环丙沙星的抗生素后效应和抗生素后亚MIC效应

1、环丙沙星的抗生素后效应和抗生素后亚MIC效应摘要方法：采用稀释法消除抗生素，测定体外环丙沙星对肺炎克雷白菌、绿脓杆菌临床分离菌株的PAE 、PASME。结果：环丙沙星在8、16MIC两个药物浓度下对肺炎克雷白菌的PAE为6.61.3 h，7.21.5h；绿脓杆菌的临床分离菌株的PAE分别为：7.80.8h， 8.50.6h。环丙沙星对绿脓杆菌的PAE稍长于对肺炎克雷白菌的PAE，相同浓度的抗 生素对同一菌株的PASME长于PAE。 关键词环丙沙星，亚MIC，抗生素后效应，抗生素后亚MIC效应，BACTECStudy on the post-antibiotic effect and the p

2、ost-antibiotic Sub-MIC effect of ciprofloxacinLi Shufang, Jin Hong, Zhang Xianglin, et al(Department of Pharmacy, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029)In order to study the post-antibiotic effect (PAE) and the post-antibiotic Sub -MIC effect (PASME) of ciprofloxacin to pneumobacillus and

3、pseudomonas aerugino sa in vitro, the drug was remroed by means of the dilute method. The expermental result: the PAEs of pneumobacillus exposure to 8MIC and 16MIC were 6.61.3h, 7.21.5h, the PAEs of pseudomonas aeruginosa were 7.80.8h, 8.50.6h. The PAE of pseudomonas aeruginosa was a little longer t

4、han th e PAE of pneumobacillus and the PASME of the same concentration of antibiotics w as longer than the PAE to the same bacterial. Key wordsciprofloxacin, Sub-MIC, PAE, PASE, BACTEC自Parker(1948)和Eagle(1950)等首次报道青霉素对某些细菌存在体外和体内 的抗生素后效应(Postantibiotic effect,PAE)以来，有关抗菌药物的PAE研究报告日益增多 ，并已受到广泛重视。抗生素后

5、亚MIC效应(Postantibiotic Sub-MIC Effect,PASME)最早由 Ingle等人提出的1，现在对它的研究几乎仍局限在国外。PAE的存在意味着这类 药物在血清组织部位药物浓度已小于MIC的一段时间内仍维持杀菌效果，PAE的发现为抗生素 更加合理和更加安全有效的治疗方案提供了一个依据。PASME是指细菌与超抑菌浓度的抗生 素接触后，消除抗生素，使细菌再次暴露于亚MIC下，从而细菌生长受到长时间延迟的效应2。本文旨在对8，16MIC环丙沙星的PAE、PASME与药物浓度作进一步的研究，期 望为临床合理选择用药间隔提供参考。1仪器与试剂0.2%乳酸环丙沙星注射液(上海长征制

6、药厂产品)；肺炎克雷白菌1827(3株)，绿脓杆菌1 022(3株)(它们的环丙沙星MIC分别为0.25g*ml-1和0.12g*ml-1，菌 株及MIC值由本院检验科提供和测定)；Muller-Hinton(MH)肉汤培养基(中国药品生物制品 检定所出品)；BACTEC-6B培养基(Becton Dickinson公司出品)；BACTEC460血液细菌培养系 统(由Johston Laboratories Inccockeysville Maryland出品)。2方法与结果2.1菌液制备实验前一天将细菌接种到肉汤培养基中，在37C培养箱中培养1824h，纠正浓度，使菌液 相当于105cfu*

7、ml-1，作为实验菌液3。2.2PAE和PASME的测定和计算2.2.1取乳酸环丙沙星注射液1ml，依细菌的MIC计算所需配制的药液浓 度，用新鲜MH肉汤培养基将药物稀释成浓度为16，32MIC的药液。分别取两浓度药液1ml与实 验菌液1ml(该混合液的药物浓度分别为8和16MIC)在37C培养箱中接触1h后，再用新鲜MH肉汤稀释1000倍(即稀释法消除抗生素)，将所得的8，16MIC稀释液，分别取3ml加入到6B培养瓶 中，放入37C培养箱中培养。48h监测GV值达30的时间，记作T。本实验采用BACTEC血液快 速培养测定系统测定细菌生长代谢产生CO2的量3。 2.2.2取4份上述的100

8、0倍稀释液，每份3ml，分别注入到含0.1， 0.5，0.7，0.9MIC环丙沙星的6B培养瓶中培养，48h监测GV值达30的时间，记作T pa。 2.2.3MH肉汤和实验菌液各取1ml，在37C培养箱中接触1h，然后稀释1000倍。取稀释液3ml注入 到6B培养瓶中，在37C培养箱中培养。48h监测GV值达30的时间，记作无药对照C，以上步 骤与前者平行操作。实验结果见表1，表2。表 1环丙沙星对实验菌的抗生素后效应(h)实验菌液(ml)绿脓杆菌肺炎克雷白菌8MIC16MIC8MIC16MIC18.458.936.428.0026.928.748.018.0737.927.895.515.5

9、0s7.80.8*18.50.6*16.61.3*27.21.5*2注：两者之间*1 P0.05，*2 P0.05表 2环丙沙星对实验菌的抗生素后亚MIC效应(h)环丙沙星(MIC)绿脓杆菌肺炎克雷白菌8MIC16MIC8MIC16MIC0.18.30.411.60.27.81.38.01.50.516.190.0121.00.28.51.48.71.80.721.81.023.10.18.71.89.11.30.923.990.2627.30.19.11.69.21.2 3讨论3.1本文用BACTEC血液快速培养系统对用稀释法消除抗生素后的PAE进行测定4。有文 献报道，此方法与传统的菌落计

10、数法具有良好的相关性3。3.2本试验选用8，16MIC这两个浓度是根据该 药实际用药所能达到的体内血药浓度的水平来选择的。临床上对于轻、中度感染，采用最大 稳态血药浓度与MIC之比为48倍，而重度感染则在8倍以上。据文献报道5，静脉 注射200mg环丙沙星，血药浓度1g.ml-1的时间大于1h，血峰浓度3g.ml -1。另据文献报道6，口服环丙沙星500mg后，血药浓度1g.ml-1 的时间近4h，2g.ml-1的时间大于1h，4g.ml-1的时间近1h。因此， 该实验选择测定8MIC和16MIC是很接近实际临床用药水平。3.3从表1可以看出8，16MIC虽然浓度相差一倍，但在这两个浓度下产生

11、的PAE却较相近。绿脓 杆菌的PAE分别为7.80.8h，8.50.6h。肺炎克雷白菌的PAE分别为 6.61.3h，7.21.5h。统计结果表明，两浓度之间的PAE差异无显著性。 这与文献报道“随着抗菌剂浓度的增加，PAE持续时间也随之延长，当浓度比MIC高出10倍后 ，浓度再增加时，PAE持续时间不再明显增加”4的观点相符。另有文献报道 7，环丙沙星对绿脓杆菌产生最大PAE的浓度为8MIC，该浓度表示药物在细菌结合部 位已达饱和量。因此，临床上选择每次0.2g给药量，预计可达到满意的疗效。3.4早期研究结果表明，氟喹诺酮类药物(FQ)的抗菌机理在于：药物-D NA回旋酶复合物的形成而导致D

12、NA合成受阻。因此，FQ的PAE可能与药物-DNA回旋酶复合物 的持续存在有关，其PAE时间可能反映了药物-DNA回旋酶复合物解离或新的DNA回旋酶合成 所需的时间。产生PAE的机理目前虽然不很确切，但PAE确实反映了抗生素消除后或大大低于 MIC时细菌的生长仍受到抑制，故可充分利用PAE的特点，指导临床合理用药。 作者简介：（赵红霞）天津医学院实习生作者单位：北京市中日友好医院北京100029参考文献1Odenholt Tornquist I, et al.Antimicrob Agents Chemo-therapy,1992,36(9):19632Elisabeth Lowdin Inda Odenholt-Torngvist, et al. Antimicrobial Agents Chem otherapy,1993,(10):22003Magnus Gottfredsson,Helga Erlendottir,et al. Antimicrobial Agents Chemother apy,1991,(12):26584张烨，李家泰.新氨基糖甙类抗生素89-07抗生素后作用的研究.中国抗生素 杂志，19