微生物药物课件

1、第七章：微生物药物第七章：微生物药物7.1 概述1929年，英国科学家年，英国科学家Fleming发现青霉素发现青霉素1940年，年，Chain和和Florey得到青霉素结晶得到青霉素结晶1941年，美国政府干预下，建立了浸没式发年，美国政府干预下，建立了浸没式发酵技术，酵技术，X线照射下的菌种改良等，开创了线照射下的菌种改良等，开创了抗生素时代。抗生素时代。抗生素的计量单位抗生素的计量单位：效价单位：青霉素效价单位为能在效价单位：青霉素效价单位为能在50ml肉汤培养基肉汤培养基中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。中完全抑制金黄色葡萄球菌菌株发育的最小计量。一个链霉菌效价单位为能在1m

2、l肉汤培养基中完全抑制大肠杆菌标准菌株所需的最小链霉菌素计量。除了用效价单位之外，当物质被制成纯净的化学物质时，就可以用质量表示，而且与效价单位之间有一定的换算关系如1mg青霉素钠盐相当于1667个单位1 mg链霉菌素碱相当于1000个单位传统抗生素的发展传统抗生素的发展半合成抗生素的发展半合成抗生素的发展利奈唑胺利奈唑胺达托霉素达托霉素平板霉素（平板霉素（Platensimycin）FabF inhibitor J. Wang, S.M. Soisson, K .Young, S.B. Singh etc, Nature 2006, 441, 358-61.抗生素的应用对抗生素的评价：对抗生

3、素的评价：有较大的差异毒力有较大的差异毒力评价指标评价指标 化疗指数化疗指数 (chemotherapeutic index, CI) LD50/ED50 或或 LD5/ED95临床价值临床价值CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性7.2 抗生素的分类链霉素链霉素多粘菌素多粘菌素制霉菌素制霉菌素红菌素红菌素四环素四环素嘌呤霉素嘌呤霉素莫能霉素莫能霉素柔红霉素柔红霉素根据抗生素的生物合成途径分类根据抗生素的生物合成途径分类氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗氨基酸、肽类衍生物，如青霉素、头孢霉素等寡肽抗生素生素糖类衍生物，如链霉素等糖苷类抗生素糖类衍生物，如链霉素等糖苷类

4、抗生素以乙酸、丙酸为单位的衍生物，以乙酸、丙酸为单位的衍生物， 如红霉素等丙酸衍生如红霉素等丙酸衍生物物按照作用机制分类按照作用机制分类抑制细胞壁合成的抗生素抑制细胞壁合成的抗生素影响细胞膜功能的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外 抑制核酸合成抑制核酸合成 影响蛋白合成影响蛋白合成 NSOCH3CH3COOHHHHNO苯乙酸苯乙酸侧链侧链6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸母核母核苯乙酸

5、苯乙酸半胱氨酸半胱氨酸缬氨酸缬氨酸NSO1234567PenamNSO1234567PenemNO1234567CarbapenemNSONO123456781234CefmMonobactam青霉烷 青霉烯 碳青霉烯 头孢烯 单环-内酰胺NSO1234567CH3CH3COOHHHRCOHNNO1234567COOHHHRCOHNSRPenicillinsCarbapenemsNSO12345678CephalosporinsHHRCOHNCH2A青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类NSO12345678OxacephemsHH3CORCOHNCH2ANO1234Mo

6、nobactamR3R2R1COHN头霉素类头霉素类 单环单环-内酰胺类内酰胺类l该过程需要转肽酶的作用。该过程需要转肽酶的作用。 -内酰胺类抗生素主要阻断内酰胺类抗生素主要阻断转肽过程。合肽聚糖转肽过程。合肽聚糖l低浓度时，低浓度时， -内酰胺类抗生素使菌体生长成丝状。内酰胺类抗生素使菌体生长成丝状。l高浓度时，高浓度时，-内酰胺类抗生素使菌体形成无壁的原生质内酰胺类抗生素使菌体形成无壁的原生质体或球形体。在低渗透压溶液中，菌体破裂死亡。体或球形体。在低渗透压溶液中，菌体破裂死亡。l-内酰胺类抗生素对生长较旺盛的微生物有杀灭作用，内酰胺类抗生素对生长较旺盛的微生物有杀灭作用，对处于静止期的微

7、生物则无作用。对处于静止期的微生物则无作用。NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3CH3COOHHHHNOHONSOCH3CH3COOHHHHNOONSOCH3CH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOH3C NSOCH3COOHHHHNOH3CNSOCH3COOHHHHNOHONH2ONSOCH3CH3COOHHHHNRONSOCH3CH3COOHHHHNROHHNSCH3CH3COOHHHNOOHRNHSCH3CH3COOHNOORHNHSCH3CH3COOHNOORHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO-CO2HNSCH3CH3COOHHHNROH2NH

8、SCH3CH3COOHHNROCHOH2OH2O青霉酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺CO2HHNROCHO青霉醛酸-CO2NSCH3CH3COOHNHOOCR青霉二酸H2O-CO2NSOCH3CH3COOHHHHNRONS-OCH3CH3COOHHHHNRO-lactamaseOH-OHHNSOCH3CH3COOHHHHNROHO青霉酸NHSOCH3CH3COOHHHNROOH-CO2HSCH3CH3COOHNHRCOHNHNSCH3CH3COOHHHNRO青霉噻唑酸H2NHSCH3CH3COOHHNROCHO青霉醛D-青霉胺+青霉素抗性菌主要原因青霉素抗性菌主要原因NSOCH3CH3COOHHH

9、H2NNSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNNOOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANaOHNSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNH2ODCC6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2NSOCH3CH3COOHHHHNONSOCH3COOHHHHNON3OCH3CH3NSOCH3COOHHHHNOOCH3H3C CO NHNSOCH3H3CCOOHNSOCH3CH3COOHHHHNOOCH3H3CONSOCH3CH3COOHHHHNOO

10、CH2CH3NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH3R1R2苯唑西林 R1=H R2=H氯唑西林 R1=H R2=Cl氟氯西林 R1=F R2=Cl双氯西林 R1=Cl R2=ClNSOCH3CH3COOHHHNNNSOCH3CH3COOCH2OCOC(CH3)3HHNN NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HONH2OCH3NSOCH3CH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHO2CHO3SNSOCH3CH3COOHHHNHOHNHNSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3C

11、H2COCH3NNOOHNSOCH3CH3COOHHHNHOHNHNNOH3CO2SO NSOCH3COOHNHCHONHOHNHNNOOH3CH2COCH3NSOCH3CH3COOHOCH3NHOHO2CNSOCH3CH3CO2CH2OCOC(CH3)3HHNHOHNH2SHOHONSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢-内酰胺 酶稳定性抗菌活性7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性、构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性、 -内酰内酰胺酶稳定性。胺酶稳定性。7位氢原

12、子以甲氧基取代可增加位氢原子以甲氧基取代可增加 -内酰胺环的稳定内酰胺环的稳定性。性。环中的环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学的性质。力学的性质。NSHHOHNSOCO2HNNNNSNNCH3NSHHOHNOOCO2HSN （先锋（先锋V号）号） （先锋（先锋号）号）NSHHOHNOOCO2HSNCH3ONSHHOHNOOCO2HCH3OSNSHHOHNOOCO2HCH3OCNNSHHOHNCH3OCO2HNH2HClNSHHO

13、HNCH3OCO2HNH2HONSHHOHNCH3OCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2SO3HHONSHHOHNOCO2HNH2CH3HONSHHOHNOOCO2HNH2OOH3CONNSHOCH3OHNSOCO2HNNNNCH3CONH2HOOCNHHOHNClOCO2HNH2NSHHOHNSOCO2HNNNNCH2NH2CH2COOH NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3NSH2NN OCH3H HNSOCOOHCOHNHHNSHNN OCH3H HNSOCOOHCOHNNSH2NN OCH3H HCH2SNNNHOOCH3NSOCOOHCOHNNSH2NNOH H

14、C COOHCH3CH3N+NSOCOOHCOHNNSH2NN OCH2COOHH HNSOCOOHCOHNCH2H HNHHONONOOC2H5SN NNNH3CCH2NSOCOOHCOHNNSH2NH HCH2COOHNSOCOHNNSH2NN OHH HCH2OHONSOCOHNNSH2NN OCH3H HOOOCH3OCH3OCH3OCH3Ar( 7-ACA/ 7-ADCA)NOORAr( 7-ACA/ 7-ADCA)NORO顺式体反式体NHHONHOSCOONNOCH3SNH2NNHHONHOSCOONSNH2NCH3NOCH3NHHONHOSCOONNNNSNH2NOCH3NNHH

15、ONHOSCOONNNH2NOCH3SNH2NCH2OH青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类 碳青霉烯类碳青霉烯类NSO12345678OxacephemsHH3CORCOHNCH2ANO1234MonobactamR3R2R1COHN头霉素类头霉素类 单环单环-内酰胺类内酰胺类NH HOCOOHSNH2H3CHO沙纳霉素沙纳霉素 NH HOCOOHSNH2H3CHONHHH3COCOOHHO HSNHNH沙纳霉素沙纳霉素 亚安培南亚安培南NH3COH HCH3COOHSOHNHONH3CCH3CH3H3CNHOHCOOHSCOOHHNH2美洛培南美洛培南 西司他丁西司他丁 NOHOOHCO

16、OHHNOHOOHCOOHHEnz-SerOHHNOHOHCOOHHEnz-SerOONOOHCOOHHEnz-SerOOH2+NOOHCOO-HEnz-SerOOH2+NOOHCOO-HEnz-SerOONuEnzEnz-SerOONuEnzNSHCOOHOCH3CH3OO活性比克拉维酸低，稳定性强活性比克拉维酸低，稳定性强NSHCOOHOCH3CH3OONSHCOOHOCH3CH3H2NHNaNO2HBrNSHCOOHOCH3CH3BrBr10%Pd-CNSHCOOHOCH3CH3BrBrOOKMnO4NSHHONHOCH3CH3NH2NSHOH3CH3COOOOOO舒它西林舒它西林 NS

17、NNNCH3HOOOCOOH他唑巴坦他唑巴坦NONHOSO3HNOHOOCCH3CH3SNH2NH CH3NHONHOSO3HNOCOOHSNH2NCH3CH3NHHONHOSO3HNOCOOHSNH2NONH2O氨曲南氨曲南 替吉莫南替吉莫南 卡芦莫南卡芦莫南 对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，并具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者过敏患者OHOHN(CH3)2OHCONH2OOH3COHHHOHHNH2NNHHOHOOHOHHNNH2HNStreptamineH2NHOH

18、OOHNH22-DeoxystreptamineHNHOHOOHHNCH3CH3OHSpectinamineHNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC链霉素治疗作用：结核病治疗作用：结核病耐药性及副作用：严重的耐药性问题，且会损害第耐药性及副作用：严重的耐药性问题，且会损害第八对脑神经造成耳聋八对脑神经造成耳聋治疗作用：革兰氏阴性菌感染，治疗作用：革兰氏阴性菌感染，为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素为了解决卡那霉素耐药菌株的问题，人们在卡那霉素的基础上进行结构改造，妥布霉素等新药的基础上进行结构改造，妥布霉素等新药有较好的抗革兰氏阴性菌

19、和相对低的毒性有较好的抗革兰氏阴性菌和相对低的毒性CH3OOCH3H3COHOHCH3OHH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OO红霉素 A R=OH R1=CH3CH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OR1R2ONCH3CH3CH3O12356789101112132313红霉素 B R=H R1=CH3红霉素 C R=OH R1=H红霉内酯克拉定糖脱氧氨基糖CH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O2.-H2OCH3OCH3H3COHOC

20、H3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OCH3H3CHOOCH3OH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OCH3H3CHOOCH3OH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OH+HO1.H+CH3ONOCH2OCH2CH2OCH3CH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3O其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强红霉素强14倍。倍。CH3OOCH3H3COHOCH3CH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OCH3OOCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3OFCH3OCH3H3COHOHCH3HOH3CCH3OH3COOOCH3OHCH3OCH3HONCH3CH3CH3ONH3C麦 迪 霉 素 A1OROCH3H3COCH3CHOOOOHONCH3CH3CH3OOHCH3H3COR1OOH3C麦 迪 霉 素 A2R= =O R1=COCH2CH3麦