分子靶向药物副反应

1、黄诚 福建省肿瘤医院 分子靶向药物副反应分子靶向药物副反应的诊断和处理的诊断和处理分子靶向治疗分子靶向治疗放疗放疗手术手术化疗化疗分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相关的基因、受体、激酶等，在分子水平关的基因、受体、激酶等，在分子水平发挥作用的一种新型治疗方法发挥作用的一种新型治疗方法 常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药物副反应的处理index常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药

2、物副反应的处理index吉非替尼（吉非替尼（Gefitinib）厄罗替尼（厄罗替尼（Erlotinib） 西妥昔单抗（西妥昔单抗（Cetuximab） 抗抗HER-2的单克隆抗体的单克隆抗体 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（Trastuzumab） Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 依马替尼（依马替尼（Imatinib） 利昔妥单抗（利昔妥单抗（Rituximab） 血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂 贝伐单抗（贝伐单抗（Avastin） 多靶点激酶抑制剂多靶点激酶抑制剂 索拉非尼（索拉非尼（Sorafenib）舒尼替尼（舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（拉帕替尼

3、（Panitumumab） 常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药物副反应的处理index Anti-EGFR药物最常见的副反应药物最常见的副反应 毛囊角化细胞增殖区域中存在毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFREGFR的表达的表达 并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制的直接反应抑制的直接反应皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关 Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜

4、在的联系，皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，EGFR-TKI未到达共识未到达共识常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性） 皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化，另一种为化脓性的皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化，另一种为化脓性的 浅表皮囊炎浅表皮囊炎 皮肤活检可见明显变薄的角质层皮肤活检可见明显变薄的角质层 常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）A PretreatmentB PosttreatmentRoy S.et al.Dermatologic side effects associated with

5、 Gefitinib therapy:clinical experience and management. 腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而而EGFR抑制剂可通抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻过增加氯分泌引起分泌性腹泻 药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻的吸收而引起腹泻 正常肠道菌群的改变导致腹泻正常肠道菌群

6、的改变导致腹泻 EGFR突变状态与腹泻无明确相关性突变状态与腹泻无明确相关性 ，但腹泻可作为，但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效抑制剂疗效的独立预测因素的独立预测因素 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(胃肠道毒性）胃肠道毒性） 舒尼替尼的血液学毒性较常见，需行对症治疗舒尼替尼的血液学毒性较常见，需行对症治疗 ，粒细胞及血小板减少，粒细胞及血小板减少（粒缺性发热（粒缺性发热1%1%）贫血的报道多见于长期用药的患者贫血的报道多见于长期用药的患者 ，具有剂量依赖性，具有剂量依赖性 曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（ IIIIV发生率发生率1%）利妥昔单抗维持

7、治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高利妥昔单抗维持治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高 （IIIIV发生率发生率4.2%）伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道 （IIIIV发生率发生率6.2-8.2%6.2-8.2%）常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(血液学毒性）血液学毒性） 多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性 转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭

8、机制尚不明确机制尚不明确 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(肝脏毒性）肝脏毒性） 人体正常肾组织中有不同程度人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及及EGFR的表达的表达成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害 VEGF抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度对血管内皮反应性下降对血管内皮反应性下降 ，末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血，末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加管阻力增加 使血管内皮的使血管内皮的eNOSeNOS活性

9、下降造成活性下降造成NONO合成减少合成减少 ，导致血压升高，导致血压升高 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(肾脏毒性及高血压）肾脏毒性及高血压） EGFR-TKI少见但极为严重的并发症少见但极为严重的并发症 发生率发生率1%，而致死率接近，而致死率接近0.3% 表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退 有肺部合并症的患者更容易出现有肺部合并症的患者更容易出现 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应

10、(间质性肺炎）间质性肺炎） 贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成栓形成 减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度 促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成释放导致损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关贝伐

11、单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关 舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）栓塞及出血） 利妥昔单抗，可导致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，杀伤利妥昔单抗，可导致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，杀伤CD20阳性阳性的肿瘤细胞和非肿瘤细胞的肿瘤细胞和非肿瘤细胞 舒尼替尼可导致甲状腺功能减退舒尼替尼可导致甲状腺功能减退 常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(免疫抑制、甲状腺功能异常）免疫抑制、甲状腺功能异常） EGFR-TKI全身症状如乏力、疼

12、痛，消化道症状如恶心、呕吐，眼毒性如全身症状如乏力、疼痛，消化道症状如恶心、呕吐，眼毒性如红眼、干眼、角膜炎，毛发指甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症红眼、干眼、角膜炎，毛发指甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等等 索拉非尼的面部红斑、脂溢性皮炎，毛发指甲改变如秃头、点状甲下出索拉非尼的面部红斑、脂溢性皮炎，毛发指甲改变如秃头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等血，手足皮肤反应性剥脱等舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失等等依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等 拉帕替尼面部色素沉着拉帕替尼面部色素沉着等等 常见

13、分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应(其他）其他）常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应常见分子靶向药物的副反应 分子靶向药物副反应的处理分子靶向药物副反应的处理index 绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗 林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素类抗生素 爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效爆发性皮疹

14、也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效 组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效 皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度的环境下容易加重。因此患者外皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度的环境下容易加重。因此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光 分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性） 接受常规剂量治疗的患者中约有接受常规剂量治疗的患者中约有50%以上的患者会出现腹泻以上的患者会出现腹泻 多为多为I-II度，一般不需

15、预先给予抗腹泻药物度，一般不需预先给予抗腹泻药物 75%左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药物可以缓左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药物可以缓解症状解症状 三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗 分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性） 机制不明，目前多数治疗是经验性的机制不明，目前多数治疗是经验性的 出现出现34级转氨酶升高（超过正常值上限的级转氨酶升高（超过正常值上限的5倍），即应停药倍），即应停药 恢复到恢复到1级以下，可减量

16、后重新给药级以下，可减量后重新给药 若若612周后未再次出现周后未再次出现3级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量 若再次出现，则应停药若再次出现，则应停药 （伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告（伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告 ） 分子靶向药物副反应的处理（肝脏毒性）分子靶向药物副反应的处理（肝脏毒性） 临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止EGFR-TKIs的使用的使用 急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和（或）短期使用类固醇激素急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和（或）短期使用类固醇激素来处理来处理 分子靶向药物副反应的处

17、理（间质性肺炎）分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎） 靶向药物的副反应绝大多数为靶向药物的副反应绝大多数为12度，可以耐受度，可以耐受 为可逆性，停药或药物减量后自行缓解为可逆性，停药或药物减量后自行缓解 多出现在治疗的前几周，在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失多出现在治疗的前几周，在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理而无需特殊处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理 间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现，间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现，但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手 分子靶向药物副反应的处理（总结）分子靶向药物副反应的处理（总结） 近十年来，建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上的靶向治疗成为近十年来，建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上的靶向治疗成为肿瘤治疗的重要手段，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展肿瘤治疗