丙型肝炎的现代治疗

1、丙型肝炎的现代治疗魏来 北京大学人民医院 北京大学肝病研究所根据流行病学资料预测，全球约有1.7亿丙型肝炎病毒（HCV）感染者，每年因HCV感染而死亡者高达28万人1,2。因HCV感染导致的肝硬化、失代偿以及肝细胞癌已经成为发达国家肝移植的最主要原因，疾病负担显著增加3,4。在临床上，早期清除病毒可以显著改善感染者的肝组织的病理变化，降低肝硬化、肝癌发生的危险性，改善患者的临床结局3,5,6。在抗病毒治疗结束及结束后24周随访时患者外周血HCV RNA低于最敏感检测方法的检测水平是慢性丙型肝炎抗病毒治疗的目标，是为持续病毒学应答（SVR）。然而，按照目前多数指南推荐的标准治疗方案，即聚乙二醇干

2、扰素（PEG-IFN）联合RBV（RBV），基因2型或3型治疗24周的SVR可达81-84%；而基因1型感染者治疗48周的SVR仅为34-52%7-9;最近发表的IDEAL研究显示，标准剂量PEG-IFN-2b组（PEG IFN-2b 1.5 g/公斤/周）+ RBV 800 1400 mg/日）、低剂量PEG- IFN-2b 组（PEG-IFN-2b 1.0 g/公斤/周）+RBV 8001400 mg/日及PEG-IFN-2a 组（PEG IFN -2a 180g/周+RBV 1000 1200 mg/日）的SVR率分别为39.8% 、38.0%、40.9%10。我国台湾学者报告的基因1型

3、感染者在采用PEG-IFN-2a联合RBV治疗48周和24周的SVR分别达到76%和56%11，高于高加索人群的研究，但是，仍有部分患者不能获得SVR。此外，基因1型感染者且既往抗病毒治疗失败者为抗病毒治疗带来更大的挑战。因此，为了提高现有标准治疗的SVR，可以根据治疗中应答的时间来调整治疗的策略，即治疗应答指导的治疗（response guide therapy，RGT）充分发挥现有抗病毒药物的作用，同时，抗HCV新药和新剂型也在不断研发中，并为抗HCV治疗带来新的曙光。本文根据现有治疗方案以及近来抗HCV新药研发的发展，对慢性丙型肝炎抗病毒治疗的进展进行综述。一、慢性丙型肝炎抗病毒治疗应答

4、的概念为了便于对抗HCV标准治疗方案的描述和RGT方案的介绍，有必要先简单介绍慢性丙型肝炎抗病毒治疗中应答的定义。根据最近出版的美国肝病学会（AASLD）的慢性丙型肝炎指南，慢性丙型肝炎抗病毒治疗中的应答的定义包括快速病毒学应答、早期病毒学应答、治疗结束时应答、持续病毒学应答、病毒学突破、复发、无应答、无效应答、部分应答，其中持续病毒学应答是抗病毒治疗长期应答的最好标志。除了这些术语外，近来的研究发现一类患者，在治疗12周时HCV RNA仍为阳性，24周时HCV RNA低于检测水平，被称之为慢应答（slow responders）12-15。这些术语的具体意义请见表1。表1 美国肝病学会提出的

5、抗HCV治疗中的应答定义病毒学应答的术语定义快速病毒学应答（Rapid virological response，RVR）治疗4周时，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性早期病毒学应答（Early virological response，EVR）治疗12周时，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性（完全早期病毒学应答），HCV RNA较基线下降2个对数单位（部分早期病毒学应答）。治疗结束时病毒学应答（End-of-treatment response，ETR）24周或48周疗程结束时，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性持续病毒学应答（Sustained virologica

6、l response，SVR）治疗结束时和结束后24周，以敏感的PCR方法检测HCV RNA为阴性病毒学突破（Breakthrough）抗病毒治疗过程中，HCV RNA低于检测水平后重新出现阳性复发（Relapse）抗病毒治疗结束时HCV RNA已低于检测水平，24周内重新出现阳性无应答（Nonresponder）抗病毒治疗24周后仍未能清除病毒无效应答（Null responder）抗病毒治疗24周后病毒载量下降不到2个对数单位部分应答（Partial responder）抗病毒治疗24周时病毒载量下降2个对数单位，但仍为阳性慢应答（slow responders）或延迟清除（delayed

7、 virus clearance）在治疗12周时HCV RNA阳性，24周时HCV RNA低于检测水平二、应答指导的治疗（RGT）是指导基因1型和基因2或3型感染者抗病毒治疗的最新方向RGT是个体化治疗方法之一，基本原理是基于抗病毒治疗过程中HCV RNA低于检测水平的时间来决定治疗的疗程，在抗病毒治疗中体现为，获得RVR的患者可以缩短标准治疗的疗程，而慢应答者则需要延长疗程。RGT的基础是聚乙二醇化干扰素联合RBV抗病毒治疗的研究，目前还不能推广到普通干扰素联合RBV，单剂PEG-IFN、其他干扰素或者其他方法的长效干扰素方案。RGT是根据基因型和基线病毒载量决定治疗疗程的进一步发展。既往的

8、标准抗病毒治疗方案是，基因1型感染者或(和)HCV RNA定量2106拷贝/ml者，PEG-IFN a 联合RBV治疗48周；非基因1型感染者或(和)HCV RNA定量 2 106 拷贝/ml者，PEG- IFN a 联合RBV治疗24周。2008年欧洲肝病年会上，Fried对于以往3个临床研究共1383例接受PEG-IFN-2a治疗患者的RVR、EVR以及对SVR的预测作用进行回顾性分析16，包括以往接受24周疗程联合RBV800mg/日的基因2型或基因3型感染者，以及接受48周疗程联合RBV1000-1200mg/日的基因1型或基因4型感染者。分析显示，虽然基因1、2、3和4型感染者的RV

9、R明显不同，但是，在获得RVR的患者中，能够获得SVR的患者百分比却很相似（表2）。从而提出，获得RVR的患者获得SVR的几率很高，不论何种基因型病毒感染，RVR和EVR一样，可用于确定极可能获得SVR的患者。因此，RVR对于SVR的预测和疗程的决定可能比基因型更重要。RGT包括缩短疗程和延长疗程两种方案，目前对RVR和疗程的研究还包含了基线病毒载量的影响。表2，不同基因型HCV感染者获得RVR及对SVR的预测（摘自Fried报告）基因1型基因2型基因3型基因4型例数56939542624RVR（4周时，HCV RNA 800 000 IU/ml的患者即使获得RVR也可能治疗失败。基线高病毒载

10、量对于SVR的影响有为后续的2个临床研究加以证实15,19。其中1项研究报告PEG-IFN-2a/b联合RBV治疗获得RVR的患者中，基线HCV RNA 400 000 IU/ml者， 24周疗程SVR为73%（57/78）；48周疗程SVR为87%（33/38）；而基线HCV RNA 400 000 IU/ml中，24周疗程和48周疗程的SVR相似，分别为84%（38/45）和83%（20/24）。另1项来自我国台湾的报告也显示，PEG-IFN-2a 180g/周联合RBV1000-1200mg/日，基线HCV RNA 800 000 IU/的患者中。基因2/3型患者在未获得RVR的情况下，

11、是否可以延长疗程至48周获得更高的SVR还在研究中。因为以上这些研究，2009年版的美国肝病学会丙型肝炎指南中建议，基因1型病毒感染者，PEG-IFN治疗出现延迟清除者，可以考虑延长疗程至72周（推荐意见16条）。三、既往抗病毒治疗失败者的再治疗（一）、抗病毒治疗失败的分类和处理的推荐意见抗病毒治疗失败的表现是多方面的，主要的包括无应答、病毒学突破和复发，此外，还要排除依从性不够、剂量不足和疗程不够等影响。明确治疗失败的具体性质对于决定现有治疗药物是否再应用或等待新药治疗是关键。美国肝病学会2009年版丙型肝炎指南在推荐意见中指出，既往接受全疗程PEG-IFN联合RBV治疗失败者，不论无应答或

12、复发，不论是否换用不同种类的PEG-IFN，均不再推荐使用现有的标准治疗方案治疗；而对于既往非PEG-IFN治疗（联合或未联合RBV），或单剂PEG-IFN治疗未联合RBV出现无应答或复发者，可以考虑以PEG-IFN联合RBV再治疗，特别是已出现桥接样纤维化或肝硬化的患者。（二）、不同的抗病毒治疗失败者的处理1. 无效应答 有研究表明22,23，既往PEG-IFN联合RBV治疗无效应答的患者以PEG-IFN联合RBV再治疗仅有3%-10%的SVR。目前唯一可选择的治疗方法可能是高剂量组合干扰素（15 g/日）联合RBV，中期报告显示可获得15% 的SVR24。高剂量PEG-IFN联合RBV是否

13、可以提高SVR还未见报道。缺乏有说服力的临床证据，还需要进行更多的临床研究。2普通干扰素无应答者 应该以PEG-IFN联合RBV再治疗，研究显示25，可以有28%的患者获得SVR，特别是普通干扰素治疗中部分应答的患者。3PEG-IFN无应答者 在新型抗HCV药物上市前，以现有的药物不适宜再治疗。REPEAT主要依靠增加药物的剂量和延长治疗的疗程来提高SVR，对于既往PEG-IFN-2b联合RBV无应答者予以PEG-IFN -2a 360 ug/周诱导12周以后再继续标准治疗至72周，或者12周高剂量诱导后仍然维持48周疗程，或者仅仅延长疗程至72周而不采用高剂量诱导，结果显示，延长疗程优于高剂

14、量诱导，但SVR仅仅为16%，高剂量诱导组为7%或9%。由此可见，对于既往标准治疗无应答或复发者仅仅依靠对标准治疗的方法调整是远远不够的26。而EPIC3（1203例既往普通干扰素治疗无应答或复发患者和820例既往PEG-IFN-2a/b治疗无应答或复发者）研究也显示27，不论既往使用PEG-IFN-2a或PEG-IFN-2b联合RBV治疗无应答者，以PEG-IFN-2b 1.5g/公斤/周联合RBV800-1400mg/日治疗，仅能获得6-7%的SVR（不分基因型）。4部分应答者 部分应答者应该予以再治疗，研究显示28，予以这些患者高剂量干扰素或PEG-IFN，有可能获得HCV RNA的显著

15、下降，部分患者获得SVR。如采用高剂量普通干扰素联合RBV，有13%的患者获得SVR。5复发 获得治疗结束时应答后又复发者是再治疗的适应证。EPIC3研究结果表明，既往干扰素治疗无应答者的总体SVR仅为14%，但复发者以PEG-IFN-2b 1.5g/公斤/周联合RBV800-1400mg/日治疗，可获得高达38%的SVR27。（三）、低剂量干扰素维持治疗不能获得更多的益处由于不断增长的HCV相关终末期肝病，在新型抗HCV药物上市之前，对无应答者用干扰素维持治疗成为不得已的方法。有2项大样本多中心临床研究（COPILOT和HALT-C）公布了评价干扰素维持治疗作用的最终结果29,30，COPI

16、LOT研究意在比较低剂量PEG-IFN-2b（0.5g/公斤/周）和秋水仙碱（0.6mg/每日两次）治疗肝硬化患者4年，对存活率或肝移植、胃食道静脉曲张出血、黄疸、腹水、肝性脑病、肝细胞肝癌（HCC）以及ChildPughTurcotte发生的影响。555例既往干扰素治疗失败的患者随机分组接受PEG-IFN-2b（286例）或秋水仙碱（269例），20%的患者在治疗随访中出现终点事件，在已有门脉高压的患者中，PEG-IFN-2b组2年和4年无事件存活率优于秋水仙碱组；在所有患者中，PEG-IFN-2b组有26例发生HCC，秋水仙碱组则有12例发生HCC；但秋水仙碱组的胃食道静脉曲张出血患者多于

17、PEG-IFN-2b组（分别为39例和26例）。49%的患者在治疗中停药，其中，36%因依从性停药；13%因副作用停药。HALT-C研究前瞻性观察既往干扰素或联合RBV治疗未获得SVR的进展性肝纤维化或肝硬化患者(Ishak 36)中，低剂量干扰素维持治疗的作用。HALT-C研究包括2个阶段，患者先20周的导入期治疗，接受PEG-IFN-2a 180g/周联合RBV1000-1200mg/日，经过20周治疗，1050例患者HCV RNA仍在检测水平之上的患者进入维持期（3.5年），其中517例随机接受PEG-IFN-2a 90g/周。另外533例患者不接受任何治疗作为对照组，3.5年结束时，2

18、组间的死亡、失代偿等研究终点差异无显著性，分别为33.8%和34.1%30，5年累积HCC发生率的差异也无显著性，分别为5.7%和5.1%31。基线时肝硬化患者的HCC发生显著高于桥接样纤维化的患者（7.2%比4.2%），与HCC发生相关的标志还包括年龄较高，低体重指数，食道静脉曲张，体育活动较少，低血小板计数，高碱性磷酸酶32。亚组分析显示，178例患者在导入期治疗中HCV RNA载量下降了4个对数级，这些患者不论是否接受低剂量PEG-IFN的维持治疗，失代偿、死亡以及HCC发生的危险性均显著降低,但是，仅有30例患者在维持期持续保持低水平的HCV RNA，这些患者的临床终点事件发生没有显著

19、下降33。正因为如此，2009年版的美国肝病学会丙型肝炎指南指出，对于既往PEG-IFN联合RBV治疗失败的桥接样纤维化或肝硬化患者，不推荐低剂量干扰素维持治疗。四、研究和发展中的抗HCV药物（一）新型抗HCV药物的分类和总体进展由于PEG-IFN联合RBV的标准治疗仍有部分患者难以获得SVR，新的治疗药物成为提高SVR，控制丙型肝炎的希望和手段。研究和发展中的抗HCV药物有以下几类，新型干扰素，包括白蛋白干扰素-2b、控释干扰素-2b、干扰素-2bXL和PEG-IFN-（PEG-rIL-29）；RBV前体药物，Taribarivin；HCV入胞抑制剂，PRO206；蛋白酶抑制剂，包括Tela

20、previr、Boceprevir、TMC435、R7227、MK-7009、BI201335、SCH900518等；RNA聚合酶抑制剂，包括GS9190、ANA598、BI207127、VCH-916、Filibuvir等；非结构基因5A抑制剂，如BMS-790052；亲环素（Cyclophilin）抑制剂，如DEBIO-025、SCY-635和NIM811等；HCV组装和释放抑制剂，如Celgosivir；其他药物，硝唑尼特（Nitazoxanide）、水飞蓟宾（Silibinin）。其中，新型干扰素中的白蛋白干扰素-2b和Telaprevir、Boceprevir已经完成期的疗效和安全性

21、临床研究，HCV入胞抑制剂、蛋白酶抑制剂、RNA聚合酶抑制剂、非结构基因5A抑制剂以及HCV组装和释放抑制剂因为特异性作用于HCV的靶基因，称之为特异性靶向抗HCV治疗（STAT-C），除了已经完成的Telaprevir、Boceprevir外，STAT-C的进一步发展有可能彻底改变抗HCV治疗的策略，但这一类药物多在临床前或期研究中，少数进入a期临床研究，因此，还需要至少5年的时间才可能改变以干扰素为主干的抗HCV治疗局面，换言之，还需要至少5年的时间才能进行多个特异性抗HCV药物联合治疗的研究。本文主要介绍近来已经过比较成熟的临床研究的药物。（二）、白蛋白干扰素-2b白蛋白干扰素-2b是将

22、干扰素-2b基因和人白蛋白基因融合后表达的融合蛋白，借助于人白蛋白较长半衰期的特性将干扰素给药的间隔时间延长至2到4周。目前已完成了分别针对基因1型和基因2/3型感染者的2个随机、开放、与PEG-IFN-2a 180g/周联合RBV非劣性比较期临床研究，在这2个期临床研究中34,35，初治患者随机接受白蛋白干扰素-2b 900或1200g/每2周，或者PEG-IFN-2a 180g/周，基因1型感染患者接受按体重计算的RBV，基因2/3型感染者接受800 mg/日。在研究中，独立的监测委员会推荐将随机接受1200g白蛋白干扰素-2b的患者均使用900g的剂量。在1323例基因1型感染者的研究中

23、，接受PEG-IFN-2a，白蛋白干扰素-2b 900和1200g/每2周患者的SVR分别为51.0%，48.2%和47.3%34，在932例基因2/3型感染者的研究中，接受PEG-IFN-2a，白蛋白干扰素-2b 900和1200g/每2周患者的SVR分别为84.8%，79.8%和80.0% 35。白蛋白干扰素组的脱发和咳嗽发生率显著高于PEG-IFN-2a组的患者，但是，包括间质性肺炎在内其他不良事件发生率相似。由于已完成期临床研究，白蛋白干扰素可能在2010年上市。（三）、RBV前体药物-TaribarivinRBV的联合应用显著提高了抗HCV的SVR，但在治疗中常有因RBV的溶血副作用

24、而导致RBV的减量或停药，降低SVR，增加了病毒学突破和复发的危险性。因此，探索RBV变构体的研究一直在努力中，希望保留或增加RBV的作用，降低副作用。遗憾的是，由于并不清楚RBV的具体作用机制，该方面的研究一直未取得显著的进展，目前唯一仍在研发中的RBV变构体是Taribarivin，该RBV的前体药物可以进入肝细胞而不进入红细胞。最近的1项开放、平行对照的b临床药物研究中36，278例基因1型初治患者随机接受20，25，或30mg/公斤/日的Taribarivin和根据体重调整的RBV，联合PEG-IFN-2b进行48周治疗，治疗后12周时的SVR分别为28.4%，24.3%，20.6%和

25、21.4%，但Taribarivin组患者的严重贫血（定义为 血红蛋白 100 g/L）的发生率显著低于RBV组的患者，4组的发生率分别为14.9%，15.7%，27.9%和32.9%，还发现，Taribarivin组的腹泻发生率是RBV组的2倍。（四）、蛋白酶抑制剂HCV 蛋白酶抑制剂是特异性抗HCV药物研发中进展最快的一类药物，有数个药物分别完成了期、期和期临床研究。由于其他的药物还处于a期或更早，这里仅介绍Telaprevir和Boceprevir，到目前为止，关于这2个蛋白酶抑制剂的研究均依赖于和PEG-IFN的联合。1Telaprevir（1）. 疗效 Telaprevir应用于基因

26、1型感染者已有3个疗效和安全性临床研究，分别针对美国初治患者（PROVE 1，250例）、欧洲初治患者（PROVE 2，334例）和既往治疗失败者（PROVE 3，453例）37-39。这3个临床研究中的具体药物组合和剂量以及SVR总结于表3。总体来看，在原有PEG-IFN-2a联合RBV标准治疗方案基础上加用Telaprevir，可以将基因1型初治患者的SVR提高20%，将既往治疗失败者的SVR提高50%，在目前研究的方案中，以Telaprevir联合PEG-IFN-2a和RBV12周后再以PEG-IFN-2a联合RBV治疗12周所获得的SVR最高，适合于进一步的临床验证。应用于基因2型的研

27、究仅仅观察了最长15天HCV RNA载量的下降，单剂Telaprevir可使HCV RNA下降3.1 log10IU/mL40，而基因3型和基因4型仅仅下降了0.5 log10IU/mL和0.9 log10IU/mL41，可见，Telaprevir不适合于基因3/4型感染者。（2）. 安全性 加用Telaprevir后的副作用主要有瘙痒、皮疹和贫血。皮疹主要表现为斑丘状疹，和其他药物疹相类似，仅有5%的患者出现严重的皮疹，停用Telaprevir或对症治疗后皮疹缓解。（3）. 耐药突变和抗HBV、抗HIV特异性治疗一样，Telaprevir的应用也会导致毒株的选择性突变，单剂Telaprevi

28、r治疗的数日或数周内即可出现，联合PEG-IFN和RBV则延缓和降低耐药突变毒株的选择。已报告的突变位点包括V36A/M，T54A，R155K/T， V36A/M+ R155K/T，A156V/T和V36A/M+A156V/T42，其中R155突变株主要出现于基因1a型患者而非1b型患者。耐药突变株成为优势株后可能出现病毒学突破，并有可能在停用Telaprevir后仍保持优势毒株。应加以注意。2Boceprevir（1）. 疗效 Boceprevir已完成初治、基因1型患者的疗效和安全性临床研究43。595例基因1型患者中，Boceprevir联合标准PEG-IFN-2b和RBV可以显著提高S

29、VR，具体的用药组合和SVR请见表4。可见，3个药物联合治疗28周的SVR已达54%至56%，48周疗程更使SVR提高至67%至75%。研究中也发现，降低RBV剂量（400-1000 mg/日）将降低SVR。Boceprevir联合PEG-IFN和RBV用于初治基因1型患者的期临床研究正在进行中。表4 基因1型HCV感染者Boceprevir临床研究 （SPRINT-1）方案病例数SVR例数（%）P值（与对照组比）PEG-IFN-2b + RBV，48周（对照组）10439（38）Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，28周无导入期10758（54）0.13PEG-IFN-

30、2b + RBV，4周（导入期）Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，24周10358（56）0.0005Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，48周无导入期10369（67） 0.001PEG-IFN-2b + RBV，4周（导入期）Boceprevir +PEG-IFN-2b + RBV，44周10377（75） 0.001Boceprevir +PEG-IFN-2b + 低剂量RBV（400-1000 mg/日），48周5921（67）所有研究中均为PEG-IFN-2b 1.5g/公斤/周，或/和RBV800-1400mg/日，或/和Bocepre

31、vir 800mg，每8小时1次。（2）. 安全性 主要不良事件有贫血和味觉障碍。和标准的PEG-IFN-2b联合RBV方案相比，加用Boceprevir后血红蛋白降低10 g/L，但使用促红细胞生成素后有助于可以完成全疗程治疗。（3）. 耐药突变与病毒学突破有关的Boceprevir耐药突变主要发生于既往PEG-IFN联合RBV治疗无应答且Boceprevir剂量较低的患者44。除了在Telaprevir中发现的耐药突变位点外，还包括V170A45。在这些突变位点中，V36M，T54S和R155K见于25%以上的奶哎哟突变病例，T54A，V55S，R155T，A156S，V158I和V170

32、A见于5%-25%的耐药突变病例中，而V36A/L，I170T则仅见于不到5%的耐药突变患者中44。丙型肝炎的治疗经过干扰素联合RBV、PEG-IFN的诞生已经显著提高了SVR。尽管如此，仍然有部分患者不能获得SVR。近年来的抗HCV研究和发展进展快，主要在3个方面有显著特点，第一、在未来的5年内，基于干扰素的治疗仍然是基础；第二、特异性抗HCV药物的快速发展将改变今后丙型肝炎治疗的方式；第三、RBV或变构体仍将是治疗的主要药物之一。表3 基因1型HCV感染者Telaprevir临床研究 研究药物组合病例数获得SVR例数（%）（ITT）P值（与标准治疗相比）PROVE 1PEG-IFN-2a

33、+ RBV，48周7531（41）Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周继之，PEG-IFN-2a + RBV，12周7948（61）0.02Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周继之，PEG-IFN-2a + RBV，36周7953（67）0.002Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周176（35）PROVE 2PEG-IFN-2a + RBV，48周8238（46）Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周继之，PEG-IFN-2a + RBV，12周8156（69）0.004Telapr

34、evir +PEG-IFN-2a + RBV，12周8249（60）0.12Telaprevir +PEG-IFN-2a ，12周7828（36）0.20PROVE 3PEG-IFN-2a + RBV，48周11416（14）Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，12周继之，PEG-IFN-2a + RBV，12周11559（51） 0.001Telaprevir +PEG-IFN-2a + RBV，24周继之，PEG-IFN-2a + RBV，24周11359（52） 0.001Telaprevir +PEG-IFN-2a ，24周11126（23）0.035所有研究中均

35、为PEG-IFN-2a 180g/周，或/和RBV1000-1200mg/日，或/和Telaprevir 1250mg，第1日，以后750mg，每8小时1次。 参考文献1.Hnatyszyn HJ. Chronic hepatitis C and genotyping: the clinical significance of determining HCV genotypes. Antivir Ther, 2005,10: 111. 2.Poynard T, Yuen MF, Ratziu V,et al. Viral hepatitis C. Lancet, 2003,362: 20951

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