技术转移管理规程

1、技术转移管理规程编号：SMP 1.09.031-A原编会. 无起草人：日期：发布日期：部门审核：日期：实施日期：QA审核：日期：分发号：批准人：日期：颁发部门：分发部门：质量部QA、QC、生f；、工程设备部、物管部、技术研发部1目的制定技术转移管理规程，规范药品从研发单位或原生产商转移至本公司的管理程序，以 确保技术转移管理符合GMP要求。2范围所有转移至本公司生产的新产品。3职责技术研发部、质量部、生产部、工程设备部、物管部有关人员严格执行以下程序。4内容4.1 药品技术转移是指将药品的知识、技术以及相关联的产品和工艺过程从研发部或持 有药品注册证生产企业转移至本公司生产的过程。药品技术转移

2、的内容包括：生产工艺、 中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。4.1.1 转移方：技术研发部或另一生产企业。4.1.2 接收方：公司的生产系统包括生产部、质量部、物管部、工程设备部（如适用）4.2 技术转移的范围包括：首次转移 产品从研发阶段转入生产阶段；二次转移 -已上市产品在不同生产企业间的相互转移4.3 人员及职责4.3.1 药品技术转移一般实行项目管理，应由转移方和接收方共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面：4.3.1.1 技术研发部或另一生产企业（转移方）4.3.1.2 生产部门（转移方、接收方

3、）4.3.1.3 质量部门（转移方、接收方）4.3.1.4 物管部（转移方、接收方）4.3.1.5 工程设备部（如适用） （转移方、接收方）4.3.2 项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由接收方质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于：4.3.2.1 代表接收方与转移方签订技术转移合同；4.3.2.2 组成项目组，制定项目计划和预算；4.3.2.3 领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制；4.3.2.4 负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收；4.3.2.5 负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行；4.3.2.6 协调并跟踪各子项目进程

4、，必要时向转移方提出技术培训的要求；4.3.2.7 负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报告的批准。4.3.3 转移方，应由该药品的研发者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。转移方的主要职责包括但不限于：4.3.3.1 提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、药品与包材相容性实验数据等等；4.3.3.2 提供样品、原辅料、包装材料（必要时） ；4.3.3.3 提供技术支持，必要时提供技术培训；4.3.3.4 参与技术转移过程中的风

5、险评估，特别是对需要进行变更的内容进行评估；4.3.3.5 负责起草技术转移方案， 如分析方法转移、 处方和工艺的转移等等， 与接收方一起完成 3 批工艺验证且数据稳定，如不稳定继续协助接收方验证产品。4.3.3.6 工艺设备转移（必要时） ；4.3.3.7 提供相关产品的药品注册资料（必要时） 。4.3.4 接收方4.3.4.1 质量部主要是进行法规符合性评估， 并负责质量标准、 检验方法的转移。 其主要职责包括但不限于：负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准，并起草评估报告；负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量标准；协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报告

6、， 或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告；制定稳定性研究方案；评估整个技术转移过程的法规符合性；负责原辅料及包装材料供应商资料的审核和批准；负责包装设计的审核和批准；负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档。4.3.4.2 生产部门作为接收方的一员， 主要工作是协助转移方确定商业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于：协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告； 负责样品试机，生产设备的性能确认;X设施及公用系统能力和资格确认;负责转移过程中的试验批生产；负责实施工艺验证。4.3.4.3 工程设备部主要负责提供产品生产所必需的环境、 介质等。 若待转移药品生产所需的环境或介质

7、，现条件下不能提供，则工程部需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、改建；如转移设备时，需要对设备进行确认。4.3.4.4 物管部（如适用）核对原辅料供应商信息；核对包装材料供应商信息；准备试生产需要的原辅料及包装材料；准备用于试机的包装材料样品。4.3.4.5 主要配备相应的技术人员及培训， 如现条件下不能提供， 则人力资源部需要参与项目中，招聘相应的人员。4.4 药品技术转移流程4.4.1 公司应根据技术转移项目流程图（F）的要求进行技术转移。药品技术转移可通过项目管理的方式进行。项目确立后首先确定项目负责人和项目组成员。项目负责人负责召集分别来自转移方和接收方的项目组成员召

8、开首次会议， 明确分工并确定初步时间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应定期召集会议，协调、解决发生的问题并安排下一步工作。4.4.2 技术文件准备和传递4.4.2.1 项目负责人应与转移方联系获取必需的文件资料和样品以及帮助， 转移方应提供文件转移的目录，文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容，转移方和接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。包括： 质量综述;处方：单位处方和生产处方；生产工艺（按工序）；批生产记录；工艺验证报告；清洁验证：清洁规程和清洁验证报告；成品质量标准：内控标准、注册标

9、准和检验方法及验证报告；原料：质量标准、检验方法及验证报告、生产工艺、生产商和稳定性报告；辅料：质量标准和生产商；包装材料：质量标准、生产商和容器密封性试验；成品稳定性考察报告；其他相关注册文件；对产品和生产工艺、产品检验的技术培训。4.4.3 技术评估4.4.3.1 技术评估在整个转移过程中起着承上启下的作用。 评估主要是根据文件资料， 评估药品商业化生产所用材料、设备、处方、工艺等与研发阶段的差异。评估由双方共同进行，由接收方负责，转移方提供技术支持。对评估结果双方应签字确认。评估对象主要为：原辅料、包装材料来源与标准是否适用；设备能力；不同批量、原辅料变化对处方的影响；工艺流程、中间控制

10、项目、检验方法是否适用。应逐一列出研发阶段与商业化生产后的差别，并评估可能带来的影响。4.4.3.2 原辅料、包装材料原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和生产商。如原生产商继续生产使用的原辅料、包装材料，可选用原生产商或另选用新生产商。如原生产商已不再生产，转移方应采用分类研究的方法，详细列出了原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响前提下选用新生产商。选用新生产商时，双方必须评估新生产商的原辅料、包装材料，从而确保其性质与原 来使用的物料相同或不影响成品质量。更换生产商时需进行考察，以确定对最终产品质量的影响。4.4.3.3 公用系统、设备研发阶段所得数据均基于实

11、验室设备的生产， 商业化生产的设备不可能都与之完全相同。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出要求，并进行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备。 与待转移药品相适应的公用系统在转移过程中必须加以考虑。若需建立新公用系统，则必须建立此系统的设计要求并加以确认。公用系统、设备的确认包括DQ、IQ、OQ、PQ,具体可参考药品生产验证指南、GMP法规中的相关规定进行确认。若从另一生产企业为转移方，需对原企业的生产设备和公司的生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、数据以及预期用途，对生产的设备性能提出要求，并进

12、行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备并进行相应的 DQ 、 IQ 、 OQ、 PQ 确认。若原生产企业的设备搬迁至接收方，设备也需经过相应的确认。4.4.3.4 处方、工艺根据转移方的处方和工艺，评估其是否适应接收方生产。评估的内容包括：比较转移方和接收方物料来源，评估原料来源变化对处方工艺的影响；比较转移方和接收方设备差异，评估可能引起的工艺参数的变化；评估批量差异引起的工艺参数变化；评估工艺流程的差异。4.4.3.5 检验方法检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的检验方法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法，如某些杂质

13、的测定方法。评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用，再准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证。4.4.4 转移方案4.4.4.1 根据评估结果确定总体转移方案， 即放大生产试验方案或企业之间的转移生产方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试验方案必须由质量管理部门批准。4.4.4.2 各方案中应包含具体的试验方法、 取样计划、 接收标准。 取样计划应明确取样位置和取本数，样本数应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过程的试验。

14、如混合，接收标准为含量均匀度符合药典要求；干燥，接收标准为水份含量在一定范围内；压片，接收标准为溶出度与研发阶段产品溶出度无显着性差异、含量均匀度符合药典规定。接收标准中还应规定各项的检验方法， 方法均应通过验证。 为避免偶然误差带来的影响， 检验一般要求由同一检验员、在同一天、在同一台仪器上进行。4.4.4.3 检验方法的转移模式相对比较固定， 一般是使用同批样品， 由转移方、 接收方按同样的方法检验，将所得结果进行统计分析或与接收标准比较，符合要求者即认为转移成功。接收标准由双方共同确定。一般至少获得6 组数据。若未达到接收标准，则必须调查原因，必要时修订接收标准。接收标准的修订必须严格控

15、制，须说明原因，由双方确认，并作为方法转移的一部分归档保存。若检验方法发生了改变，则必须重新验证。4.4.5 系统确认4.4.5.1 接收方应比较转移过来的工艺过程所需要的设备、 设施与目前具备的设备、 设施间的差异，确定新购设备或改造设备进行系统或单元水平评估，对质量体系直接影响或关键系统进行DQ、 IQ 、 OQ、 PQ 确认。4.4.6 工艺验证4.4.6.1 工艺验证是产品生命周期的重要里程碑， 它将实际使用的原辅料、 已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及各种成分组合在一起，生产商业化批号的产品，证明其能进行重复性的商业生产。4.4.6.2 工艺验证应

16、有一个更高标准的取样、 额外测试以及更严格的工艺性能检查。 监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。4.4.6.3 实施工艺验证前应有书面的方案， 方案中需包括生产条件 （如原辅料投入、 控制参数、工艺限度、中控指标） 、取样计划（包括取样点、取样数量、取样频率） 、接收标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定。4.4.6.4 方案必须经相关部门和质量管理部门的审核批准后方可实施。 方案实施前， 应确认原辅料来源、 设施设备的确认情况、 人员培训情况、 涉及分析方法的验证情况等内容。确认无误后，即可正式实施方案。4.4.6.5 实施工艺验证必须遵循商业化生产的工

17、艺与常规程序， 即原辅料、 生产环境、 生产介质、人员和生产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同。工艺验证必须连续生产3 批。1.1.1.6 工艺验证生产结束后， 应起草工艺验证报告。 报告应对所得数据汇总并分析， 评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据， 讨论总结不符合项以及其他相关信息。报告必须有明确结论，及判断工艺是否可视为处于受控状态，或还需额外进行哪些试验。报告应有适当部门与质量管理部门的审核与批准。首先检查工艺验证准备工作是否完成， 包括设备、 设施、 系统确认、 清洁验证策略、 分析方法验证是否完成。1.1.1.7 然后通过风险评估的方法确定预验证批次以及验证的范

18、围和方法。 确认生产处方和工艺能够符合法规要求，同时确保药品生产工艺规程得以实现，主要包括：转移方和接收方处方比较，转移方和接收方物料来源比较；评估来源变化；转移方和接收方生产工艺流程比较，转移方和接收方生产工艺步骤比较，清洁方法和溶剂的比较，转移方和接收方包装材料比较。1.1.7 清洁验证1.1.7.1 清洁验证一般可与工艺验证同步进行： 每批工艺验证结束后即按照规程进行清洁并取样。1.1.7.2 通过对所转移工艺过程的清洁知识 （清洁方法、 清洁溶剂、 残留物质等） 的理解，评价所转移工艺过程的清洁要求是否影响目前清洁验证状态， 如果确认对当前清洁验证系统状态有影响则必须进行清洁验证。1.

19、1.7.3 清洁验证应该连续验证3 批次。1.1.8 分析方法验证1.1.8.1 方法验证由转移方提供技术支持， 必要时派人现场指导和培训； 接收方负责进行验证。方案中的接受标准需经双方签字确认后进行验证。若修改，需征得双方同意。1.1.8.2 对采用药典收载的方法应至少进行系统适应性确认；1.1.8.3 研发部和生产系统的技术转移， 在进行分析方法转移， 比较转移方和本公司实验室的设备和能力，按照既定的方案两方共同进行样品检验和分析方法传递；1.1.8.4 另一生产企业和生产系统进行的技术转移，应进行分析方法验证。1.1.9 稳定性考察1.1.9.1 对工艺验证的 3 批产品进行长期和加速稳

20、定性考察。1.1.10 文件1.1.10.1 药品技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括：项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算；文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认；技术评估报告；技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、 处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方案与报告等等。相关的变更控制；工艺验证方案与

21、报告；清洁验证方案与报告；检验方法验证方案和报告；稳定性考察方案和报告； 转移对药品法规的影响;对安全环保方面进行评估，确认安全环保方面能够符合法规要求；技术转移汇总报告。1.1.10.2 以上所有文件应安排专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。4.5 转移结束的可接受标准4.5.1 生产工艺转移报告确定的所有跟进活动已关闭；4.5.2 工艺验证完成，工艺验证报告符合要求；4.5.3 接收方获得相关药监部门批准；4.5.4 接收方获得注册批准；4.5.5 工艺符合注册要求；4.5.6 在常规生产批次中所实施的监控获双方同意；4.5.7 所有跟踪任务均已完成；4.5.8 在完成确认批后，将所得的结果与预定的技术接受标准进行比较，需符合规定。4.6 设计空间4.6.1 设计空间是指已被证明能保证药品质量的工艺参数的确定范围。企业确立特定药品设计空间的能力，能证明他们对产品