膜分离技术在传统中药生产中的应用

1、LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2009VOL.20NO.8时珍国医国药2009年第20卷第8期膜分离技术在传统中药生产中的应用韩永萍1,2,林强13,何绪文2(1.北京联合大学生物化学工程学院,北京100023;2.中国矿业大学北京校区,北京100083)能耗低、操作简单、环境友好等优点,在传统中药生产中呈现出显著的技术优势。文章对膜摘要:膜分离具有效率高、分离技术在中药有效成分和有效部位的提取分离、在制剂生产方面去杂除热源以及药剂浓缩和溶剂回收方面的应用现状和发展趋势进行归纳,并对膜分离技术在中药生产中全面推广应用存在的问题进行了讨论。中药

2、;提取;纯化;浓缩关键词:膜分离技术;中图分类号:R284.2文献标识码:A文章编号:100820805(2009)0821983203ApplicationofMembraneSeparationTechnologyinProductionofTraditionalChineseMedicineHANYong2ping1,2,LIQiang,HEXu2wen132(1.Bio2chemicalEngineeringCollegeofBeijingUnionUniversity,Beijing100023,China;2.BeijingCampus,ChinaUniversityofMinin

3、gandTechnology,Beijing100083,China)Abstract:Membraneseparationprocesses,withitsdistinguishedfeatureofhighefficiency,lowenergyconsumption,simpleoperationandfriendly-environment,hasexhibitedtheobservabletechnologyadvantageintheonoftraditionalChi2nesemedicineproduction.Thecurrentapplicationstatusanddev

4、elopmentwereinthetheseparationoftheChinesemedicineeffectivecomponentsandeffectivesties,gettingofisment,medicamentconcentrationandsolventreclamation.Furthermore,therehensiveapplicationinChinesemedicineindustrywere.Keywords:medicine;Extraction;Separation;Concentration,它以独特的功效在。然而中药取自植物、动物和矿物等天然产物,不可避免

5、地需要“去伪存真”,因而“分离”是中药领域的共性关键技术。长期以来,我国的中药生产一直沿用煎煮、醇沉、蒸发浓缩等陈旧生产工艺,不仅产品质量粗糙、性能不稳定,而且能耗较大、存在环境污染隐患等缺陷,使中药产品的市场受到了很大的限制。可见,运用高新技术提高中药制品质量,实现中药生产现代化势在必行。近年来,膜分离技术因效率高、能耗低、操作简单、环境友好等优点受到了人们极大的关注。膜分离技术在中药生产中的应用主要集中在以下四个方面1,2:精制纯化中药提取物,以得到有效成分、有效部位和有效部位群;解决中药注射剂、口服液等制剂的澄明度、无菌、无热源问题;浓缩,提高药效成分浓度,减少剂量;回收溶剂,实现分离过

6、程溶剂的循环使用,节约资源,保护环境。1中药有效成分、有效部位的提取分离1.1中药有效成分和有效部位中药的有效成分一般是指具有明确的化学结构式和物性常数的化学物质,而能够代表或部分代表原来中草药疗效的多组分混合物,常称之为有效部位3。中药的化学成分非常复杂,通常含有无机盐、生物碱、氨基酸和有机酸、酚类、酮类、皂苷、甾醇和萜类化合物以及蛋白质、多糖、淀粉、纤维素等,其相对分子质量从几十到几百万不等。一般来讲,高相对分子量物质主要是胶体和纤维素等非药效成分或药效较低的成分,而药物有效部位的相对分子质量一般较小,仅有几百到几千4。这些大分子量杂质的存在,不仅降低了中药有效部位的浓度,加大了服用剂量,

7、而且也使中药容易吸潮变质,难以保存。因此有必要对中药的有效部位和有效成分进行分离和纯化。1.2传统的提取方法传统提取方法大多首先采用溶剂(多为有机溶剂)初步提取含中药有效成分的混合物5,如石油醚或汽油可提出油脂、叶绿素、挥发油、游离甾体等亲脂性化合物;丙酮或乙醇可提出苷类、生物碱以及鞣质等极性化合物;水可提取氨基酸、糖类、无机盐等水溶性成分。得到的各个部分经活性测试确定有效部位后再通过层析、重结晶等分离技术对药效成分进一步精制。传统的做法存在以下几个方面的问题:提取过程中有机溶剂可能与药效成分发生作用,使其失去原有效用。另外,大量使用有机溶剂即提高了生产成本,又破坏了环境。提取过程复杂,技术要

8、求苛刻,能耗高,生产周期长,特别是当被提取的有效成分含量较低时,分离就变得十分困难。非药效成分残留量高,浓缩率不够,口感差。分离过程常采用高温操作,从而会引起热敏性药效成分大量水解。过分注重单个组分的作用,使中药失去了原有的复方特色。中药是多种药物的混合物,它通过各种活性成分之间的配伍和协同作用,达到标本兼治的目的。因此,除非单个组分具有很强的生物活性,一般更多的还是推崇复方。1.3膜分离技术的应用中药成分复杂且具有多元性,膜分离技术依据药效活性与其分子结构及分子量水平密切相关的特性,通过选用不同截留特性的膜组件构成膜分离系统对中药有效部位和有效成分进行分离和纯化6。操作通常以压力为推动力,可

9、在常温下完成,无需添加其它物质,具有高选择性、高产品收率等收稿日期:2008208206;修订日期:2009203212基金项目:北京市教委资助项目(No.KM200511417005)作者简介:韩永萍(19712),女(汉族),黑龙江双鸭山人,现任北京联合大学讲师,中国矿业大学在读博士,硕士学位,主要从事膜分离技术及应用方面的教学与应用工作.3通讯作者简介:林强(19642),男(汉族),天津人,现任北京联合大学教授,天津大学博士后,博士学位,主要从事天然产物分离及应用的研究工作.1983时珍国医国药2009年第20卷第8期LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICAR

10、ESEARCH2009VOL.20NO.8优势。产物可以是单一成分(有效成分),也可以是某一分子量区段的多种成分(有效部位或有效部位群),在一定程度上保证了中药复方的特色、克服了传统工艺的不足。黄芩苷从黄芩中提取。传统工艺是用水煎煮后,利用其在酸性条件下沉淀、在碱性条件下溶解的特性反复提取纯化7。粗产品用等量乙醇处理,收率仅为4%左右。如采用超滤法从煎煮液中直接提取,产率可达6.93%7.68%,比传统工艺高出近1倍8。麻黄碱是中药麻黄的主要成分,采用传统苯提工艺时需经过脱色、提纯及浓缩3个过程。工艺路线比较复杂,而且大量使用毒性较大的甲苯致使操作环境比较恶劣。若采用超滤提取麻黄,经过1次处理

11、就可得到含量为98.1%麻黄碱,色素去除率达996.7%以上。与传统工艺相比,不仅收率提高、产品质量好、生产安全可靠、生产成本降低,而且也避免了对环境的污染。桂枝茯苓胶囊是一种用于治疗妇女子宫肌瘤、慢性盆腔炎性包块等妇科病常用药。江苏康缘药业应用微滤和超滤膜分离技术精制桂枝茯苓胶囊,使苷类、酚类等活性成分在常温下分离,有效脱除杂质。此工艺既克服了常规分离法容易造成相对分子质量小于0.1万的活性成分流失,无效大分子(相对分子质量大于105万)残留量大的缺点,又不会引起成分变化,无二次污染。研究表明,分子量在200万左右的姬松茸多糖有较高的抗肿瘤活性,而1万以下的姬松茸多糖具有较强的护肝作用。为此

12、,笔者利用微滤、超滤和反渗透组成的膜分离系统,在试验确定的最佳运行下运行,获得了纯度分别为71.13%和92.59%的上述两种多糖11。可见,采用不同截留分子量的膜组件结合,用。2中药制剂的生产,涉及的剂型包括口服液、注射液、浸膏剂等,主要利用微滤或超滤组成的分离系统解决制剂澄明度、无菌、无热源等问题。2.1中药注射剂的去杂和除热源注射剂是目前医院临床用中药的主导剂型。以银杏叶制剂为例,从2003年开始,注射剂型在医院的市场份额已超过各种口服制剂的总和,其销售收入年平均增长率达50%以上。中药注射剂临床运用的最大阻碍是质量问题,主要表现为所含杂质较多、注射液的澄明度和稳定性不理想。特别是六七十

13、年代开发的中药制剂,由于当时的提取方法不够完善,一些大分子杂质,如鞣质、蛋白质、树脂、淀粉等难以完全除尽,放置一段时间后产品出现色泽变深、混浊、絮体沉淀等现象。热源又称为内毒素,产生于革蓝氏阴性细菌外壁。其主要活性成分为脂多糖(LPS)及类脂A。由于产生的细菌种类不同,相对分子量为1万至2.5万不等。在水溶液中形成缔合体后,相对分子量可达50万100万。这类物质具有热稳定性,不易被灭活。热原注入人体能引起急性高烧、寒战和白细胞增高,有的发生急性休克甚至死亡。因此,注射用药液(或注射水)必须进行无菌和除热源处理,使之符合药典的检测规定。目前,膜分离技术在中药注射剂中的应用报道较多,如复方丹参、生

14、脉、双黄连粉针、清开灵注射液、刺五加注射液等1216,基本工艺流程为:中药煎煮液粗滤(或微滤)超滤罐装灭菌浓缩干燥成型在应用中发现,热源活性脂多糖终端结构类脂A具有较小的相对分子量,采用膜法除热源时必须采用截留分子量在0.6万左右的超滤膜。为了防止药液中有效成分被膜截留或吸附,降低产品收率,一般选用微滤或截留分子量在1万20万的超滤膜先除去相对分子质量在数万至数百万的杂质和热源,然后再用吸附剂除去相对分子质量在几万以下的热源和相对分子质量大约为0.2万的类脂A。这种二级处理工艺对于中药有效成分为黄酮类、生物碱类、总苷类等相对分子质量在0.1万以下的注射剂去杂、除热源非常有效,产品符合静脉注射剂

15、的质量标准。以黄芪注射液除热源为例,上海福达制药有限公司采用HPL型板框式超滤器(配备截留分子量1万的超滤膜)对黄芪注射液进行除热源,再经过适量的活性炭吸附,使产品热源合格率从原来的波动到目前的100%合格17。目前,美国和日本等国的药典已允许大输液除热源采用超滤技术。2.2口服液除杂中药口服液是近年来我国医疗保健行业大力开发的新剂型。由于疗效好、见效快、饮用方便受到用户好评。口服液大多采用水煮醇沉工艺进行提取和纯化,再通过蒸馏浓缩同时回收乙醇。在使用中发现,采用常规工艺生产的成品中仍残存少量胶体、微粒等,久置会出现明显的絮体沉淀物,影响药液的外观性状。膜分离技术引入后,采用微滤和超滤替代传统

16、的醇沉法,不但减少了药物有效成分损失、提高产品质量,而且缩短了生产周期、降低生产成本,并易于工业化放大。采用新工艺:原料水提微滤超滤(截留分子量为0.6万)成品制备,的生脉饮口服液与传统的乙醇沉淀法相比,新工艺不仅有效地保留了原配方的成分,而且含量提高近40%。经过新工艺制备的口服液色泽好,、无,它能同生物碱、蛋白质及。因此,在口服液制备过程中除、淀粉、树脂、蛋白质等大分子杂质外,还必须将其中所含的鞣质去除。南方参茶口服液是采用葫芦科绞股蓝的茎、叶提取物为主要成分配置而成具有多种保健作用的功能性饮品。绞股蓝皂苷的平均相对分子量为1044.34采用传统乙醇沉淀法无法达到澄清要求,而采用截留分子量

17、2万的超滤膜处理后,较好地解决了产品贮存期出现浑浊、沉淀问题20。2.3浸膏制剂生产浸膏制剂是指药材用适宜的溶剂通过煎煮法或渗漉法浸出有效成分,低温下浓缩蒸去部分溶剂调整浓度至规定标准而制成的制剂。除了另有规定外,浸膏剂每克相当于25g原药材。浸膏剂不含或含少量溶剂,有效成分较稳定,除少量直接用于临床外,一般直接用于配置其它制剂如散剂、丸剂、颗粒剂、片剂等。近年来,随着制剂技术的进步,我国各种传统内服剂型正逐渐被浸膏制剂所取代。传统工艺制备的浸膏剂中常含有大量杂质,如淀粉、多糖、蛋白质、树脂、粘液质等。浸膏制剂存在崩解缓慢、服用量大等缺点。由于有效中药成分的相对分子质量大多不超过1万,而无效成

18、分如淀粉、多糖、蛋白质、树脂等杂质的相对分子质量均在5万以上,因此采用截留分子量5万以下的超滤膜就可实现中药有效成分与无效部分的分离,从而提高了浸膏中有效成分的含量和药效。研究表明,采用超滤法制备的浸膏制剂几乎达到与西药相同的崩解时限,浸膏体积缩小为原来的1/31/521。3药剂浓缩和溶剂回收在生产中,中药有效成分经过提取分离后或者含有大量有机溶剂(如石油醚、乙醇等),或者产物浓度较低,常常需要浓缩和回收有机溶剂或水。传统的浓缩方式多为蒸发浓缩,这种浓缩方法对热敏性的药物成分很不利,而且耗能大、效率低。采用纳滤(或反渗透)对超滤透过液进行浓缩或对有机溶剂提取液直接进行浓缩与蒸发或蒸馏相比,不仅

19、浓缩效率高,而且可在常温下操作,节省大量的热源,同时可回收纯度相当高的溶剂。钟蕾等22采用截留分子量为10万的超滤与纳滤结合对六1984LISHIZHENMEDICINEANDMATERIAMEDICARESEARCH2009VOL.20NO.8时珍国医国药2009年第20卷第8期味地黄方水提液中的活性多糖进行纯化浓缩,研究表明采用膜分离技术制成滴丸中的活性多糖含量为经传统工艺制得胶囊的6.5倍。杭州水处理中心采用纳滤技术改造了处理量为12m3/d的中药醇提工艺和24m3/d的中药水提工艺23。原生产工艺采用三效蒸馏对提取液浓缩,酒精损耗量约为20%30%,而且多级蒸馏效率低,蒸气耗量较大。另

20、外,还存在因蒸气用量控制不当操作温度波动较大而导致药品质量也随之波动等问题。采用纳滤膜浓缩后,纳滤透过液的酒精浓度跟进料液几乎相同,酒精可直接回用。每天节约的酒精量约为1.5吨,价值约1万元。纳滤对三七提取液中皂苷的截留率达99.5%以上。由于膜分离属于常温无相变运行,药品的质量较稳定,生产周期缩短到原来的1/31/5,给企业带来显著的经济和环境效益。24m/d中药水提工艺采用纳滤浓缩后,浓缩液体积仅为原工艺的1/10,再用多效蒸馏浓缩到浸膏,能耗降低显著,生产周期缩短,其透过液可作为工艺用水直接回用到生产中去。可见,膜分离技术的有效使用,可实现提取或其它分离过程中有机溶剂或水的循环使用,节约

21、资源和能源,保护环境,符合可持续发展的经济增长模式。4存在的问题和技术展望与其它常用的分离技术相比,尽管膜分离具有一定的技术优势,尤其是超滤在中药制剂生产中的应用日益增多。但要全面深入推广必须解决如下问题:4.1膜分离的基础理论研究近10年来,膜分离技术在中药领域中的工业化进程与应用研究相比,严重滞后。理论支持是主要原因之一。,渗透通量减小。膜的污染程度与膜的材质、孔径、膜分离过程操作参数及待分离体系中溶质的含量和性质等有关。中药粗提液中的目标成分含量通常很低,而且是成分复杂、粘度较大的多相体系2426。因此,在膜分离过程中膜污染要比一般化工体系严重。由此造成膜分离系统生产能力低下,需要对膜组

22、件频繁清洗甚至更换。可见,建立各种膜材质包括其表面电荷、孔径分布、亲水性等与不同中药(分子量、带电性、分子结构等)产生吸附、沉淀的定量关系;膜的阻力分布与膜操作过程中污染形成规律;确定操作终点(如压力、膜通量等变化规律)判定等基础研究是膜分离系统优化设计和有效运行的必要理论基础。4.2中药生产专用膜分离装置及膜的开发目前还未有适用于中药体系特殊要求的成套膜分离装置。专用的膜分离装置一方面所用的材质包括管材、管件及密封材料必须满足医药卫生要求,另一方面组件结构设计更便于中药体系的操作和清洗。膜分离系统的频繁清洗和更换膜组件是运行成本居高不下的主要原因。尽管无机陶瓷膜的开发在一定程度上提高了膜的耐

23、污染性能和使用寿命,但由于膜质脆、易碎,需要特殊构型和组装等因素造成市场上无机陶瓷膜组件的成本约为同等有效膜面积有机膜的几百倍。因此,开发中药体系专用膜分离装置及耐污染、抗劣化和低成本的膜材质是膜分离技术在中药领域中广泛应用的物质基础。4.3实现膜分离工艺及其产品的规范化和标准化管理目前在用的膜分离系统操作比较随意,产品质量相差较大。因此,建立膜分离工艺及其产品规范化和标准化管理是膜分离技术在中药领域广泛应用的管理基础。总之,随着膜分离领域中一系列基础理论研究的深入开展,以中药体系为对象的膜材料和膜分离装置的开发,使困扰该技术在中药行业工业化的关键技术进一步解决,膜分离技术必将在中医药现代化进

24、程中发挥重大作用。参考文献:1郭立伟.现代分离科学与中药分离问题J.世界科学技术,2005,7(4):61.2黄耀洲.把握时代脉搏,促进中药制药现代化和中药药剂学学科发展J.南京中医药大学学报,2002,18(5):260.3姜忠义,吴洪.膜分离技术在中药有效部位和有效成分提取分离中的应用J.离子交换与吸附,2002,18(2):185.4徐波,王丽萍.膜分离技术及其在现代中药制剂中的应用研究J.天津药学,2005,17(6):64.5张劲.药物制剂技术M.北京:化学工业出版社,2005:8.6王姣,姜忠义,吴洪.中药有效成分和有效部位分离用膜J.中国中药杂志,2005,30(3):165.7袁亮,周显宏,肖凯军.多级膜浓缩黄芩苷提取液的研究J.现代食品科学,2008,24(6):237.8王轶晶,于洪儒,王洪新,等.黄芩苷提取与纯化工艺的比较研究J.中国新药杂志,2006,14(16):1101.9邹节明,阮征,李建华.超滤技术分离中药有效成分的实验研究J.中国医药学报,2003,18(2)76.10张玉忠.北京:化学工业出版社,2004:,J,2006,29(3):91.中