物经济学;新药研发;临床试验;评价;决策The Application and Influence of Pharmacoeconomics Evaluation

2、in Clinical TrialLiu Yan-fei 1,Li Yiping 2(1Cancer Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China;2School of International Pharmaceutical Business ,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,China ABSTRACT Drug development is characterized by high costs,long cycle and big risk,especially in cli

3、nical trial.Making pharmacoeconomics evacuation in clinical trial can provide decision-maker reference information about whether the new drug R&D projects should continue to carry out.In order to make this Reference information authen-tic,traditional clinical trials must be improved to fit to carry

4、out economic evaluation.KEY WORDS Pharmacoeconomics;New Drug R&D;Clinical Trial;Evacuation;Decision作者简介:刘燕飞,女,医学硕士,主管护师。研究方向:药物临床实验管理、护理研究。李易平,男,硕士研究生。研究方向:药物经济学。通讯作者E-mail :lcj4448231前言创新是企业的灵魂。为了加快药物创新步伐,争夺世界市场,世界各主要跨国制药企业纷纷加大研发投入,一般用于研发上的投入占到当年销售总额的10%20%。如今平均每研发出一个新药需要耗资8.68亿美元(2000年美元价格,耗时12年左右

5、1,而且即使研发出一个新药并获得批准上市也不一定能保证它能为企业带来盈利。另据DiMasi J.A.等人的一项研究也显示研发一个新药的成本为8.02亿美元,其中临床前研究消耗占成本总额的42%,临床研究阶段占58%,并且总成本以每年7.4%的速度增长2。在新药研发过程中,由于存在费用高、周期长和风险大等特点,大大阻碍了药物创新的速度,这对于像中国这样的发展中国家,由于本身科技实力就与发达国家存在差距,在新药研发方面就只能望而却步了。为优化研发资源的配置,有必要采取适当的管理措施加强新药研发的管理,特别是在药物临床研究阶段进行药物经济学研究,为决策者提供必要的信息,规避研发风险,以提高新药研发效

6、率。近年,在新药研发中应用药物经济学研究的制药公司比例逐年增加。大约有16%的公司在新药临床前研究和II 期临床期间就开展了药物经济学研究;38%的公司在新药III 期临床和IV 期临床期间开展了药物经济学研究3。2在药物临床研究阶段进行药物经济学研究的必要性药物经济学(Pharmacoeconomics是运用经济学的原理与方法来研究和评估药物治疗的成本与效果及其关系的一门边缘学科。它对药物进行的是一个综合考量,综合了药物的安全性、有效性和经济性三方面的因素,而传统的药物临床研究仅考虑安全性和有效性。在药物临床研究阶段进行药物经济学研究对以下两方面来说具有正面的影响。2.1社会在药物研发阶段进

7、行药物经济学研究,通过与已经上市的同类药品作对比分析,能够识别出成本产出不经济的药物,从而提前终止该药物的研发,这样可以将投资于该研发项目的资源转移到其他较优的研发项目;对于成本产出比具有较优经济性的药物,在获得批准上市后可以优化市场上的药品结构,这对整个社会而言,卫生资源的使用效率将不断提升。2.2制药企业企业在新药研发过程中面临两方面的决策问题:一是在不同研发项目之间进行资源分配,二是确定每一个研发项目的预期收益是否优于预期成本。通过进行药物经济学研究,企业能够及早获得药物的经济信息,对于不经济的研发项目,企业可以提前终止,从而保证将有限的研发资源应用于最有效率的研发项目。根据DiMasi

8、 J.A.的另一项研究显示,如果将5%期临床中的失败新药转移到期临床就终止的话,将可以节约5.5%7.1%的总费用4。同时,这些经济信息将成为政府、第三方支付者、医疗机构和顾客与制药企业沟通的桥梁,降低医药市场的信息不对称程度。3临床研究各阶段进行药物经济学评价的具体工作I期临床试验开展初步的临床药理学及人体安全性评价试验,观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。此阶段对于药物经济学评价所需要的成本和产出结果的数据都无法获得,只能开展药物经济学评价前期准备工作。II期临床试验的目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂

9、量方案的确定提供依据。此阶段的研究一般采用随机盲法对照临床试验。此阶段可以初步进行药物经济学评价。III期临床试验是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。此阶段已充分具备开展药物经济学评价的条件。IV期临床试验是新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。此阶段主要是完善药物经济学评价结果。各研究阶段开展的相关药物经济学相关具体工作如表1所示5。鉴于在临床研究

10、阶段开展药物经济学评价主要是为了向决策者提供研究决策信息,药物经济学工作重点应该在II期、III期临床试验阶段开展。4药物经济学评价对药物临床试验的影响传统的药物临床试验只是验证药物的安全有效性,在药物临床研究中引入药物经济学评价后,传统的临床试验必须做适当改进,以符合经济学评价要求。4.1对照组的选择传统的药物临床试验通常选用安慰剂作为对照,而药物经济学评价需要选择一种或几种对比药物或者非药物治疗方法作为对照。在现阶段对照方法的选择并无强制性的规定,也没有公认的参照目录,制药企业或是研究机构往往具有较大的自主性,他们可能选择单价或者疗程费用比较贵的药品或治疗方法,从长期来看这是企业的一种短视

11、行为,虽然这样能够使新药容易通过审批进而上市,但是药物上市后的盈利能力与该药的安全性、有效性、经济性成正相药物经济学表1临床研究各阶段开展的相关药物经济学工作I期临床试验II期临床试验III期临床试验IV期临床试验临床研究阶段各阶段开展的药物经济学工作目标市场分析;现存同类治疗方法的经济性分析;经济学评价方法的选择;初步建立分析模型;为下一阶段临床试验设计提供建议。收集新药治疗的成本和产出的相关数据;修正分析模型并进行模拟分析;初步进行经济学评价,为决策者是否继续进行研发项目提供决策;为下一阶段临床试验设计提供建议。根据药物经济学评价要求完善临床试验设计;收集新药治疗的成本和产出方面的数据;完

12、善药物经济学评价模型,并为是否继续进行试验提供建议;总结新药的药物经济学评价,为新药上市申请、新药定价和进入保险报销目录等提供支持。收集真实环境新药治疗的成本和产出方面的数据;完善药物经济学评价结果,为市场决策提供信息支持。药物经济学关,还与它在同类药物或治疗方法中的成本产出的经济性成正相关。因此,研究者在参照物的选择上应该遵循客观科学的原则,根据标准治疗指南选取该类药物中最常用的、或者疗效最好的、或者价格最低廉的,在适当的时候(如该药的同类已上市销售的品种较多的可以选取两个或两个以上的对照组。4.2样本的纳入标准与样本量的估计在新药的临床试验中,必须建立一定的样本纳入标准,严格的纳入标准能够

13、减少个体变异,增加研究效度,但是这将增加样本的获得难度,且试验结论不宜推广到一般人群;过于宽松的纳入标准,虽然使样本的获得变得更为容易,试验结果的外推性也较好,但是研究的效度将降低。在实际操作中,需要根据研究的目的和所研究药物的特性来确定样本的纳入标准,并对纳入标准进行详细说明和解释。确定合适的样本量是药物经济学研究的一个重要方面,在药物临床研究中,样本量除要达到国家食品药品监督管理局颁发的药品注册管理办法中规定的最低数量外,为了适合进行经济学评价,还必须通过适当的统计学方法对样本量进行估计。从统计学角度来看,影响样本量大小因素包括:两总体参数差别的估计值、个体变异情况、检验水准和检验效能(1

14、-6。这些因素对样本量的具体影响如表2所示。样本量不足将降低统计的效能,致使统计结果可信度降低;样本量太大又会增加临床研究成本。因此样本量的确定必须以统计结果具有可信度为前提,同时还要考虑试验过程中样本脱落等因素,在研究成本和研究效度之间找到平衡点。4.3治疗产出指标的确定传统的临床研究对药物的治疗产出通常以治疗的有效率来衡量,从经济学的角度来看,这种产出指标不够全面。药物经济学中基本的评价方法有成本效果分析(CEA ,产出以临床效果为指标,成本效用分析(CUA ,产出以生命质量和数量两个维度为指标和成本效益分析(CBA ,以货币为产出衡量单位,当评价各方案的产出结果相同时可用最小成本分析(C

15、MA 。不同的评价方法,其产出结果指标不同,并且各有各的优缺点。在实践中,应根据药物经济学评价指南选取产出指标,如无评价指南和相关规定,研究者应根据决策者的需要和现有评价技术,先选择适当的评价研究方法,然后确定产出指标。4.4成本的处理药物经济学研究中的成本包括范围很广(如图1所示6,泛指一切与该治疗行为相关的资源消耗,资源的价值按机会成本原则计量,理论上图中所有成本都应该被测量,最后进行加总。处于临床研究阶段的药物,其未来还存在很大的不确定性,因此药物的单位成本的计算应假设该药将来能够上市销售,根据企业和市场的现在和未来的状况进行估算。如图2所示:药物单位成本=(研发成本+生产成本+销售管理

16、成本(疾病患病人群规模有效需求率市场占有率。表2影响样本量大小因素两总体参数差别的估计值个体变异情况检验水准检验效能(1-影响样本量大小因素样本量(n 变化n n n n n n n n 注:表示“越小”表示“越大”注:药物单位成本=药物总成本药物销售量药物总成本=研发成本+生产成本+销售管理成本药物销售量=疾病患病人群规模有效需求率市场占有率图2药物单位成本影响因素药物单位成本药物总成本药物销售量研发成本生产成本销售管理成本市场规模=疾病患病人群规模有效需求率企业营销能力(市场占有率图1药物经济学中成本种类成本直接成本:与疾病干预直接相关的一切成本间接成本:与疾病、残疾或者死亡相关的病人劳动

17、力的损失隐性成本:由于疾病导致病痛、痛苦、悲伤等结果直接医疗成本直接非医疗成本:交通、营养、家属陪护、家庭保健药物成本非药物成本:诊疗费用、辅助检查费用、护理费用、康复费用、医疗设备折旧新药的临床研究通常在多个临床研究中心同时进行,由于各地的经济水平的差异,不同研究中心的各种成本可能存在差异,需要进行均一化处理。此外,在临床研究中,病人的诊疗费用、检查费用、护理费用等明显高于一般水平,这些费用需要根据实际情况进行调整。药物经济学评价范畴中的成本还会因研究的角度而异,制药企业、保险机构和患者各自所负担的成本不尽相同,研究者应该分别从不同角度计量成本,为不同决策者提供参考信息。 4.5数据的收集数

18、据收集包括信息采集工具的设计和信息的采集,在新药临床研究阶段增加药物经济学评价后,信息采集工具的设计和信息的采集都需要具备药物经济学专业知识的人员参与。信息采集工具的设计应该基于药品的特性(适应证、剂型、剂量等和所选用的药物经济学评价方法(不同方法评价指标不同,所设计的问卷应该能够比较准确测量所需要的信息。信息的采集应该注意收集方法的规范性、数据 的完整性、患者的依从性。收集信息的方法将影响所收集的数据的真实性,进而影响药物经济学评价结果的可信度。此外,针对有的药物(如高血脂、高血压等慢性病用药,药物经济学评价所需要的结果往往需要一个较长时期才能充分表现出来,这意味着临床研究周期的延长以及数据

19、收集的时间跨度的延长。4.6数据的处理进行临床试验的药物的安全性、有效性和经济性都体现在所收集的数据上,要使得这些数据更为直观,能够为决策者所理解并据此做出决策,需要采用适当的统计方法和决策模型。从某种程度上说,临床试验中收集的很多数据都具有不确定性,对不确定性的处理方法会影响评价结果的可信度。临床试验为研究人员提供药物功效和安全性数据,但这些数据是在严格的控制条件下得到的,试验结果有很高的内部效度(结果的精确性,较低的外部效度(临床治疗的普遍性,致使不能反映实际生活中真实的治疗水平,临床试验得到的疗效在现实生活中不一定有效。在临床研究中所得到药物经济学研究结果也面临同样的外部有效性问题,影响

20、因素包括:研究人群、对照组、样本规模、研究时限、资源消耗的识别和成本的测量等,要使研究结果尽量接近真实水平,必须识别真实环境和临床研究环境的差别,通过建立适当的外推模型将研究结果外推为真实环境的结果。5讨论在临床研究阶段进行药物经济学研究能给决策者带来多方面的利益,它所提供的信息使决策者能够更好地预期在研药物的经济价值,降低对预期的不确定性程度,企业决策者可以根据药物经济学研究结果决定新药研发项目是否进行、制定药品价格和申报药品保险目录。近年,在临床研究阶段开展药物经济学评价的比例越来越大,而且有越来越向早期阶段延伸的趋势。越是早期进行药物经济学评价,越能避免更多的无谓损失。毫无疑问,在临床试验中进行药物经济学评价会在一定程度上增加药物研发的成本,但从全局来看,决策者需要在进行药物经济学研究所引发的成本和进行药物经济学研究所避免的损失与带来的收益之间进行权衡。从另一方面来看,依附于临床研究阶段进行的药物经济学评价可以受益于严格的临床试验设计以及为了收