SLE的治疗策略

1、SLESLE治疗的现状及策略治疗的现状及策略患病率患病率 40-200/100000生存率生存率 1950 50%/4年年 现在现在 80%/15年年Anisur R. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med, 2008, 358: 929 - 939.Moroni G, et al. Nephrol Dial Transplant, 2007, 22( 9) : 2531- 2539消化系统消化系统眼眼抗磷脂抗抗磷脂抗体综合征体综合征血液系统血液系统神经系统神经系统肺脏肺脏心血管心血管肌肉骨骼肌肉骨骼皮肤粘膜皮肤粘膜浆膜炎浆膜炎肾脏肾脏全身症状全

2、身症状干燥干燥综合征综合征SLE发热发热, ,乏力、乏力、疲倦、疲倦、消瘦消瘦临床表现临床表现The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706The American Journal of Medicine (2006) 119, 700-706Remission is Very Rare in SLE12 Only 3% have remissionOnly 3% have remission The presence of arthralgias, anticardiolipinThe presence of arthralgias,

3、 anticardiolipin, , anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there anti-RNP and low C3 means it is UNLIKELY there will be a remissionwill be a remissionPetri M, Link K. Arthritis Rheum. 2006;54(9, suppl.):S443目前的目前的LNLN治疗模式治疗模式l 完全缓解完全缓解(CR)(CR)是在经典免疫抑制治疗背景下是在经典免疫抑制治疗背景下, , 评价其他评价其他治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的

4、一个非常合适治疗方案具有更优越的诱导缓解效果的一个非常合适的主要研究指标的主要研究指标 对治疗应答的定义范围包括从直接的临床反应（如：尿蛋白对治疗应答的定义范围包括从直接的临床反应（如：尿蛋白减少减少50%50%以及肾功能保持稳定）到以及肾功能保持稳定）到CRCR（定义为：肾功能正常、（定义为：肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常）；无蛋白尿、且尿检验正常）； 近期的临床对照试验显示：仅有近期的临床对照试验显示：仅有5%-20%5%-20%的的LNLN患者在治疗患者在治疗6 6个个月后达到了严格意义上的月后达到了严格意义上的CRCR 。治疗时间FA Houssiau and EM Ginzler

5、 Lupus 2008;17:426-430.LN仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼狼疮性肾炎（疮性肾炎（LN）患者的生存率得到了显著的患者的生存率得到了显著的改善；改善； 然而，治疗相关性毒性仍是一个主要然而，治疗相关性毒性仍是一个主要的问题。的问题。不是所有的不是所有的LN患者都能获得满意的疗效，对患者都能获得满意的疗效，对一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提高。一线免疫抑制药物的治疗应答率也有待提高。10年中，有年中，有35%的患者至少出现过一次肾脏的患者至少出现过一次肾脏疾病复发，疾病复发，5%-20%的患者发展为终末期肾

6、的患者发展为终末期肾病（病（ESRD）。）。17Plasmacytoid DCsMyeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFF APRILImmune complexesIFN- CD40L/CD40Antigen presentationCD28/B7CD40L/CD40Adapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Research and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS 18Anti-CD20An

7、ti-CD22Plasmacytoid DCsMyeloid DCsB cellsT cellsLymphoid organizationCytokinesMigrate to target organsBAFFAPRILImmune complexesIFN- CD40L/CD40Antigen presentationCD28/B7CD40L/CD40XAnti-IFN- XXXXXAnti-CD40LAnti-CD40LCTLA41gXTACI-IgBAFF-R-IgAnti-BLySAdapted from Ramanujam M. Davidson A. Arthritis Rese

8、arch and Therapy. 2004;6:197-202 BLyS Anti-T cellAnti-T cellCTLA4-IgAnn Rheum Dis 2009;68(Suppl3):46CD40:CD40L和和CD28:B7的相互作用使的相互作用使T细胞活化，辅细胞活化，辅助助B细胞成熟和增殖，各种手段用于干预这一过程重细胞成熟和增殖，各种手段用于干预这一过程重建建SLE患者体内平衡患者体内平衡抗抗CD40L,CTLA-4Ig分别用于阻断分别用于阻断CD40:CD40L和和CD28:B7，但未有明确证据，但未有明确证据抗抗CD20单抗在许多非对照研究中显示疗效单抗在许多非对照研究

9、中显示疗效抗抗CD22单抗单抗(Epatruzumab)可能减轻活动性可能减轻活动性其他还有抗其他还有抗Blys,TACI-Ig(Atacicept),抗抗IFN(MEDI-(MEDI-545),545),抗抗TNFTNF等等进一步需明确各种药物针对何种损害和哪一阶段，更进一步需明确各种药物针对何种损害和哪一阶段，更深入研究深入研究SLESLE发病机制，明确不同患者的主要免疫损发病机制，明确不同患者的主要免疫损害害Ann Rheum Dis 2009，68（suppl 3）；）；46RituximabRituximab（美罗华）（美罗华）TACI-Ig(AtaciceptTACI-Ig(Ata

10、cicept) )MEDI-545MEDI-545（抗（抗IFNIFN）抗抗TNFTNF等等22* Phase III trials are ongoing* Phase IIb trials are ongoing1. Cardiel MH et al. Arthritis Rheum. 2008;58(8):2470-802. Petri M et al. American College of Rheumatology (ACR) 2007 Annual Scientific Meeting; Abstract 13163. Merrill JT et al. American Coll

11、ege of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L124. Genetech Press Release March 2009 http:/ Petri M et al. Arthritis Rheum 2008;58(9, suppl):S5716. Merrill JT et al. American College of Rheumatology (ACR) 2008 Annual Scientific Meeting; Abstract L15 免疫抑制剂免疫抑制剂环磷酰胺环磷酰胺 cyclophos

12、phamide CYC硫唑嘌呤硫唑嘌呤 Azathioprine AZA甲氨喋呤甲氨喋呤 Methothrexate MTX莱弗米特莱弗米特 Leflunomide LEF环孢素环孢素 Cyclosporin Cys霉酚酸酯霉酚酸酯 Mycophenolate MMF羟氯喹羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TW糖皮质激素糖皮质激素NIHNIH方案方案CTX初始剂量初始剂量给药方法给药方法白细胞监测白细胞监测CTX剂量调整剂量调整给药间隔给药间隔 Kidney Int 1996;49(suppl. 53):

13、S88S92EULAREULAR方案方案CTX剂量剂量给药方法给药方法白细胞监测白细胞监测CTX剂量调整剂量调整给药间隔给药间隔维持治疗维持治疗 Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131Arthritis Rheum 2002;46:2121-2131寻找新的免疫抑制剂寻找新的免疫抑制剂羟氯喹羟氯喹 Hydroxychloroquine HCQ雷公藤雷公藤 Tripterygium Wilfordii Hook， TWChan DM et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62 Contreras G et al. N Engl J Med

14、 2004;350:971-80Ginzler EM, et al. N Engl J Med 2005;353:2219-28 Grootscholten et al. Arthritis Rheum 2007;56:924-37.狼疮肾炎的序贯治疗研究狼疮肾炎的序贯治疗研究单中心，开放，随机、对照研究单中心，开放，随机、对照研究5959例：例：IIIIII型型1212例；例；IVIV型型4646例；例；V V型型1 1例例诱导缓解诱导缓解CTXCTX：0.5-1.0g/m0.5-1.0g/m2 2/m, 7/m, 7个月个月糖皮质激素：不多于糖皮质激素：不多于0.5mg/d0.5mg/d维

15、持治疗随机分为维持治疗随机分为3 3组组1-31-3年年每每3 3个月静点个月静点CTXCTXAZAAZA：1-3mg/kg/d1-3mg/kg/dMMFMMF：0.5-3.0g/d0.5-3.0g/dContreras G et al. NEJM 2004; 350: 971Contreras G, et al. N Engl J Med 2004;350(10):971-80.G Contreras et al：NEJM 2004; 350 :971SLE患者无复发率l尽管有资料提示尽管有资料提示AZAAZA不能充分预防肾病复不能充分预防肾病复发，但在维持治疗中发，但在维持治疗中MMFMM

16、F是否优于是否优于AZA AZA 目目前尚不明确。前尚不明确。回顾性分析显示：回顾性分析显示：80%80%的的LNLN复发发生在复发发生在AZAAZA治疗组中；治疗组中； 在欧洲在欧洲LNLN临床试验中，根据随机分组，自临床试验中，根据随机分组，自1212或或4444周开始，尽管周开始，尽管患者正在使用患者正在使用AZAAZA，仍然有，仍然有LNLN复发；复发；“MAINTAIN”MAINTAIN”和和ALMSALMS的维持阶段这两项关于的维持阶段这两项关于MMFMMF和和AZAAZA在维持治在维持治疗中的对比性临床试验正在进行中。疗中的对比性临床试验正在进行中。Szeto CC, Kwan

17、BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-8127.850.0他克莫司组对照组缓解率（）CR PR15.847.412周缓解率第第12周他克莫司与CTX的对照研究-V型狼疮肾炎他克莫司与CTX的对照研究-活动性狼疮肾炎他克莫司组第一个月尿蛋白改善显著优于CTX组 Log统计 P=0.02 平均达到完全缓解的时间在他克莫司组少于环磷酰胺组Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.Bao H, Liu ZH, Xie HL, l

18、ei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10 系统性红斑狼疮 -D. Dcruz, G. Hughes, Lancet 2007, 369:587狼疮性肾炎狼疮性肾炎 NIH 大剂量大剂量CTX冲击诱导缓解作用肯定，冲击诱导缓解作用肯定， 但复发多，不良反应突出但复发多，不良反应突出 EULAR regimen，不良反应少，不良反应少 霉酚酸酯疗效确切，安全性较好霉酚酸酯疗效确切，安全性较好NPSLENPSLEAPSAPS 阿司匹林或华法令抗凝阿司匹林或华法令抗凝 （INR 2.0-3.0）妊娠妊娠 3060复发率复发率

19、APL，C3，C4，C5 HCQ在妊娠的安全性在妊娠的安全性新治疗新治疗 抗抗CD20、CD154，CTLA4-Ig, T细胞疫苗细胞疫苗, 多肽等多肽等17种种Ann Rheum Dis 2008;67:195无脏器受累者：抗疟药和无脏器受累者：抗疟药和/或糖皮质激素或糖皮质激素激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展；激素和免疫抑制剂联合可有效阻止终末期肾病进展； 6个月无效患者需考虑强化治疗个月无效患者需考虑强化治疗重视伴发病重视伴发病动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):35对对SLESLE如何使用