生物制剂在类风湿关节炎中的临床应用进展_图文

1、生物制剂在类风湿关节炎中的临床应用进展蕈文类风湿关节炎(RA是一种以滑膜炎症和骨质破坏为主要表现的慢性炎症性自身免疫疾病。据统计,近50%的患者在确诊本病后10年内丧失劳动能力。尽管缓解疾病的抗风湿药物(DMARDs可改善患者的临床症状,但仍有部分患者对传统DMARDs反应欠佳。近年来随着分子生物及免疫学技术的进步,靶向治疗已成为RA治疗的新方法。现本文就生物制剂在RA治疗中的临床应用进展作一综述。1以细胞因子为靶点的生物制剂细胞因子是机体的多种细胞合成分泌的小分子多肽类因子,是引起RA炎症与关节损伤的重要介质,与炎症迁延、滑膜细胞活化、增殖及骨质破坏有关。其中TNFd和ILlB是RA发病机制

2、中居中心地位的促炎症细胞因子,可参与RA的发生和发展过程。1.1TNF一仅拮抗剂1.1.1依那西普(ETNETN是由II型TNF受体P75的细胞外部分和人类IgGl的Fc段形成的融合蛋白,与循环中可溶性TNF结合,可减少与组织细胞表面TNF 受体结合的TNF,从而减少组织的损伤。TEMP0研究曾对686例RA患者单用或联合使用ETN和甲氨蝶呤(MTX,2年后发现,ETN与MTX联用组达到ACR50和ACR70患者的比例(分别为8l%和58%均较单用MTX组、ETN组(分别为57%、31%和7l%、38%显著增高,提示:ETN与MTX的联合治疗在进一步改善临床疗效、关节功能和减慢放射学进展方面的

3、作用均优于其单一用药,而其中单用ETN上述方面的疗效则优于MTx,且联合治疗并未显著增加其总不良反应的发牛率【2|。1.1.2英利昔单抗(IFxIFx是人鼠嵌合的抗TNIgGlK同型链单克隆抗体,其可与细胞膜表面的TNF0【高亲和结合,从而使TNFd丧失生物活性。cla而等f3】将1049例早期活动性RA患者随机分为:M7一安慰剂、MTX3mg,l(g联合IFx、MTX6mg/kg联合IFx治疗组作者单位:315010宁波市第一医院风湿科(IFx一0,2,6,每隔8周,第54周时,两联合治疗组达到ACR改善的比率(分别为38.9%和46.7%明显高于单用安慰剂组(26.4%,同时两联合治疗组在

4、放射学改变及关节功能方面的疗效均优于单用安慰剂组,但联合治疗组的感染发生率高于安慰剂组。而另一项研究则发现,即使临床症状无改善,lFx联合MTx治疗在减缓RA患者骨质破坏方面也是有益处的【4J。1.1.3阿达木单抗(ADAADA是完全人源化的TNF单克隆抗体。PREMIER研究15】对799例活动性RA患者单用或联用ADA和MTx,治疗第一年后发现,联用组达到AcR50的比例(62%明显高于单用MTx组或ADA组(分别为46%和4l%,治疗第二年,联用组关节SHARP评分(1.9明显低于两单用组(分别为10.4和5.5,提示:上述3种用药方式均可改善RA患者的症状体征,且均町抑制其放射学进展,

5、但联用组疗效更好。另一项研究纳入了27l例对MTx治疗应答不良的RA患者,发现ADA与MTx联用治疗RA4年后,达到AcR20、50、70患者的比例分别为78%、57%、3l%,其中43%的患者达临床缓解(DAS282.6,药物减量并不影响其长期疗效,且联合治疗者其严重感染发生率在双肓期(2.3%与开放期(2.03%的差异均无统计学意义嘲。1.1.4Cenolizumab pegol(CzPCzP是由人源化抗TNF0【抗体的Fab段与两个聚乙二醇(PEG分子连接而成,PEG不影响czP与TNF仅的结合,但可增加其代谢半衰期,从而减少注射次数。因其无Fc段结构,因此不能形成免疫复合物或激活补体和

6、启动抗体或补体依赖的细胞毒作用,从而杀死带有膜结合型TNF仅的细胞。其III期临床研究结果证实,对于MTx应答不良的RA 患者,治疗24周后的CzI200mg组、400mg组(0、2、4/周达到ACR20的比例(分别为58.8%和60.8%均较安慰剂组(13.6%显著增高,且CzP各剂量组在改善患者躯体功能和关节骨质破坏方面均明显优于安慰剂组,且该药的不良反应多较轻微m。1.1.5Golimumab(GLMGI.M是一种全人源化抗TNF仅单抗,一项期临床试验比较了MT(+安慰剂、446GLM(100mg,月+安慰剂、GLM(50m月+MTX、GI.M (100mg/月+MTX治疗组对MTx耐药

7、的活动期RA患者的疗效,治疗14周时各组达到AcR20患者的比例分别为33.1%、44.4%、55.1%和56.2%,且各组严重副作用的发生率分别为2.3%、3.8%、5.6%和9.0%,各组严重感染发生率分别为0.8%、0.8%、2.2%和5.6%阎。1.2以TNF超家族(TNFSF成员为靶点的生物制剂1.2.1Baminercep卜仪(BG9924淋巴细胞毒素(LT是一类与炎症性疾病相关的细胞因子,属于TNFSF。baminercept一仅(BG9924是由LTB受体与人Igc1Fc 段形成的融合蛋白。可与活化的淋巴细胞及NK细胞的LT0【.B:和LlG HT(LTB受体配基结合,阻断它们

8、与抗原提呈细胞(APC结合,从而减少T细胞活性。BaIdassare等网进行的IIA期临床试验结果显示, bamine卜cept一仅(3mKg,周组治疗4周后,达ACR20、50、70比例分别为:67%、50%、33%,且最常见不良反应为头痛,同时其安全耐受性良好。1.2.2Briobacept(BR3一FcBriobacept(BR3一Fc是B 细胞激活因子(BAFF受体BR3的细胞外段与人IgGFc 的融合蛋白;BAFF是B细胞存活冈子,属于TNFSF; Briobacept可通过阻断BAFF调节B细胞活性。saIliot等【10哈布了一项关于Briobacept的研究结果,共35例患者使

9、用不同剂量的Bnobacept治疗2月后,CD。9+下降55% (不呈剂量依耐,且出现了RF和抗CCP抗体的下降;提示:这种B细胞调节剂有望成为RA治疗的新靶点。1.3白细胞介素一l(IL1受体拮抗剂阿那白滞素(Anakinra一项大规模临床试验评估了Anakinm治疗活动性RA的疗效,经用药24周后, Anakinra组(150mg,d达到ACR20的比侧为42.6%,而安慰剂组仅为26.6%,Anakinra组在改善放射学进展方面也于安慰剂组1;且Anakinra与MTx联用,疗效可优于单一用药1121。但目前,尚缺乏大规模临床试验的证据比较Anakinra与TNF一仅拮抗剂的疗效,且对于

10、TNF一仅拮抗剂治疗失败的RA患者是否可使用Anakinra治疗尚未达成一致。Anakinra最常见的不良反应为与剂量相关的注射部位反应。据统计,Anakinm与TNF一仅拮抗剂联用时严重细菌感染的发生率将会增高,因此不推荐两种生物制剂联合使用113J。1.4IL一6受体拮抗剂Tocilizumab,其商品名是actemra(MRA,是完全人化的抗IL一6受体单克隆抗体。Emery等114】进行了一项长达24周的临床试验,共对499例TNFd拮抗剂应答不良的RA患者接受静注MRA8m以g联用M7rx、MRA4mg,I【g联用MTx或安慰剂,每4周治疗1次;治疗24周时,8mg,lcg、4mg,

11、I(g MRA组达到AcR20的比例(分别为50.8%和30.4%明显高于对照组(10.1%;且各组DAs282.6的百分率分别为30.1%(8mg,l(g给药组、7.6%和1.6%;且其不良反应均为轻至中度,各组总发生率分别为84.0%、87.1%和80.6%。另一项III期临床试验也表明,幼年型RA患者对MRA治疗反应良好,用药48周后达到美国风湿学会儿科30、50、70的比率分别为98%、94%和90%旧。可见,IL.6受体拈抗剂在RA的治疗中具有良好前景。2以T细胞为靶点的生物制剂阿巴西普(ABAAPc表面的cD和CD晰分子与T 细胞表面的cD麓分子结合是T细胞活化的第二信使,细胞毒T

12、细胞相关抗原4(C11LA4与cD舳和CD黼具有更的亲和力,可传导抑制信号。ABA则是一种将CTLA4的胞外区与IgGl的Fc段融合构建的可溶性蛋白,它可通过选择性调节CD踟,CD硒:CD驾协调刺激信号,阻止T 淋巴细胞活化,从而抑制免疫反应。Kremer等f16将652例对MTX应答不良的活动性RA患者随机分为ABA 组(约10mg,l(咖z和对照组(安慰剂,用药1年后ABA 组达到ACR20的比率(73.1%明显高于对照组(39.7%,同时ABA组达到ACR50的比率(48.3%明显高于对照组(18.2%,且ABA组达到ACR70的比率(28.1%明显高于对照组(6.1%;提示:ABA治疗

13、组在改善关节结构破坏方面明显优于对照组,且两组间总不良事件的发生率差异无统计学意义。另一项研究显示, ABA可用于治疗幼年型RA患儿,且其不良事件发生率(62%与安慰剂组(55%的差异无统计学意义【m。3针对B细胞及其表面靶位为靶点的生物制剂3.1抗CD加单克隆抗体3.1.1利妥昔单抗(RTx,美罗华RT(是人鼠嵌合单克隆抗体,2006年FDA批准将其用于治疗TNF一0【拮抗剂治疗无效的难治性RA,该药可单用或与MTx联用,联用疗效优于单用118l。Keystone等【19l进行了一项大规模的随机对照试验,将620例至少接受过1次抗TNF一仅治疗无效的活动性长病程RA患者,分为RTX组(19,

14、第1、15天输注和对照组(安慰剂,且两组均加用MTX,治疗24周后两组间达到ACR20(分别为51%和18%、ACR50(27%和5%、ACR70(12%和1%比例的差异均有显著统计学意义;且RTX组在改善患者疲劳感和延缓关节的结构学进展,并提高患者生活质量方面447均明显优于对照组。同时,在RTX治疗RA的各项研究中,其不良反应的总发生率均不高于MTX,其中以首次输液反应最为常见,多为发热、恶心呕吐、皮疹、暂时性低血压或高血压等。3.1.2Ocrelizuma该药是一种人源化的cD单抗。一项大规模的II期I临床试验,纳入了237例对MTx应答不良的,且RF阳性的RA患者,采用不同剂量的Ocr

15、elizuma治疗,各剂量组均加用MTx,研究结果显示: 200mg及以上剂量组的临床疗效较好,且各组均可出现血清IgM水平下降,同时治疗72周后,Ocrelizuma严重不良反应的发生率与安慰剂组(分别为17.9%和14.6%的差异均无统计学意义,提示:Ocrelizuma其整体耐受性良好,免疫原性较低嘞。3.1.3Ofatumumab和RU一015Ofatumumab是完全人源化的c%单克隆抗体,其II期临床试验将200例RA患者采用不用剂量的ofalumumab治疗,24周后所有不同剂量组的治疗疗效均优于安慰机组12lJ;同时,Ru一015是另一种针对cD的小分子药物,在其I期临床试验中

16、观察发现,该药治疗后出现剂量依耐性B细胞减少,但其耐受性良好阎。3.2针对B淋巴细胞刺激物的生物制剂Belimumab业已证实,B淋巴细胞刺激物(BLvS是决定RA患者的血清和滑膜液中B细胞水平高低及活性的重要因子,而Belimumab是一种可特异性识别和抑制BlvS的生物活性的人类单克隆抗体。一项II期I临床研究结果显示,Belimumab可改善RA患者临床症状和降低RF水平,尤其是在对于RF阳性,疾病呈高度活动性及未接受过TNF一0【拮抗剂治疗的患者中疗效更为明显吲。4针对滑膜中破骨细胞形成的生物制剂Denosumab核因子kB受体活化因子配基(RANKL是一种型跨膜蛋白,RA患者的滑膜组

17、织可产生RANKL,其可促进破骨细胞的分化、活化,并提高破骨细胞的骨吸收能力,从而引起关节软骨和骨质破坏。阻断RANKLRANK通路,可阻断滑膜中破骨细胞形成的源头,从而可达到治疗并预防骨质破坏的目的。Denosumab是完全人源化的抑制RANKL的单克隆抗体;在一项临床研究中,通过MRI和放射学观察发现。Denosumab可增加RA患者手关节的骨矿物质沉积,增加骨矿质密度和降低骨侵蚀进展的发生率例。5酶抑制剂一般的生物制剂均为重组基冈技术的产物,其分子量较大,均需通过注射发挥作用,下面提到的一些小分子口服药物,可通过抑制细胞内激酶达到调节免疫,从而治疗RA的目的。5.1JAK(一类非受体酪氨

18、酸激酶抑制剂JAK一3是一种存在于胞内的蛋白酪氨酸激酶,在支配淋巴细胞生存、繁殖、分化和调亡的细胞因子信号转导中发挥关键作用。口服的JAK一3抑制剂(CP一690,550已被用于RA 病人的临床研究中;有研究发现,JAK抑制剂用药第六周时,接受10mg,d、30md和60mg/d剂量治疗的患者的ACR20应答率分别为70%、81%和77%,而安慰剂组仅为29%【矧。另外,Eular2008年还公布了一种选择性抑制JAKl&2的抑制剂(INCB018424治疗RA的Iia期临床试验结果,发现12名RA患者用药28天后的,治疗组达到ACR20、50、70、90的比例分别为:75%、50%、25%、

19、l%,而对照组仪为为:50%、0、0、0闭。5.2脾脏酪氨酸激酶(Svk抑制剂SKY抑制剂R788 (t砌atinib fosdium也在RA治疗的临床研究当中, tamatinib fosdium的II期临床研究发现,有超过60%的RA患者可达ACR20闭。5.3ARRY162ARRY一162是一种促分裂原活化蛋白激酶激酶(MAPKK抑制剂,可明湿抑制ILlB、IL一6及TNF一仅产生,从而达到抗炎治疗的目的。其I期临床研究结果表明,40mg/d组的RA患者在服药28d后,其ILlB、IL一6及TNFd分别减少90%、95%、95%,且其耐受性良好阎。目前数量众多的生物制剂的出现对传统药物治

20、疗RA产生了极大的冲击;与传统DMARDs比较,生物制剂起效迅速,且疗效较好。但其安全和耐受性仍有待大规模的临床试验评估,且其昂贵的治疗费用限制了生物制剂在RA患者中的使用。但总体而青,生物制剂的出现为RA患者带来了希望,尤其是传统DMARDs治疗无效的患者,其应用前景良好。6参考文献【1】Gabriel S E。Crowson C S,Faon W M.et aI.Mortality in rheumatoid arthr.tis:have we made an impact in4decades【J】.RheumatOlogy,1999.26:25292533.【2】Desiree V D

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42、呈负相关,证实肥胖程度可以影响肺通气功能,而且与呼吸紊乱的发生呈正相关。相关文献曾报道,OsAHS伴肥胖患者体重减轻后夜间睡眠呼吸暂停间歇缺氧得以改善,肺功能也随之改善【loI。因此,对于OSAHs伴肥胖者适当减轻体重对于改善肺功能非常有利。f日需要注意的是,临床上常以实测值/预计值达80%以上作为正常标准,当OsAHs患者病情未达一定的严重程度时,肺部强大的代偿能力会掩盖OSAHS对肺通气功能的损害,因此行肺功能检查时也不能单纯以上述标准判断肺功能是否存在损害。综上所述,我们认为0sAHs患者存在一定程度的肺功能损害,应引起临床重视。部分肺功能指标与呼吸紊乱程度关系密切,对于临床考虑诊断和已

43、确诊的OsAHS患者进行肺功能检测,有助于初步筛查和对其病情程度的判断。由于肥胖者尤其是体重指数较大的患者,其肺功能多存在一定程度下降,因此减轻体重可以改善OSAHS伴肥胖患者的肺功能。4参考文献【1】中华医学会呼吸病学分会阳塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南(草案.中华结核和呼吸杂志,2002,2(4:195197.21Francoise Z,Freder;c L,et a1.PredicliVe vaIue of puImonary function parameters for sIeep apnea syndromeJ】.Am J Respire Crit Care Med,2000,162:22082212.【3】谭海.张锦.中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者肺功能的研究【J】.宁夏医学院学报,2004,26(3:167169【4】梁大华,刘建红.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和重叠综合征的肺功能变化及其临床意义【J】.广西医科大学学报.2002,19(5:634637.【5】王玮.康健.王秋月,等.体位对阻塞性睡眠呼吸暂停患者肺功能影响的初步研究【J】.中华结核和