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文档简介
1、片剂制剂常见问题本文只是通过经验对实际中的常见问题进行总结,想找权威的朋友,请查药剂学。总结这些经验的目的是对了互相交流,提高专业素质,让后辈少走弯路,尽早将我们拍死在沙滩上,拉近与国外的距离。欢迎同仁提供各种意见,本人将进行补充,但仅限于工作经验,涉及理论内容请查看药剂学。话无多说,开门见山,挤出水分,直接提供干货,是否加水自行判断。一、片剂制剂工艺流程:湿法制粒工艺流程(1):原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、制软材、制颗粒、烘干、整粒、压片或灌胶囊、包衣湿法制粒工艺流程(2);原料粉碎与过筛、与辅料加入流化床(制粒、烘干)、压片或灌胶囊、包衣干法制粒工艺流程:原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀
2、、压成大片、粉碎、过筛、将细粉继续制粒、压片、包衣直接压片工艺流程:原料粉碎与过筛、与辅料混合均匀、压片、包衣二、现对制剂工艺流程中各个点进行介绍1、 原料粉碎简述:粉碎是为了降低粒径,过筛是一个检测指标。为了降低原料粒径,增加溶出速率,也可能粉碎合成的结块状物料采取的操作。需要注意的是这里只能增加溶解速率,但是改变不了溶解度,比如10ml水中某原料的极限溶解度是10mg,那降低粒径只能增加溶解的速率(即,降低溶解时间),但极限溶解度依然是10mg。还有一种增加溶解速率的办法是加入可以降低润湿角的表面活性剂,如SDS。方法:原料粉碎中有两种,一种为200目以下的常规操作,可以用普通粉碎机粉碎,
3、然后采取过筛的方式,车间有连续粉碎机,但一般只能处理150目以内的,对于粉末状或静电较大的物料,应视情况而定,150-200目的粒径要求,虽然普通粉碎机可以达到,但需用手工过筛,不适合工业生产,不建议采用,若品种特殊可自行判断。另一种粉碎叫微粉化,一般为气流式,可将粒径粉碎至D90小于10微米,大型的可将D90小于5微米。采用这种粉碎方式的物料,应检测粒径,分为湿法与干法,湿法检测只能检测混悬部分,溶解及沉淀部分无法检测,所以需要有较好的混悬状的样品才能得出较为准确的结果。另外,测定的结果如果不是集中分布,出现双峰等现象,说明粉碎机粉碎的效果不好,所以干法的测定结果既可以体现粉碎后物料的粒径分
4、布,也能体现出粉碎机的效果。影响指标:含量均匀度、溶出度、溶出曲线含量均匀度:一般原料都是细粉状,粒径最低过60目,即便是直压工艺,也不建议采用较大颗粒的原料。溶出度、溶出曲线:粒径的影响依然是只限于增加溶出速率,而非增加溶解度。2、 混合均匀简述:混合方式较多,手法也不同,建议在混合开始时采用过筛,其本质是打开颗粒间的相互集结,以便获得更好的混合均匀度。由于实验室混合多用过筛及自封袋混合,需要注意微粉化的原料静电较大,吸附性较大,有可能导致含量降低。方法:粉末状物料可用等量递加法、过筛混合、槽型混合机及搅拌混合机;颗粒混合(总混或直压混合)可采用三维混合机。影响指标:含量、含量均匀度、溶出度
5、、溶出曲线含量:这里特指某些需要检测的辅料,如抗氧剂,但其含量不能低于千分之一,否则即便是可以混合均匀,但损失较大,建议溶解或混悬于粘合剂中加入。3、 制软材简述:是将粘合剂或润湿剂加入粉末中制备软材。此处控制方法多为经验,即“手捏成团,轻压即碎”。此处有溶液加入,可将含量较少的原辅料均匀的加入混合粉中,从而达到较好的混合均匀度,但此处不建议将原料溶解于粘合剂或者润湿剂后加入混合粉,相当于合成中的析晶过程,可能会对原料的某些性质产生影响,如果干法状态无法得到100%含量且混合均匀的原料,可选择将原料与粘合剂或润湿剂做成混悬液加入。方法:(1)有直接将粘合剂的干粉加入混合粉中,如HPMC与其他原
6、辅料混合均匀,加入润湿剂,如水或乙醇或水-乙醇的混合溶液,将粉末状的粘合剂润湿后,使其产生粘性,制备软材。此方法大多用于中药制备中。此处需要注意两点:第一、大多干粉状态的粘合剂在被水或乙醇润湿后才有会粘性,从而起到粘合剂的作用,那制备软材时,要充分的润湿所有的干粉状的粘合剂才能发挥出所有粘合剂的作用,如果在操作时只能让1%的粘合剂发挥作用,那1%以外的部分,在制备软材是将不会发挥作用,他将在溶出或崩解时发挥粘合剂的作用,导致崩解或者溶出变慢,当然如果就是要这样的效果,那另当别论;第二、乙醇做润湿剂制备的软材比水做润湿剂制备的软材要软,做出的颗粒也教松散。(2)将粘合剂加入水或乙醇中溶解,制成有
7、一定粘度的溶液,再将其加入混合粉中制备软材。此处应注意,由于粘合剂是以溶液状态加入,那每次加入的量不是绝对的一致,如果制备方法不一样,但是想要得到同样的颗粒,所需要的量是不同的。比如手工制粒、搅拌制粒、摇摆制粒,三者所需的用量不同。4、 制颗粒简述:将制备的软材,通过过筛得到颗粒。制颗粒的首要目的是为了得到适宜的流动性,也可能为了保护原料,将稳定剂与原料、部分辅料制粒,增加稳定剂的局部比例,提高其作用效果。影响要点:第一、颗粒的大小可能会影响堆密度,导致在期望重量下的体积差较小,从而影响重量差异。简单说就是,一个颗粒的存在与否,可能会导致重量差异的不合格。第二、如果是不同颗粒混合均匀后再压片或
8、者填充胶囊,不同颗粒的大小、堆密度可能会导致混合均匀度。5、 烘干简述:是将制备的湿颗粒除去水分的操作,但烘干后依然有一部分的水分存在,以便得到较好的片剂,通常水分控制为3%左右,应视品种而定。方法:通常分为两种,一种为普通烘箱干燥,另一种为快速干燥。普通烘箱干燥法较为常用,适合大多数样品的烘干。快速干燥法多为沸腾干燥,此方法烘干时间较短,对湿热敏感的原辅料较为适用。对湿热敏感的原辅料包括:(1)原料对湿热不稳定,产生降解杂质。对此种原料不建议采用此方法,因为原料已经对湿热不稳定,即便是可以控制0天样品的杂质,但烘干后依然有少量水分存在,可能会对长期稳定性产生影响。(2)辅料对湿热不稳定。此处
9、有两种,一种为遇湿热后有化学不稳定性(即,产生化学反应),此种辅料多为保护剂,为保护原料而存在,在制备过程中尽量的少损失,剩余部分在长期稳定性中保护原料;另一种为,辅料遇湿热后产生物理变化,如挥发、升华等,使其含量降低。(注,此处是必须选用湿法制粒的时候,若对湿热敏感,建议尽量避免湿法制粒)6、 整粒简述:此操作是将烘干后的颗粒过筛得到更为均一的颗粒。目的是为了防止由于颗粒大小的差异导致重量差异的产生。方法:用不高于制颗粒的筛网整粒。7、 压片或灌胶囊简述:此操作为得到最后的制剂性状。目前有单层片及多层片,由于普通片较多,因此主要以普通片介绍。胶囊也有普通胶囊、包衣胶囊、肠溶胶囊,现也只介绍普
10、通胶囊,对于包衣胶囊、肠溶胶囊等,工艺略有改动,另行介绍。A、 压片:压片时需要控制外观、片重、压力、硬度、脆碎度、崩解时限、溶出曲线。其先后顺序为,外观、片重、脆碎度、崩解时限、压力、硬度、溶出曲线(1)外观一般为光滑的平面,不得有暗斑,其原因是因为颗粒硬度较大或者某些原料本身性质产生。(2)片重应符合标准,如果片重差异较大,多半是颗粒的原因。一种是颗粒较少或者颗粒硬度较差,导致总混之后,压片之前的物料流动性太差,不能保住每次的均匀填充;另一种为颗粒的堆密度较大,导致理论片重下,颗粒的体积范围较窄。即,一个颗粒的存在与否,可能会导致重量差异的不合格。(3)压力、硬度无明确标准,在脆碎度、崩解
11、时限、溶出曲线合适的情况下确定压力范围。一般压力越大片面越光滑,且乳糖的含量越大,镜面感越强。(4)溶出曲线多为国内固体制剂的问题重灾区,整个处方工艺都可能会对其产生影响,由于影响点较多,此处只提出思路。首先对比溶出时,自制品与市售品的崩解外观,包括溶出时的崩解时间、状态,一般制剂工艺可能影响的时间段是15分钟内,确切的说是崩解完全内,完全崩解后原料是否可以完全溶出,只有原料的粒度以及原料的合成工艺产生的差异。其中,原料粒度方面,制剂可以通过过筛或者微粉化来控制,对于成盐或者其他化学反应的操作,不建议制剂部分完成。首先说明,溶出曲线对比的应该是各个点的溶出值,而不是简单的以相似因子是否大于50
12、来判断,说的直白些,相似因子是一个判断自制品与市售品溶出行为的一个指标,是给非制剂专业选手看的,专业选手应该对比的是各个点的溶出值。国内原料有很多并且都符合标准,也有符合国外标准的,但是制剂的四条曲线很多与市售不一致,导致国内普遍认为是国内制剂技术不好,辅料不行或者设备不行。试想,如果原料是原研厂家,自制品的压力合适、脆碎度合格、溶出时的崩解状态、时间也基本一致,在标准介质中的溶出曲线与市售品一致,那剩下的三条曲线应该是三种情况,第一、其他三种不同介质中,三条都慢;第二、其他三种介质中,两条慢,一条合适;三、其他三条介质中,一条慢,两条合适;(注意,如果在标准介质中,各个点与市售品一致,且在处
13、方中无助溶剂、表面活性剂等原因,其他三条一般不会比市售快,当然,你非要做成微粉化这种情况也会发生)。那好,问题来了,很多时候我们得出的数据并不是这种情况,经常是有的快有的慢,更经常发生的是快的可能快很多同时还存在慢的情况,如何解释?请看刚才三种情况发生的前提,前提是原料是原研厂。此时,很多人会有说,原料都符合国外标准,晶型、手性等也研究了,为什么依然不同?这个就是合成的专业了,需要专业人士解答,一个简单的例子如维生素E,几十年前就已经其结构,为何到现在为止,合成的维生素E,依然没有天然的维生素E抗氧效果好? B、 灌胶囊由于胶囊与片剂类似,在单纯的制剂要求中,只是颗粒上有些差别(也有直接灌装的
14、,可参照直接压片工艺),其他问题的重点与片剂类似,此处不再多说。8、 包衣简述:通常分为,薄膜衣、糖衣、肠溶衣、缓控释材料(1)薄膜衣较多,只在片剂外包裹一层普通的成膜材料,以改善外观、掩盖气味、苦味、避光、防潮等作用。普通薄膜衣虽有很多作用,除改善外观、掩盖气味、苦味之外,其他作用并不明显,仍以片芯的处方工艺为重点。至于包衣的效果,只是制剂人员的基本功,不再详细介绍。(2)糖衣:某些品种依然用此包衣方式,由于其工序复杂,已逐渐淘汰。(3)肠溶衣:此品种为最早的控释,只改变了释药部位,但不能改变释药方式。为达到肠溶,注意依靠肠溶材料,只是包衣增重比薄膜衣略大。(4)缓控释材料:由于片芯部分只是
15、靠粘合剂、压力等结合在一起,可改变方向较少,因此对于缓控释,尤其以控释为主,大多依靠膜控达到所需效果。因此,成膜材料、比例、用量等均会对其产生影响,此处内容较多,另行介绍。9、 流化床制粒简述:此方法在国内适用不是特别广泛,国外已较多应用,且工艺参数、设备等较为成熟。流化床制粒,建议两种,一种为原料沸腾,加粘合剂制粒,另一种为辅料沸腾,加混悬于粘合剂的溶液制粒,不建议将原辅料沸腾混合后加粘合剂制粒,毕竟原辅料本质不同,总有混不均匀的情况发生,当然没有事情是绝对的,肯定有样品是可以混匀的,但是这时候就要先调节气量从而保证混合粉的均匀性,所以建议在流化床中沸腾的是单一物料,这样不会因为设备的大小,
16、物料的不同而导致混合均匀的问题,土豪与高高手请随意。10、 干法制粒简述:干法制粒是将压成大片的物料粉碎后过筛得到的颗粒,为了要得到颗粒,压片时会有一定的压力,物料需要有一定的可压性,而且压成的大片,也有一定的硬度,从而导致干法制得的颗粒比湿法制得的颗粒硬度较大,由于颗粒的硬度较大,可能会导致压片时压力分散不均匀导致的暗斑,以及硬度过大导致堆密度的影响,最终导致可调剂的填充体积较小,片重差异较大。外观:由于干法制粒的颗粒硬度较大,因此压成的片剂一般较为粗糙,不如湿法制粒所得的片面光滑,此方法也可简单判断样品是否为干法制粒所得。11、 直接压片工艺简述:是将所有原辅料直接混合均匀后压片。此工艺流
17、程较短,生产效率较高,也由于原辅料未经湿法制粒,避免烘干操作,对湿热敏感的原料较为适合。但是,直接压片工艺与其他工艺最大的不同是未经制粒操作,制粒操作的首要目的是增加流动性,因此原辅料混合后的流动性是本工艺的首要解决问题;其次,由于未经制粒,虽然有辅料可以改善流动性,但混合物料中的细粉比普通湿法制粒后的细粉多,因此细粉是否会对压片时产生影响,如涩冲等问题,需重点关注。特别提示,国外虽然直压工艺较多,但是国外设备较好,收率、涩冲等问题较少,国内虽然研究所采用直压工艺较多,但车间压片机仍以普通压片机较为普遍,其适用性仍是问题。在仿制药方面,国内研究与国外比较大的区别点在于,国内的研究与生产脱节严重
18、,国内研究所属于技术转让,处方工艺的好坏在于弹性程度。比如,一个处方工艺在10家进行中试,10家都可以以质量稳定、工艺稳定重新出来,这就是好的处方工艺,但是这个处方工艺可能在这10家企业中,都不是最优工艺,而国外报批所定的处方工艺,是在本车间的设备条件下的最优工艺。因此,要求不同,产品也不同。12、 稳定性简述:稳定性包括两个方面,一方面是影响因素,通过较为苛刻的条件并在短期内判断自制与原研品的质量差别;另一方面是长期加速,通过与实际更为接近的条件来确定产品的有效期。影响因素实,顾名思义是找出影响质量的因素,包括影响自制品质量的因素以及自制品与市售品之间差距的因素,为了放大自制品与市售品之间的差距,建议采用条件较为剧烈的条件放置,只作为自制品与市售品的对比,只对比趋势,不论是否符合标准。此阶段作为判定处方工艺的重要阶段,对仿制药的研究有阶段性的意义
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