医药卫生药品杂质分析指导原则课件

1、医药卫生药品杂质分析指导原则 姓 名：周美、柳立伟 指导教师：江帆医药卫生药品杂质分析指导原则一：杂质一：杂质 定义：指任何影响药品纯度的物质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质，不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。医药卫生药品杂质分析指导原则药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各

2、具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。一：杂质医药卫生药品杂质分析指导原则二二 杂质的分类杂质的分类1、按化学类别和特性杂质可分为（1）有机杂质（2）无机杂质（3）有机挥发性杂质2、按其来源，杂质可分为（1）有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）（2）其他杂质和外来物质医药卫生药品杂质分析指导原则二二 杂质的分类杂质的分类3、按结构关系，杂质又可分为(1)其他甾体(2)其他生物碱(3)几何异构体(4)光学异构体和聚合物等医药卫生药品杂质分析指导原则二二 杂质的分类杂质的分类 4、按其毒性，杂质又可分为（1）毒性杂质（2）普通杂质等 普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用

3、的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质医药卫生药品杂质分析指导原则二二 杂质的分类杂质的分类 由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的国家药品标准工作手册的要求进行规范。如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用医药卫生药品杂质分析指导原则三三 杂质在药品质量标准中的项目名称杂质在药品质量标准中的项目名称（1） 检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如果该杂质的化学名太长，又无通用的

4、简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式。医药卫生药品杂质分析指导原则三三 杂质在药品质量标准中的项目名称杂质在药品质量标准中的项目名称 （2） 检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时，则其项目名称可采用“其他甾体”、“其他生物碱”、“其他氨基酸”、“还原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“残留溶剂”或“有关物质”等。医药卫生药品杂质分析指导原则三三 杂质在药品质量标准中的项目名称杂质在药品质量标准中的项目名称 （3） 未知杂质，仅根据检测方法选用

5、项目名称，如“杂质吸光度”“易氧化物”、“易炭化物”、“不挥发物”、“挥发性杂质”等。医药卫生药品杂质分析指导原则四四 质量标准中杂质检查项目的确定质量标准中杂质检查项目的确定 1、新原料药和新制剂中的杂质，应按国家有关新药申报要求进行研究，也可参考ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）的文本Q3A（新原料药中的杂质）和Q3B（新制剂中的杂质）进行研究，并对杂质和降解产物进行安全性评价。 2、新药研制部门对在合成、纯化和贮存中实际存在的杂质和潜在的杂质，应采用有效的分离分析方法进行检测。医药卫生药品杂质分析指导原则四四 质量标准中杂质检查项目的确定质量标准中杂质检查项目的确定 3、对于表观含

6、量在0.1%及其以上的杂质以及表观含量在0.1%以下的具强烈生物作用的杂质或毒性杂质，予以定性或确证其结构。 4、对在稳定性试验中出现的降解产物，也应按上述要求进行研究。医药卫生药品杂质分析指导原则四四 质量标准中杂质检查项目的确定质量标准中杂质检查项目的确定 新药质量标准中的杂质检查项目应包括经研究和稳定性考察检出的，并在批量生产中出现的杂质和降解产物，并包括相应的限度，结构已知和未知的这类杂质属于特定杂质(specified impurities)。除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质，在制剂中一般不再控制。原料药和制剂中的无机杂质，应根据其生产工艺、起始原料情况确定检查项目，但对

7、于毒性无机杂质，应在质量标准中规定其检查项。医药卫生药品杂质分析指导原则四四 质量标准中杂质检查项目的确定质量标准中杂质检查项目的确定 共存的异构体和抗生素多组分一般不作为杂质检查项目，作为共存物质，必要时，在质量标准中规定其比例，以保证生产用的原料药与申报注册时的一致性。但当共存物质为毒性杂质时，该物质就不再认为是共存物质。单一对映体药物，其可能共存的其他对映体应作为杂质检查。消旋体药物，当已有其单一对映体药物的法定质量标准时，应在该消旋体药物的质量标准中设旋光度检查项目。医药卫生药品杂质分析指导原则四四 质量标准中杂质检查项目的确定质量标准中杂质检查项目的确定 残留溶剂，应根据生产工艺中所

8、用有机溶剂及其残留情况，确定检查项目。可参考药典关于残留溶剂的要求，或参考ICH文本Q3C（残留溶剂指导原则）。对残留的毒性溶剂，应规定其检查项目。 在仿制药品的研制和生产中，如发现其杂质模式与其原始开发药品不同或与已有法定质量标准规定不同，需增加新的杂质检查项目的，应按上述方法进行研究，申报新的质量标准或对原质量标准进行修订，并报有关药品监督管理部门审批。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 杂质检查分析方法应专属、灵敏。杂质检查应尽量采用现代分离分析手段，主成分与杂质和降解产物均能分开，其检测限应满足限度检查的要求，对于需作定量检查的杂

9、质，方法的定量限应满足相应的要求。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 杂质检查分析方法的建立应按药典的要求作方法验证。在研究时，应采用几种不同的分离分析方法或不同测试条件以便比对结果，选择较佳的方法作为质量标准的检查方法。杂质检查分析方法的建立，应考虑普遍适用性，所用的仪器和试材应容易获得。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 对于特殊试材，应在质量标准中写明。在杂质分析的研究阶段，可用可能存在的杂质、强制降解产物，分别或加入主成分中，配制供试溶液进行色谱分析，调整色谱条件，建立适用性

10、要求，保证方法专属、灵敏。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 新药研究中的杂质和降解产物，或在非新药中发现的新杂质和新降解产物，应进行分离纯化制备或合成制备，以供进行安全性和质量研究。对确实无法获得的杂质和降解产物，研制部门应在申报资料和质量标准起草说明中应写明理由。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 在用现代色谱技术对杂质进行分离分析的情况下，对特定杂质中的已知杂质和毒性杂质，应使用杂质对照品进行定位；如无法获得该对照品时，可用相对保留值进行定位；医药卫生药品杂质分析指导原则五五

11、杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 特定杂质中的未知杂质可用相对保留值进行定位。应使用多波长检测器研究杂质在不同波长下的检测情况，并求得在确定的一个波长下，已知杂质，特别是毒性杂质对主成分的相对响应因子。医药卫生药品杂质分析指导原则 由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此由于各种分析方法均具有一定的局限性，因此在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法在进行杂质分析时，应注意不同原理的分析方法间的相互验证间的相互验证 HPLC HPLC与与TLCTLCnHPLCHPLC与与CECE的互相补充，的互相补充，n反相反相HPLCHPLC系统与正相系统与正相HPLCHPLC系统

12、系统nHPLCHPLC不同检测器结果的相互验证不同检测器结果的相互验证 单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用单一方法不能满足多个杂质的检测时，可采用两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质两种或两种以上的方法互为补充，控制杂质。五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度HPLCHPLC：专属、灵敏、准确、简捷：专属、灵敏、准确、简捷 峰面积归一法峰面积归一法-简便、快捷、重现（可简便、快捷、重现（可产生较大误差）产生较大误差） 不加校正因子的主成分自身对照法不加校正因子的主成分自身对

13、照法-可可用于未知杂质（有一定误差）用于未知杂质（有一定误差） 加校正因子的主成分自身对照法加校正因子的主成分自身对照法-定量定量准确（已知杂质，定位）准确（已知杂质，定位） 杂质对照法杂质对照法-定位、定量准确（已知杂定位、定量准确（已知杂质，需用杂质对照品）质，需用杂质对照品）医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 纸色谱法（PC）:王少云等人采用PC检查抗病毒药丙帕锗中的残留原料无机锗。由于PC较TLC展开时间长，斑点扩散，不能用强酸等腐蚀性显色剂，方法也不及TLC简便，故在特殊杂质检查方面的应用不如TLC广泛。通常只用于检查大极性药物

14、的特殊杂质，以及放射性药物注射液（或溶液）中的放射性化学杂质。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 纸电泳 :李平潮等人采用纸电泳法检查果糖二磷酸钠在生产与贮存过程中产生的6-磷酸果糖及果糖等特殊杂质，分离效果好，可直观的反映特殊杂质的存在，方法准确、简便、快速，灵敏度高。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 联用技术 : 20世纪60年代推出了集色谱的高分离能力与光谱的高灵敏度和极强的定性专属特异性于一体的色谱-光谱联用技术，它是一种高效分离与灵敏检测相结合的现代分析方法。色谱与光谱之

15、间有多种结合方式，如Vikas Shinde等人采用HPLC-MS/MS 检查赖诺普利中新的特殊杂质。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 Vikas R.Shinde等人采用HPLC-NMR检查贝那普利中未知的特殊杂质；周国华等人采用HPCE-MS检查IL-2中的二聚体和异构体；方文信等人采用GC-MS检查磷酸氯喹中的脱乙基物等特殊杂质。由于色谱-光谱联用技术既可以定性，又可以定量，因此在药物特殊杂质检查中的应用逐渐增加，但由于仪器价格昂贵，目前还未普及。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质

16、的限度 已知杂质或毒性杂质对主成分的相对响应因子在0.91.1 范围内时，可以用主成分的自身对照法计算含量，超出0.91.1 范围时，宜用对照品对照法计算含量。也可用经验证的相对响应因子进行校正后计算。特定杂质中未知杂质的定量可用主成分自身对照品法进行计算。非特定杂质（unspecified impurities）的限度一般为不得超过0.10%。杂质定量计算方法应明确规定在质量标准中。一般，质量标准中还应有单个杂质限量和总杂质限量的规定。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 在用薄层色谱分析杂质时，可采用杂质对照品或主成分的梯度浓度溶液比对

17、，对杂质斑点进行半定量评估，质量标准中应规定杂质的个数及其限度。 由于色谱法杂质限度检查受色谱参数设置值的影响较大，有关操作注意事项应在起草说明中写明，必要时，可在质量标准中予以规定。医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 杂质限度的制订应考虑如下因素：杂质及含一定限量杂质的药品的毒理学研究结果；给药途径；每日剂量；给药人群；杂质药理学可能的研究结果；原料药的来源；治疗周期；医药卫生药品杂质分析指导原则五五 杂质检查分析方法和杂质的限度杂质检查分析方法和杂质的限度 在保证安全有效的前提下，药品生产企业对生产高质量药品所需成本和消费者对药品价格

18、的承受力。 药品质量标准对毒性杂质和毒性残留有机溶剂应严格规定限度。残留有机溶剂的限度制订可参考药典和ICH 的有关文本。医药卫生药品杂质分析指导原则杂质限度的确定杂质限度的确定 完全除去杂质既不可能也没必要，而是控完全除去杂质既不可能也没必要，而是控制在安全、合理的范围内，这个允许的范围制在安全、合理的范围内，这个允许的范围就是杂质限度就是杂质限度 通过系统、全面的研究，最终确定杂质限通过系统、全面的研究，最终确定杂质限度的基本原则是：度的基本原则是： 尽可能的低尽可能的低 行得通的低行得通的低医药卫生药品杂质分析指导原则杂质限度的确定杂质限度的确定l考虑的基本因素：考虑的基本因素： 杂质的

19、特性（毒性、生物活性）杂质的特性（毒性、生物活性） 安全性实验和临床研究用样品的杂质情安全性实验和临床研究用样品的杂质情况及其表现况及其表现 药品本身的稳定性药品本身的稳定性 适当考虑大生产的可行性及批间的正常适当考虑大生产的可行性及批间的正常波动（波动（GMPGMP控制）控制） 检测方法的重现性检测方法的重现性医药卫生药品杂质分析指导原则杂质限度的确定杂质限度的确定仿制已有国家标准的药品，在进行仿制药品仿制已有国家标准的药品，在进行仿制药品杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质杂质研究时，要对已上市的同品种产品的质量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），量进行详细研究（首选原发厂效期内产品），分析其杂质的种类与含量，与分析其杂质的种类与含量，与“在研产品在研产品”进行全面的质量对比如果杂质谱一致，根据进行全面的质量对比如果杂质谱一致，根据已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当已有国家标准制订相应的杂质限度，或适当提