案例分析不同剂型药品生产风险评估管理的重要性和可操作性ppt课件

1、药质量量风险管理药质量量风险管理内内 容容质量风险管理的概念及意义质量风险管理的概念及意义1质量风险管理的内容质量风险管理的内容2质量风险管理工具引见质量风险管理工具引见3例如引见例如引见42概念念概念几个问题概念念概念几个问题 一、风险管理的概念及意义一、风险管理的概念及意义3什么是风险？什么是风险？ v 风险是由危害发生的能够性和该危害严重性的结合；是不风险是由危害发生的能够性和该危害严重性的结合；是不确定性对目的的影响。确定性对目的的影响。v 影响是与预期的偏向影响是与预期的偏向积极的和或消极的。积极的和或消极的。v 风险通常被描画为潜在事件和后果，或它们的组合。风险通常被描画为潜在事件

2、和后果，或它们的组合。v 风险往往表达了事件后果包括环境的变化和相关风险往往表达了事件后果包括环境的变化和相关的能够性概率。的能够性概率。v 风险存在于任何时间、任何地方，贯穿药品的整个生风险存在于任何时间、任何地方，贯穿药品的整个生命周期，涉及与药品相关的各个环节。命周期，涉及与药品相关的各个环节。4 对安康呵斥的危害，包括由产质量量平安性、有对安康呵斥的危害，包括由产质量量平安性、有效性、质量损失或可用性问题所导致的损伤效性、质量损失或可用性问题所导致的损伤 生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫生物性：细菌、霉菌、病毒、寄生虫 化学性：清洁剂、杀菌剂、致敏物质、有毒金属、化学性：清洁剂、杀菌剂

3、、致敏物质、有毒金属、包材成分溶出、交叉污染带来的包材成分溶出、交叉污染带来的 物理性：杂质、性状物理性：杂质、性状 质量：规格、装量、产品标识质量：规格、装量、产品标识5风险要素风险要素6质量风险管理的几个术语： 质量风险：是质量危害发生的能够性及其危害程度的质量风险：是质量危害发生的能够性及其危害程度的结合。结合。 风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进展识风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进展识别、评价。别、评价。 风险控制：即制定减小风险的方案和对风险减少方案风险控制：即制定减小风险的方案和对风险减少方案的执行，及执行后结果的评价。的执行，及执行后结果的评价。 质量风险管理：

4、是在整个产品生命周期对药质量量风质量风险管理：是在整个产品生命周期对药质量量风险进展评价、控制、沟通、审核的系统过程。险进展评价、控制、沟通、审核的系统过程。为什么进展质量风险管理为什么进展质量风险管理v 法规的要求法规的要求v 第四节质量风险管理第四节质量风险管理v 第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回想的方式，对质量风险进展评价、控制、沟通、审核的或回想的方式，对质量风险进展评价、控制、沟通、审核的系统过程。系统过程。v 第十四条该当根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，第十四条该当根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，以

5、保证产质量量。以保证产质量量。v 第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、方式及第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、方式及构成的文件该当与存在风险的级别相顺应。构成的文件该当与存在风险的级别相顺应。8 对企业而言：对企业而言： 有效防止消费的中断、偏向的发生、法规不符合性有效防止消费的中断、偏向的发生、法规不符合性、对患者呵斥不良影响、财物损失、对患者呵斥不良影响、财物损失 自动确认并控制研发和消费过程中潜在的质量问题自动确认并控制研发和消费过程中潜在的质量问题，防止产品报废或影响患者用药平安，防止产品报废或影响患者用药平安 对工程管理、变卦控制、验证、资源合理分配、确对工程管理、

6、变卦控制、验证、资源合理分配、确定稳定的消费工艺、关键工艺参数的识别、做出正定稳定的消费工艺、关键工艺参数的识别、做出正确的决策以及任务方案提供有益的协助确的决策以及任务方案提供有益的协助9质量风险管理根本原那么 根本原那么一：质量风险评价要以科学知识为根底，最终根本原那么一：质量风险评价要以科学知识为根底，最终目的在于维护患者的利益。目的在于维护患者的利益。 根本原那么二：质量风险管理该当是动态的、反复的、呼根本原那么二：质量风险管理该当是动态的、反复的、呼应变卦的。应变卦的。 根本原那么三：质量风险管理程序实施的力度、方式和文根本原那么三：质量风险管理程序实施的力度、方式和文件的要求应科学

7、合理，并与风险的程度相匹配。件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。 根本原那么四：继续改良以及强化才干该当嵌入质量风险根本原那么四：继续改良以及强化才干该当嵌入质量风险管理过程中。管理过程中。10质量风险管理范围11二、风险管理内容二、风险管理内容12风险管理风险管理什么风险?从哪儿来? 有什么影响?严重程度怎样? 如何应对? 13 严重 细微严重程度 几率低 几率高 发生的能够性风险管理方式风险回想风险回想 风险评价风险评价风险评价风险评价 不接受不接受风险控制风险控制风险分析风险分析风险消减风险消减风险识别风险识别事件的回想事件的回想 险的接受险的接受启动风险管理程序启动风险管理程序

8、风险管理的结果风险管理的结果 风险评价的工具风险评价的工具 风险信息的交流风险信息的交流 ICH Q914流 程 三个步骤三个步骤 风险评价风险评价 风险控制风险控制 风险回想风险回想 不同的个案偏重点会不一样不同的个案偏重点会不一样 稳健的流程是在适宜的、尽能够详细根底上整合一稳健的流程是在适宜的、尽能够详细根底上整合一切的要素切的要素15风险评价风险评价 风险评价风险评价 是对危害源的识别和对接触这些危害源呵斥的是对危害源的识别和对接触这些危害源呵斥的风险的分析和评价，包括风险识别、风险分析和风险评价风险的分析和评价，包括风险识别、风险分析和风险评价三部分。三部分。 风险识别：发现、识别、

9、描画风险的过程。它是质量风险风险识别：发现、识别、描画风险的过程。它是质量风险管理的根底。回答一个问题：什么能够出错？管理的根底。回答一个问题：什么能够出错？ 风险分析：充分了解风险的性质和确定风险的等级的过程风险分析：充分了解风险的性质和确定风险的等级的过程。回答两个问题：出错的能够性有多大？严重性是什么？。回答两个问题：出错的能够性有多大？严重性是什么？ 风险评价：对比风险分析和风险规范的过程。以确定风险风险评价：对比风险分析和风险规范的过程。以确定风险及其级数能否可以接受和容忍。及其级数能否可以接受和容忍。16风险评价的方式风险评价的方式风险评价可以采用前瞻式或回想式。风险评价可以采用前

10、瞻式或回想式。前瞻式：将一切能够的风险以列表方式列出工程清单。前瞻式：将一切能够的风险以列表方式列出工程清单。回想式：出现偏向的环节称号或定期进展回想的工程称号即为风险回想式：出现偏向的环节称号或定期进展回想的工程称号即为风险分析工程，直接进入风险拆分环节。分析工程，直接进入风险拆分环节。正式风险评价：针对详细对象成立风险评价小组，按风险管理程序正式风险评价：针对详细对象成立风险评价小组，按风险管理程序走完全过程。走完全过程。非正式风险评价：非正式风险评价：SOP，各种记录参与风险评价相关内容，实时，各种记录参与风险评价相关内容，实时进展评价。进展评价。17风险评价的定量与定性 风险评价的结果

11、既可以是对风险的定量估计，也可以定风险评价的结果既可以是对风险的定量估计，也可以定性描画，或是定性和定量组合方式。性描画，或是定性和定量组合方式。 风险定性描画时，风险可用如风险定性描画时，风险可用如“极高、高、中、低、极低极高、高、中、低、极低等这样的词语来描画。等这样的词语来描画。 风险用定量表达时，普通用数字风险用定量表达时，普通用数字0-10-10-100%0-100%的范围来的范围来表示其概率；定量风险评价仅对某个时辰的一个特定结表示其概率；定量风险评价仅对某个时辰的一个特定结果是有用的。果是有用的。 在风险评价过程中，中间步骤有时可用定量风险评价。在风险评价过程中，中间步骤有时可用

12、定量风险评价。18风险评级参数风险评级参数19风险的严重性量化规范风险的严重性量化规范-产质量量类例如产质量量类例如20审计缺陷类审计缺陷类21客户称心度类客户称心度类22风险的能够性风险的能够性23风险的可检测性例如风险的可检测性例如24风险二维矩阵严重性风险二维矩阵严重性能够能够25风险评价矩阵26风险优先度风险指数风险优先度风险指数27风险控制风险控制 风险控制风险控制 包括做出的降低风险或接受风险的决议。风险控制包括做出的降低风险或接受风险的决议。风险控制的目的是降低风险至可接受程度。的目的是降低风险至可接受程度。 风险控制重点反映在以下几个问题上：风险控制重点反映在以下几个问题上：

13、风险能否在可接受的程度以上？风险能否在可接受的程度以上？ 可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？可以采取什么样的措施来降低、控制或消除风险？ 在利益、风险和资源间适宜的平衡点是什么？在利益、风险和资源间适宜的平衡点是什么？ 在控制曾经识别的风险时能否会产生新的风险，新的风险在控制曾经识别的风险时能否会产生新的风险，新的风险能否处于受控形状？能否处于受控形状？28风险 VS 收益 低风险 高风险低收益高收益没劲!没那么廉价!没头脑!常识!风险控制风险控制 风险降低：当风险超越了可接受的程度时，应采取措施降低风险降低：当风险超越了可接受的程度时，应采取措施降低或防止危害发生的严重性和能够性，

14、或者提高发现质量风险或防止危害发生的严重性和能够性，或者提高发现质量风险的才干可检测性。的才干可检测性。 风险接受：即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也风险接受：即使是最好的质量管理措施，某些损害的风险也不会完全被消除。在这些情况下，可以以为曾经采用了最正不会完全被消除。在这些情况下，可以以为曾经采用了最正确的质量风险管理战略，质量风险已降低到可接受程度。确的质量风险管理战略，质量风险已降低到可接受程度。 剩余风险：经过风险处置后仍存在的风险；剩余风险包括未剩余风险：经过风险处置后仍存在的风险；剩余风险包括未识别的风险；剩余风险也可以成为残留风险；识别的风险；剩余风险也可以成为残留风险；

15、30风险管理的接受规范风险管理的接受规范 正确的描画了风险；正确的描画了风险； 识别根本缘由；识别根本缘由； 有详细的消减风险处理方案；有详细的消减风险处理方案； 已确定补救、纠正和预防行动方案；已确定补救、纠正和预防行动方案； 行动方案有效；行动方案有效； 行动有担任人和目的完成日期；行动有担任人和目的完成日期； 随时监控行动方案的进展形状；随时监控行动方案的进展形状； 按方案进展按方案进展/ /完成预定行动。完成预定行动。31降低风险行动方案的制定降低风险行动方案的制定 对于一切曾经确定风险消减行动方案的执行，必需按照纠正对于一切曾经确定风险消减行动方案的执行，必需按照纠正与预防行动管理方

16、法进展。与预防行动管理方法进展。 为每个行动设定明确的行动方案、担任人、完成日期、由专为每个行动设定明确的行动方案、担任人、完成日期、由专人定期对风险消减行动完成情况进展跟踪，以确保一切风险人定期对风险消减行动完成情况进展跟踪，以确保一切风险消减行动方案按时高质量的完成。消减行动方案按时高质量的完成。 假设预定的风险消减行动方案需求延期，需求进展正式的同假设预定的风险消减行动方案需求延期，需求进展正式的同意，不对延期的风险进展评价。以评价延期对风险能否有影意，不对延期的风险进展评价。以评价延期对风险能否有影响，能否会添加风险的危害性或者发生的能够性。响，能否会添加风险的危害性或者发生的能够性。

17、32风险控制完好性和控制措施的验证风险控制完好性和控制措施的验证 风险控制的完好性风险控制的完好性 确保完成了一切风险的评价，没有脱漏；确保完成了一切风险的评价，没有脱漏； 风险控制措施的验证风险控制措施的验证 确认风险控制的措施已在最终设计中实施确认风险控制的措施已在最终设计中实施 确保实施的措施确实降低了风险。确保实施的措施确实降低了风险。33风险控制的方式风险控制的方式 经过避开或停顿产生风险的活动防止风险；经过避开或停顿产生风险的活动防止风险； 为了追求机遇采取或添加风险；为了追求机遇采取或添加风险； 消除风险源；消除风险源； 改动能够性；改动能够性； 改动后果；改动后果； 与其他团体

18、风险共担；与其他团体风险共担； 经过知情维持风险；经过知情维持风险； 对消极后果的风险控制可以归为对消极后果的风险控制可以归为“风险缓和、风险消除、风险缓和、风险消除、风险预防、风险减小。风险预防、风险减小。 风险控制能够产生新的风险或修正已存在的风险。风险控制能够产生新的风险或修正已存在的风险。 风险控制不总是符合产生预期或假定的修正效果。风险控制不总是符合产生预期或假定的修正效果。34风险沟通风险沟通风险沟通风险沟通 就是决策制定者及其他有关方交换或分享风险及其管理信息。就是决策制定者及其他有关方交换或分享风险及其管理信息。参与者可以在风险管理过程的任何阶段进展交流。如：管理者与企业、企业

19、与参与者可以在风险管理过程的任何阶段进展交流。如：管理者与企业、企业与患者以及公司、企业或管理当局内部等等。所含信息可涉及到质量风险能否存患者以及公司、企业或管理当局内部等等。所含信息可涉及到质量风险能否存在及其本质、方式、能够性、严重性、可接受性、处置方法、检测才干或其它在及其本质、方式、能够性、严重性、可接受性、处置方法、检测才干或其它。当用运用了正式程序时，该当要对质量风险管理程序所得的结果进展文件化当用运用了正式程序时，该当要对质量风险管理程序所得的结果进展文件化建立内部沟通和报告机制建立内部沟通和报告机制建立外部沟通和报告机制建立外部沟通和报告机制35风险回想与评审风险回想与评审 风

20、险管理过程的结果应结合新的知识与阅历进展回想。风险管理过程的结果应结合新的知识与阅历进展回想。 风险管理应是动态的质量管理过程，应建立并实施对事风险管理应是动态的质量管理过程，应建立并实施对事件进展定期回想的机制。审核的频率取决于风险程度。件进展定期回想的机制。审核的频率取决于风险程度。风险审核可包括对风险认可决议再审议。风险审核可包括对风险认可决议再审议。 36三、风险管理工具引见三、风险管理工具引见3738常用风险管理工具引见根本的风险管理的简明方法根本的风险管理的简明方法流程图流程图检查表检查表过程图过程图因果分析图因果分析图失效方式与影响分析失效方式与影响分析FMEAFMEA将大的复杂

21、的过程分解成为容易处置的步骤将大的复杂的过程分解成为容易处置的步骤失败方式，影响和关键点分析失败方式，影响和关键点分析FMECAFMECA将将FMEAFMEA的严重性、能够性、以及的严重性、能够性、以及可检测性衔接到危险程度上可检测性衔接到危险程度上过失树枝分析过失树枝分析FTAFTA缺点树的方式与逻辑的操作者的结合缺点树的方式与逻辑的操作者的结合危害源分析和关键控制点危害源分析和关键控制点HACCPHACCP危害的系统的、前瞻性和预防性的方危害的系统的、前瞻性和预防性的方法法危害源可操作性分析危害源可操作性分析HAZOPHAZOP头脑风暴技术、头脑风暴技术、HACCPHACCP的辅助工具的辅

22、助工具初步危害源分析初步危害源分析PHAPHA风险事件发生的能够性风险事件发生的能够性风险排序和过滤对每个风险连同其要素进展比较、区分风险排序和过滤对每个风险连同其要素进展比较、区分支持性统计学分析工具支持性统计学分析工具风险类型与运用工具的选择风险类型与运用工具的选择39质量风险管理工具质量风险管理工具流程图流程图40质量风险管理工具质量风险管理工具检查表检查表41质量风险管理工具质量风险管理工具过程图过程图42质量风险管理工具质量风险管理工具因果关系图因果关系图43危害与可操作分析危害与可操作分析HAZOP HAZOP HAZOP 假设风险事件是由于偏离原设计或操作意图而引假设风险事件是由

23、于偏离原设计或操作意图而引起，区分正常运用中的潜在偏向。这是一种运用所谓的起，区分正常运用中的潜在偏向。这是一种运用所谓的“引导性词汇，进展系统性引导性词汇，进展系统性“脑力激荡集思广益脑力激荡集思广益的危害识别技巧，的危害识别技巧，“引导性词汇如引导性词汇如“没有、没有、“更多、更多、“不同于、不同于、“部分，等等。运用到相关部分，等等。运用到相关参数如污染、温度中以助于定义能够偏离正常运用参数如污染、温度中以助于定义能够偏离正常运用或设计意图中的情况。它经常需求具备工艺、产品以及或设计意图中的情况。它经常需求具备工艺、产品以及运用方面的设计专业人士。运用方面的设计专业人士。 潜在运用领域：

24、消费工艺、设备和设备、评价工艺过程潜在运用领域：消费工艺、设备和设备、评价工艺过程的平安和危害，可作为的平安和危害，可作为HACCPHACCP的起始部分，操作者失误等的起始部分，操作者失误等44HAZOP运用流程运用流程 经过在详细的点上运用经过在详细的点上运用“偏向，来集中团队进偏向，来集中团队进展讨论。展讨论。 偏向经过对工艺参数运用偏向经过对工艺参数运用“引导性词汇而生成引导性词汇而生成 经过讨论每个偏向产生的缘由来检查工艺，包括经过讨论每个偏向产生的缘由来检查工艺，包括工艺的一切部分。工艺的一切部分。 对后果进展识别，评价风险和防护措施，提出建对后果进展识别，评价风险和防护措施，提出建

25、议。议。45HAZOP引导性词汇引导性词汇46风险排序和过滤风险排序和过滤 RRF 风险排序和过滤是一个用于比较风险并将风险分级的工风险排序和过滤是一个用于比较风险并将风险分级的工具。复杂体系中的风险分级通常需求对每一个风险中复具。复杂体系中的风险分级通常需求对每一个风险中复杂多样的定量及定性要素作出评价。这个工具将每一个杂多样的定量及定性要素作出评价。这个工具将每一个根本的风险问题尽能够多的分解开，以包含风险中蕴含根本的风险问题尽能够多的分解开，以包含风险中蕴含的各种要素。这些要素被合并成一个单独的相对风险分的各种要素。这些要素被合并成一个单独的相对风险分值以用于划分风险的等级。过滤即经过对

26、各要素进展权值以用于划分风险的等级。过滤即经过对各要素进展权重或对风险分值作删减的方式进展，从而使风险分级适重或对风险分值作删减的方式进展，从而使风险分级适用于管理或政策性目的。用于管理或政策性目的。 可以采用风险矩阵和可以采用风险矩阵和RRFRRF列表的方式进展。列表的方式进展。47初步危害源分析初步危害源分析PHA PHA是一种经过利用已有的关于危害源或失败的阅历或知识，来识别未来的危害源、危险局面和会导致危害的事件的分析方法。它常用于评价产品、过程、厂房设备等前期设计阶段所存在的潜在 缺陷。这种方法包括：1.确定风险事件发生的能够性。2.定量评价对安康能够导致和损害或毁坏程度。3.确定能

27、够的补救方法。48PHA分析流程分析流程 完成危害列表。 列出知的潜在危害 文献 以前的工程 偏向 偏向 鉴别潜在的缘由 鉴别影响和程度 鉴别潜在的控制49失效方式与影响分析失效方式与影响分析FMEA FMEA FMEA 为工艺过程和他们对结果和为工艺过程和他们对结果和/ /或产品性能的或产品性能的能够影响提供了一种对潜在失效方式的的评价。能够影响提供了一种对潜在失效方式的的评价。这有赖于对产品和过程的了解。这有赖于对产品和过程的了解。FMEAFMEA系统地将复系统地将复杂的工艺分析分解成一些可以处置的步骤。这个杂的工艺分析分解成一些可以处置的步骤。这个工具可用于在总结失效的重要方式、导致这些

28、失工具可用于在总结失效的重要方式、导致这些失效的缘由和这些失效的能够影响。效的缘由和这些失效的能够影响。50FMEA运用分析流程运用分析流程1 1、确定所要分析的产品、过程应到达的功能、质量特性；、确定所要分析的产品、过程应到达的功能、质量特性；2 2、召集相关人员、分析能够发生的失效方式；、召集相关人员、分析能够发生的失效方式；3 3、分析失效发生的能够的影响，评价影响的严重度、分析失效发生的能够的影响，评价影响的严重度S S；4 4、分析失效发生的缘由，评定其发生概率、分析失效发生的缘由，评定其发生概率P P；5 5、根据现有的控制手段和检测方法，评价失效发生时的难检度、根据现有的控制手段

29、和检测方法，评价失效发生时的难检度D D；6 6、对风险等级进展评定；、对风险等级进展评定；7 7、根据风险等级确定应重点预防的潜在失效方式；、根据风险等级确定应重点预防的潜在失效方式；8 8、制定预防、改良措施，设立控制目的，明确措施执行的责任人；、制定预防、改良措施，设立控制目的，明确措施执行的责任人；9 9、跟踪验证所采取的措施的有效性；、跟踪验证所采取的措施的有效性；1010、阅历总结、成果交流。、阅历总结、成果交流。515253表格模板FMEA样表风险识别风险评价制定改良措施FMEA分析表格分析表格风险识别风险识别风险评价风险评价制定改良措施制定改良措施54失效方式、影响及关键点分析

30、失效方式、影响及关键点分析FMECA FMEA也可被进一步用于综合分析各种后果的严也可被进一步用于综合分析各种后果的严重程度、发生的能够性及其可检测性，成为失效重程度、发生的能够性及其可检测性，成为失效方式、影响及关键点分析方法方式、影响及关键点分析方法FMECA 。为。为了进展这样的分析，应先建立产品或工艺的规范了进展这样的分析，应先建立产品或工艺的规范。FMECA可用以确定哪些地方需求采取更多的可用以确定哪些地方需求采取更多的预防性措施以使风险最小化预防性措施以使风险最小化 55危害分析和关键控制点危害分析和关键控制点HACCP 危害分析和关键控制点危害分析和关键控制点Hazard Ana

31、lysis and Critical Control Hazard Analysis and Critical Control PointPoint，HACCPHACCP是是ICH Q9ICH Q9中引荐的一个系统的保证产质量量可靠性和平中引荐的一个系统的保证产质量量可靠性和平安性的自动预防性方法安性的自动预防性方法HACCPHACCP是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产质量量、可靠性是一个系统的、前瞻性的和预防性的用于确保产质量量、可靠性和平安性的方法。它是一个构造化的方法，它运用技术和科学的原理分和平安性的方法。它是一个构造化的方法，它运用技术和科学的原理分析、评价、预防和控制风险或

32、与由于设计、开发、消费和产品运用不同析、评价、预防和控制风险或与由于设计、开发、消费和产品运用不同阶段所产生的危害的后果。阶段所产生的危害的后果。HACCPHACCP也可用于确定和管理物理、化学和生物危害包括微生物污染也可用于确定和管理物理、化学和生物危害包括微生物污染相关的风险。相关的风险。 假设对产品和工艺过程的了解非常全面，假设对产品和工艺过程的了解非常全面，HACCPHACCP能很好地支持关键控能很好地支持关键控制点确实定。制点确实定。56HACCP实施流程实施流程1 1、确定要研讨的对象；、确定要研讨的对象；2 2、绘制流程图；、绘制流程图；3 3、列出一切潜在的危害进展危害分析；、

33、列出一切潜在的危害进展危害分析；4 4、确定工艺中每个步骤的预防措施；、确定工艺中每个步骤的预防措施；5 5、确定关键控制点、确定关键控制点CCPSCCPS；6 6、为各、为各CCPCCP确定关键限制；确定关键限制；7 7、建立系统以监控关键控制点、建立系统以监控关键控制点CCPCCP；8 8、建立所要采用的整改措施；、建立所要采用的整改措施；9 9、建立证明、建立证明HACCPHACCP有效实施的系统；有效实施的系统；1010、建立记录保管系统。、建立记录保管系统。57事故分析树事故分析树FTA FTAFTA方法方法 是找出产品或工艺的功能性失效缺点的一种方法。这是找出产品或工艺的功能性失效

34、缺点的一种方法。这种方法一次评价一个系统或子系统错误，但是它也能经过识别种方法一次评价一个系统或子系统错误，但是它也能经过识别因果链将多个导致失败的缘由结合起来。这种结果以失效方式树的因果链将多个导致失败的缘由结合起来。这种结果以失效方式树的方式表达出来。在判别图的每个层次上，失效方式的组合都可以用方式表达出来。在判别图的每个层次上，失效方式的组合都可以用逻辑运算符逻辑运算符ANDAND、OROR等描画。等描画。FTAFTA是逻辑性非常强的工具，运用是逻辑性非常强的工具，运用的根底是分析人员对于产品、工艺或效力的真实完好的了解。的根底是分析人员对于产品、工艺或效力的真实完好的了解。事故分析树是

35、一种从结果到缘由逻辑分析事故发生的有向过程，遵事故分析树是一种从结果到缘由逻辑分析事故发生的有向过程，遵照逻辑学的演绎分析原那么，是仿照树型结果，将多种风险画成树照逻辑学的演绎分析原那么，是仿照树型结果，将多种风险画成树状，进展多种能够性分析。状，进展多种能够性分析。58FTA编辑程序、分析程序编辑程序、分析程序1 1、熟习系统。包括任务程序、各种重要参数、作业情况、必要时画、熟习系统。包括任务程序、各种重要参数、作业情况、必要时画出工艺流程图和布置图。出工艺流程图和布置图。2 2、调查事故。要求在过去事故实例、有关事故统计的根底上，尽量、调查事故。要求在过去事故实例、有关事故统计的根底上，尽

36、量广泛地调查所能料想到的事故，即包括已发生的和能够发生的事故。广泛地调查所能料想到的事故，即包括已发生的和能够发生的事故。3 3、确定顶上事件。所为顶上事件，就是我们要分析的对象事件。分、确定顶上事件。所为顶上事件，就是我们要分析的对象事件。分析系统所发惹事故的损失和频率大小，从中找出后果严重，且较容易析系统所发惹事故的损失和频率大小，从中找出后果严重，且较容易发生的事故，作为分析的顶上事件。发生的事故，作为分析的顶上事件。4 4、确定目的。根据以往事故记录和同类系统事故资料，进展统计分、确定目的。根据以往事故记录和同类系统事故资料，进展统计分析，求出事故发生的概率，然后根据这一事故的严重程度

37、，确定我们析，求出事故发生的概率，然后根据这一事故的严重程度，确定我们要控制的事故发生概率的目的值。要控制的事故发生概率的目的值。5 5、调查缘由事件。调查与事故有关的一切缘由事件和各种要素，包、调查缘由事件。调查与事故有关的一切缘由事件和各种要素，包括设备缺点、机械缺点、操作者失误、管理和指挥失误、环境要素等括设备缺点、机械缺点、操作者失误、管理和指挥失误、环境要素等59FTA编辑程序、分析程序编辑程序、分析程序6 6、画出事故树。根据上述资料，从顶上事件进展演绎分析，一级一级地找出、画出事故树。根据上述资料，从顶上事件进展演绎分析，一级一级地找出一切直接缘由事件，直到所要分析的深度，按照逻

38、辑关系，画出事故树。一切直接缘由事件，直到所要分析的深度，按照逻辑关系，画出事故树。7 7、定性分析。根据事故树构造进展化简，求出最小割集和最小径集，确定各、定性分析。根据事故树构造进展化简，求出最小割集和最小径集，确定各根身手件的构造重要度排序。根身手件的构造重要度排序。8 8、计算顶上事件概率。首先根据所调查的情况和资料，确定一切缘由事件的、计算顶上事件概率。首先根据所调查的情况和资料，确定一切缘由事件的发生概率，并标在事故树上。根据这些根本数据，求出顶上事件的发生概率。发生概率，并标在事故树上。根据这些根本数据，求出顶上事件的发生概率。9 9、进展比较。要根据可维修系统和不可维修系统分别

39、思索。、进展比较。要根据可维修系统和不可维修系统分别思索。1010、定量和定性分析。、定量和定性分析。60事故分析树事故分析树FTA61质量风险管理工具质量风险管理工具趋势分析图表趋势分析图表62质量风险管理工具质量风险管理工具趋势分析趋势分析63质量风险管理工具质量风险管理工具趋势分析趋势分析64四、运用例如四、运用例如65-66-质量风险管理的运用范围质量风险管理的运用范围涵盖药品生命周期的全过程涵盖药品生命周期的全过程质量管理体系质量管理体系文件文件培训培训质量缺陷质量缺陷产质量量回想产质量量回想变卦控制变卦控制继续改良继续改良/CAPA监管监管研发研发设备和设备设备和设备物料管理物料管

40、理消费及其方案消费及其方案实验室管理和稳定性研讨实验室管理和稳定性研讨包装资料和标签包装资料和标签质量风险管理的文件化要求质量风险管理的文件化要求 质量风险管理主方案质量风险管理主方案 RMPRMP 质量风险规范管理规程质量风险规范管理规程SMPSMP 质量风险控制方案质量风险控制方案 质量风险管理记录质量风险管理记录 质量风险管理报告质量风险管理报告67质量风险管理主方案质量风险管理主方案RMP 质量风险管理主方案：为风险管理框架指定方法、管质量风险管理主方案：为风险管理框架指定方法、管理措施、资源用于管理风险。方案适用于特定的产品理措施、资源用于管理风险。方案适用于特定的产品、流程和工程，

41、部分或整个企业。、流程和工程，部分或整个企业。 管理措施包括管理措施包括: :程序、方法、职责分配、序列和及时的程序、方法、职责分配、序列和及时的行动。行动。 资源，至少包括：人力、技艺、阅历和才干；保证每资源，至少包括：人力、技艺、阅历和才干；保证每个风险管理步骤所需的资源；风险流程、方法和工具个风险管理步骤所需的资源；风险流程、方法和工具；流程和程序文件化；信息和知识管理系统；培训等；流程和程序文件化；信息和知识管理系统；培训等 质量风险管理方案为风险管理提供了道路图，加强了质量风险管理方案为风险管理提供了道路图，加强了目的性，并协助预防重要要素的缺失。目的性，并协助预防重要要素的缺失。6

42、8质量风险规范管理规程质量风险规范管理规程SMP 格式：目的、适用范围、制定根据、责任人、格式：目的、适用范围、制定根据、责任人、正文、附件等；正文、附件等； 正文：管理目的、原那么、框架、管理流程正文：管理目的、原那么、框架、管理流程启动条件和时机的选择、风险评价、风险控制启动条件和时机的选择、风险评价、风险控制、风险沟通、风险回想与评审、内外部沟通、风险沟通、风险回想与评审、内外部沟通和报告机制等；和报告机制等；69质量风险管理框架质量风险管理框架 风险管理框架：组织对风险管理的设计、实施、监控、风险管理框架：组织对风险管理的设计、实施、监控、检查和继续改良等进展的一系列根底的组织安排。检

43、查和继续改良等进展的一系列根底的组织安排。 根底包括管理风险的政策、目的、义务和承诺。根底包括管理风险的政策、目的、义务和承诺。 组织安排包括方案、关系、职责、资源、流程和活动。组织安排包括方案、关系、职责、资源、流程和活动。 风险管理的框架被植入到组织的整个战略和运营的战略风险管理的框架被植入到组织的整个战略和运营的战略和实际中。和实际中。 质量风险管理是一个过程，当将其整合到质量体系中时质量风险管理是一个过程，当将其整合到质量体系中时可以支持基于科学和实际的决策。可以支持基于科学和实际的决策。 质量风险管理该当与现有的运作或文件体系恰当整合。质量风险管理该当与现有的运作或文件体系恰当整合。

44、70质量风险管理制度的设计质量风险管理制度的设计 明确以下内容：明确以下内容： 相关法律政策的要求；相关法律政策的要求； 风险管理的流程及文件化要求；风险管理的流程及文件化要求； 明确产品在生命周期中能够遇到的一切质量风险；明确产品在生命周期中能够遇到的一切质量风险； 企业及全体参与人员应对质量风险管理的态度、目的及企业及全体参与人员应对质量风险管理的态度、目的及应对原那么；应对原那么； 把质量风险管理融入企业的日常管理任务中。把质量风险管理融入企业的日常管理任务中。71质量风险管理信息系统设计质量风险管理信息系统设计 质量风险管理信息系统质量风险管理信息系统 应以质量风险管理组织为中心，应以

45、质量风险管理组织为中心，全面确定产品生命周期内各阶段能够对产质量量产生影响全面确定产品生命周期内各阶段能够对产质量量产生影响的风险信息，并加以分析识别，确定有效信息，经过系统的风险信息，并加以分析识别，确定有效信息，经过系统处置后传到相应的管理部门，并对部门的执行信息情况加处置后传到相应的管理部门，并对部门的执行信息情况加以反响，构成完好的信息链，贯穿质量风险管理过程的一以反响，构成完好的信息链，贯穿质量风险管理过程的一直，为风险管理提供有效的咨询。直，为风险管理提供有效的咨询。 风险沟通贯穿风险管理的一直。风险沟通贯穿风险管理的一直。72质量风险管理框架的检查和评价质量风险管理框架的检查和评

46、价 目的：评价质量风险管理框架的有效性和继续目的：评价质量风险管理框架的有效性和继续改良性。改良性。 定期检查质量风险管理方案的执行情况以及与定期检查质量风险管理方案的执行情况以及与目的的偏向；目的的偏向； 结合企业的内外部环境，对管理框架、政策和结合企业的内外部环境，对管理框架、政策和方案合理性进展定期检查和回想；方案合理性进展定期检查和回想； 对风险管理中的风险和进展进展报告，以及它对风险管理中的风险和进展进展报告，以及它们是如何与风险管理政策坚持一致的；们是如何与风险管理政策坚持一致的； 检查风险管理框架的有效性。检查风险管理框架的有效性。73质量风险管理框架的继续改良质量风险管理框架的

47、继续改良 以评价为根底，保管原框架有效的环节，对出以评价为根底，保管原框架有效的环节，对出现偏向的环节作出如何改良框架、政策和方案现偏向的环节作出如何改良框架、政策和方案的决议，这些决议将提升和改良企业的质量风的决议，这些决议将提升和改良企业的质量风险管理和质量风险文化。险管理和质量风险文化。74质量风险管理报告质量风险管理报告 作为风险管理过程最终结果的评审总结，报告应提供作为风险管理过程最终结果的评审总结，报告应提供客观证据以证明以下内容已得到完好实施：客观证据以证明以下内容已得到完好实施： 风险管理方案已被适当地实施；风险管理方案已被适当地实施； 综合剩余风险是可以接受的；综合剩余风险是

48、可以接受的； 已有适当的方法获得相关消费和消费后信息。已有适当的方法获得相关消费和消费后信息。 全部剩余风险处于风险可接受准那么的可接受范围内全部剩余风险处于风险可接受准那么的可接受范围内，且受害超越风险。，且受害超越风险。75风险管理启动的时机选择风险管理启动的时机选择以下情形但不限于应有能够引入新的风险，应及时启动风险管以下情形但不限于应有能够引入新的风险，应及时启动风险管理程序：理程序： 在对新产品、设备、设备的引入过程中；在对新产品、设备、设备的引入过程中； 定期回想时；定期回想时； 内外部环境变化时；内外部环境变化时； 验证管理方面，启动变卦程序时；验证管理方面，启动变卦程序时； 确

49、定确认、验证活动的广度和深度时；确定确认、验证活动的广度和深度时； 艰苦变卦控制、艰苦偏向处置、客户赞扬、纠正与预防措施艰苦变卦控制、艰苦偏向处置、客户赞扬、纠正与预防措施CAPACAPA制定时；制定时； 产品上市后出现质量事故、严重不良反响、艰苦质量赞扬时，赞产品上市后出现质量事故、严重不良反响、艰苦质量赞扬时，赞扬对质量和药政法规呵斥潜在的影响，包括对不同市场的影响；扬对质量和药政法规呵斥潜在的影响，包括对不同市场的影响；76主要物料供应商审计、物料及产品储存过程发现异常时；主要物料供应商审计、物料及产品储存过程发现异常时； 产品运输过程发现异常时；产品运输过程发现异常时； 产品稳定性思索

50、结果出现异常时；产品稳定性思索结果出现异常时； 法律法规政策方针的更新与变化等情况下；法律法规政策方针的更新与变化等情况下； 评价和确定内部的和外部的质量审计的范围时；评价和确定内部的和外部的质量审计的范围时； 评价质量体系，如资料、产品发发、标签或批审核的效果或变化时；评价质量体系，如资料、产品发发、标签或批审核的效果或变化时； 其他方面的运用。其他方面的运用。特别阐明：质量风险管理广泛运用于特别阐明：质量风险管理广泛运用于GMPGMP管理的各个领域。管理的各个领域。77风险管理的启动步骤风险管理的启动步骤 定义风险问题，包括对风险潜在的有关假设；定义风险问题，包括对风险潜在的有关假设； 搜

51、集潜在的危害，损伤或人体安康影响方面的信息和资料搜集潜在的危害，损伤或人体安康影响方面的信息和资料，这些是和风险评价亲密相关的；，这些是和风险评价亲密相关的； 定义决策者将如何运用这些信息、评价和结论；定义决策者将如何运用这些信息、评价和结论； 确定必要的支持资源组织；确定必要的支持资源组织； 确定风险管理的时限和交付日期。确定风险管理的时限和交付日期。78质量管理风险评价质量管理风险评价798081实验室管理风险评价实验室管理风险评价82工艺验证风险评价工艺验证风险评价83设备设计与验证风险评价设备设计与验证风险评价84-85-xx注射液无菌保证风险管理 灭菌工艺的风险评价灭菌工艺的风险评价

52、 灭菌工艺灭菌工艺 121 121，F0 F0 值值12(8-16)12(8-16) 风险要素：灭菌程序的风险要素：灭菌程序的F0F0值偏低、二次污值偏低、二次污染染 缺陷后果：灭菌不彻底缺陷后果：灭菌不彻底 措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严措施：优良的灭菌设备，充分的验证，严厉的日常管理和维护厉的日常管理和维护 水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止水循环喷淋式灭菌釜，热均匀性好，防止二次污染二次污染 验证热穿透规范验证热穿透规范 8 F0 8 F0平均平均3SD F03SD F0平均平均3SD 163SD 16 温度探头每温度探头每3 3个月校验一次，每年再验证热个月校验一次，每年再验证

53、热穿透穿透 微生物挑战实验表达最差条件微生物挑战实验表达最差条件 每天监测灭菌冷却水每天监测灭菌冷却水 每每3 3个月热交换器检漏个月热交换器检漏-86- 质量风险评价质量风险评价 灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其产品能均匀受热，使其F0到达到达8-12 微生物挑战实验证明微生物挑战实验证明F0在最小时，产品灭菌前污染在最小时，产品灭菌前污染量量1000 CFU/瓶，且污染菌在产品中瓶，且污染菌在产品中D值值1分分钟时，无菌保证程度钟时，无菌保证程度10-6 不会发生二次污染不会发生二次污染 风险程度：可以接受风险程度

54、：可以接受-87-原料和内包材的风险评价原料和内包材的风险评价 管理措施管理措施 采购规范控制原辅料微生物限制采购规范控制原辅料微生物限制 供应商均按供应商均按SOP规定经过严厉挑选和检规定经过严厉挑选和检验验 每批检查微生物含量，严厉管理仓储条每批检查微生物含量，严厉管理仓储条件件 输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染和昆虫污染 对有微生物缺陷史的供应商采取针对性对有微生物缺陷史的供应商采取针对性的措施的措施 风险程度：经过年度质量回想数据证明风险程度：经过年度质量回想数据证明-88-灭菌前微生物控制灭菌前微生物控制原料和内包材的风险评价原料和内包材

55、的风险评价 缺陷方式缺陷方式 微生物质量失控微生物质量失控 后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控 缺陷的缘由缺陷的缘由 供应商质量保证不完善污染不均匀供应商质量保证不完善污染不均匀 常规取样检验不能保证发现缺陷常规取样检验不能保证发现缺陷-89-灭菌前各工序风险评价灭菌前各工序风险评价 缺陷方式：灭菌前微生物失控缺陷方式：灭菌前微生物失控 后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底彻底 缘由：缘由： 设备清洁、消毒不当设备清洁、消毒不当 包装容器清洗不当包装容器清洗不当 消费环境和操作人员引入消费环境和操作人

56、员引入 关键设备偏向关键设备偏向 残留微生物在适宜的条件下繁衍残留微生物在适宜的条件下繁衍 消费安排不恰当消费安排不恰当-90- 管理措施监控管理措施监控 制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格规范制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格规范 阅历证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方阅历证确定灭菌前微生物含量样品的存放和检验方法法 SOP保证样品的代表性保证样品的代表性 进展年度样品结果回想以反映整体情况进展年度样品结果回想以反映整体情况-91- 管理措施设备清洁管理措施设备清洁 设备的形状管理计算机管理，人工管理设备的形状管理计算机管理，人工管理 阅历证的阅历证的CIP和和SIP程序程序 控制

57、关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流控制关键清洁参数和步骤：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等 SOP详细规定各种消费方案方式下详细规定各种消费方案方式下CIP、SIP的周的周期与有效期期与有效期-92- 管理措施消除消费环境和人员呵斥的污染管理措施消除消费环境和人员呵斥的污染 干净区的动态监控干净区的动态监控 备料和配液为备料和配液为C级级 灌装为灌装为C级背景下的部分级背景下的部分A级级 压盖为压盖为C级级 A级下延续微粒监测，级下延续微粒监测，C级区每周监测级区每周监测 HVAC系统由计算机控制的恒风量送风系统由计算机控制

58、的恒风量送风 每年每年2次次DOP测试测试 计算机自动配液与灌装，最大限制减少人员接触原计算机自动配液与灌装，最大限制减少人员接触原料的时机料的时机-93- 管理措施工艺和关键设备偏向管理措施工艺和关键设备偏向 控制各步骤的时限控制各步骤的时限 选用国际著名厂商的药液过滤器，运用前后完好性选用国际著名厂商的药液过滤器，运用前后完好性测试，运用周期经过验证测试，运用周期经过验证 发生偏向后增补灭菌前微生物含量样品发生偏向后增补灭菌前微生物含量样品 SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统缺点、环明确规定了发生诸如停电、通风系统缺点、环境卫生情况超标等偏向后应采取的相应措施。境卫生情况超标等偏向后应

59、采取的相应措施。 洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限维护传感器。瓶水过滤器压差和水压低限维护传感器。 规定洗瓶水过滤器最长运用时间规定洗瓶水过滤器最长运用时间-94-消费过程微生物质量监控消费过程微生物质量监控 缺陷方式质量监控失败缺陷方式质量监控失败 样品缺乏代表性样品缺乏代表性 检测结果不科学检测结果不科学 后果后果 呵斥消费过程的微生物学质量处于受控形状的假象呵斥消费过程的微生物学质量处于受控形状的假象。 产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市放行上市

60、-95-消费过程微生物质量监控消费过程微生物质量监控 缘由缘由 检测方法不科学检测方法不科学 取样方案不科学，使得样品不具有代表性取样方案不科学，使得样品不具有代表性 管理措施管理措施 在每批产品灌封的开场、中间、终了均取样，进展在每批产品灌封的开场、中间、终了均取样，进展灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热实验灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热实验 一切原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌一切原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热实验方法均经过科学的量检测方法及污染菌的耐热实验方法均经过科学的验证验证 风险评价风险评价 检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表检验