药物基因组学

1、药物基因组学与个体化给药药物基因组学与个体化给药乙醛脱氢酶基因突变乙醛脱氢酶基因突变体（血）内体（血）内酒精不能变水酒精不能变水乙醛脱氢酶基因正常乙醛脱氢酶基因正常体（血）内体（血）内酒精变水酒精变水乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶酒精（乙醇）酒精（乙醇） 乙醛乙醛 水水为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？药物有效率三环类抗抑郁药50-80 %阻滞药65-85 %ACE抑制药70-90 %5-HT1 抑制药55-80 %HMG CoA 还原酶抑制药70-90 %干扰素30-70 %抗恶性肿瘤药30-80 %几类常用药物的有效率药物药物剂量（剂量（mgmg）呋塞米呋塞米20 - 250

2、 20 - 250 依地尼酸依地尼酸50 - 400 50 - 400 氨苯蝶啶氨苯蝶啶25 - 200 25 - 200 普萘洛尔普萘洛尔10 - 240 10 - 240 美托洛尔美托洛尔12.5 - 200 12.5 - 200 卡托普利卡托普利6.25 - 25 6.25 - 25 异喹胍异喹胍20 - 400 20 - 400 缬沙坦缬沙坦80 - 32080 - 320维拉帕米维拉帕米80 - 48080 - 480利血平利血平0.125 -1 0.125 -1 降压药的剂量范围受试者人数受试者人数血浆浓度血浆浓度A 种族种族药物无效率增高药物无效率增高B 种族种族药物毒性率增加药

3、物毒性率增加治疗窗治疗窗种族间差异种族间差异种族内差异种族内差异药物反应有种族内和种族间差异不同的个体不同的个体不同的种族不同的种族病理因素环境因素 遗传因素生理因素个体差异种族差异影响体内药物处置和药效的遗传和非遗传因素基因基因环境环境0% 10% 20% 30% 40% 50%60% 70% 80% 90%100%II糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松Data from Trevor Nicholls, Oxagen

4、 report, 2000遗传在药物代谢中的作用药物基因组学药物基因组学 是研究基因序列的多态性与是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系，即基药物效应多样性之间关系，即基因本身及其突变体与药物效应相因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学。互关系的一门科学。药物基因组学（pharmacogenomics）1918 Marshall报道人类对外源性化学品的反应具有多样性 1932 Snyder发现化学品反应的多样性与民族或种族之间存在有相关性1956 Carson报道了葡萄糖6磷酸脱氢酶缺陷症1957 Kalow and Genest报道了血浆胆碱酯酶缺陷症1959 Vogel F提

5、出了遗传药理学的概念1960 Evans发现异烟肼的乙酰化具有多样性1988 Gonzalez FJ报道了细胞色数氧化酶P450 2D6基因 的多态性1997 药物基因组学概念的形成2001 Wilson建立了评估遗传结构差异与药物反应相互关系的工作平台药物基因组学的起源药物代谢酶药物相关基因药物相关基因药物代谢动力学药物效应动力学药物受体药物效应和毒性差异药物运转体1 药物代谢相酶的基因多态性 CYP2D6多态性 CYP2C9多态性 CYP2C19多态性乙醇和乙醛脱氢酶的多态性N-乙酰转移酶的多态性等2 药物受体的基因多态性 -肾上腺素受体多态性 阿片受体的多态性等3 药物转运体的基因多态性

6、 P-糖蛋白影响药理学的基因多态性分类A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶l最常见的遗传变异最常见的遗传变异l1 SNP/300-600bpl5 SNPs/基因基因C A G C G C A A C T53染色体染色体10q24.2CYP2C9 基因基因第第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性正常酶活性低酶活性低酶活性细胞细胞细胞核细胞核染色体染色体基因基因碱基碱基DNA分子分子n9个外显子n全长55kbn编码490个氨基酸10- 占人类遗传变异的占人类遗传变异的 90%药物反应差异的生物学基础:单核苷酸多态性（SNP）.C C A T T G A C.C C A T T

7、 G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.wt/wt野生型纯合子野生型纯合子XXXwt/mut野生型杂合子野生型杂合子mut/mut突变纯合子突变纯合子SNPs的基因型.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A

8、 T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型纯野生型纯合子合子XXXA/a野生型杂合野生型杂合子子a/a突变纯合子突变纯合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性单核苷酸多态性形成三种基因型和表型-药物代谢酶基因型药物代谢酶基因型最低有效浓度最低有效浓度最小毒性浓度最小毒性浓度血浆药物浓度血浆药物浓度慢代谢者慢代谢者 中间代谢者中间代谢者 超快代谢者超快代谢者药物代谢酶表型和效应 （基

9、因剂量效应）1相代谢酶 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A4 CYP3A5等2相代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶 N-乙酰转移酶等一、药物代谢酶的基因多态性主要的药物代谢酶 CYP450亚型亚型代谢药物的百分率代谢药物的百分率(%)CYP3A455CYP2D6 20CYP2C1915CYP1A25 CYP2E1 1Others 4CYP450家族的主要成员酶酶药药 物物CYP1A9氟西汀,酰胺咪嗪,地尔硫卓,异烟肼, 丙咪嗪, 异烟肼,萘普生, 去甲替林, 苯妥英, 利福平, 茶碱,异搏定,红霉素CYP2C9氟西汀,布洛芬,丙咪嗪,异烟肼,萘普生, 苯妥英, 吡罗昔康, 利福

10、平,异搏定, 华法林CYP2C18氟西汀,丙咪嗪, 吡罗昔康,利福平CYP2C19氟西汀,丙咪嗪,异烟肼,去甲替林,苯妥英,利福平, 华法林 CYP2D6氟西汀,地尔硫卓, 丙咪嗪,美托洛尔,去甲替林,茶碱CYP2E1氟西汀,异烟肼,茶碱,异搏定UTG2布洛芬,萘普生NAT2 异烟肼药物与药物代谢酶AllelesCT CAAGCGCTCTGCGCGACTG C2 1749293842684A1881062107210851749193442684B1881062107210851934426810A1881749426810B1881127 1749426810C1881127 1749426

11、8171111172629384268Kalow W. et al (2001).CYP2D6 核甘酸的改变和位置根据CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多虑平米帕明,曲米帕明西酞普兰舍曲林吗氯贝胺% of standard dose三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药 % 平均剂量平均剂量根据CYP2C19基因型调整TCAs和5SRIs剂量口服口服40mg奥美拉唑后的时间奥美拉唑后的时间 （h）奥美拉唑平均奥美拉唑平均95%可信限可信限(mg/lL)mg.h/LCYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1 0.60.

12、6 0.35.32.2CYP2C19的基因型和表型-肾上腺素受体多态性 血管紧张素型受体多态性 过氧化物酶体增殖物激活受体多态性 阿片受体的多态性等二、药物受体的基因多态性药物药物基因基因相关报道相关报道受体阻断剂1和2肾上 腺素受体改变心率减慢程度或血压下降幅度雌激素雌激素受体雌激素治疗期间高密度 脂蛋白升高程度不同 降压药物 AT1受体与降压效果有关 苯二氮卓类多巴胺D3受体形成迟发性运动障碍 精神分裂症 药物受体相关基因的变异与药物反应1受体野生纯合子高敏感性美托洛尔25mg/次，bid100%阿替洛尔50mg/次，qd100%比索洛尔5mg/次， qd100%杂合子中度敏感性美托洛尔2

13、5mg/次，bid150%阿替洛尔50mg/次，qd150%比索洛尔5mg/次， qd150%突变纯合子低敏感性美托洛尔25mg/次，bid建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，qd建议改用其他药物比索洛尔5mg/次， qd建议改用其他药物1受体基因突变药物计量调整1 ABC转运体：外排性转运体 P-糖蛋白 （抗癌药、甾体激素、免疫抑制剂等）2 SLC转运体：摄取性转运体 有机阴离子转运多肽（阿托伐他汀、部分抗生素等）有机阴离子转运体（青霉素、亚胺培南等)有机阳离子转运体(组胺受体拮抗剂、双胍类降糖药等）三、药物转运体的基因多态性药物药物基因基因相关报道相关报道氢氯噻嗪-骨架蛋白 影响对原发性高血压的治疗比柔比星多种药物抵抗载体 药物抵抗 氟伐他汀ABCA1转运蛋白 对氟伐他汀耐药药物转运基因的变异与药物的反应已经明确CYP2C9的变异会削弱其催化能力，仅极少数变异体的纯合子个体表现为S-华法林血浓度的明显升高，因此，在标准剂量下CYP2C9变异的个体，通常表现为华法林抗凝作用的显著增强。 在临床治疗一例深静脉血栓患者，用华法林（5mg/日）治疗一周后，发生颅内出血。患者使用的华法林为消旋体，它的活性对映体S-华法林的消除几乎只限于CYP2C9介导的氧化作用。检测发现该患者CYP2C9变