儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)解读(四)

1、 指南解读 儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行解读(四:原发性 IgA 肾病诊断治疗丁洁经过一年多努力 , 在中华医学会儿科学分会肾脏病学组 2000年 珠海会议制定的 “ 小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗 ” 1基础 上 , 多位儿肾专家认真学习循证指南的理论和方法学 , 经过多次不同 规模和形式的讨论,才谨慎地发表了 “ 原发性 IgA 肾病诊断治疗指 南 ” ,旨在将以往国内外在 IgA 肾病 (尤其儿童 IgA 肾病 诊断和治疗 方面的证据整理归纳呈现给各位同道,希望成为我国儿科医生在临 床实践中的一份参考,并为今后有目的地开展我国的相关研究奠定 基础、找准目标。为进一步补充 “

2、原发性 IgA 肾病诊断治疗指南 ” 未 尽细节或相关信息,特作此解读,以帮助理解指南。一、关于诊断IgA 肾病这一肾脏病诊断名称实则为病理诊断 , 只有通过肾脏活 体组织穿刺检查,检测到肾组织标本在肾小球系膜区、有时也可在 肾小球毛细血管樺出现以 IgA 沉积为主的免疫病理表现 , 并且除外了 一些全身性疾病引起的继发的 IgA 在肾组织的沉积 , 才可以做出 IgA 肾病的诊断。由此可以看出肾活检以及活检肾组织标本的免疫病理 检测对 IgA 肾病的诊断至关重要。不少 IgA 肾病患儿临床突出表现 为发作性肉眼血尿 , 并常以扁桃体炎、感冒、劳累为诱因 , 从临床表 现推测很可能是 IgA

3、肾病,但未经肾活检免疫病理检测时只能做拟 诊 IgA 肾病 , 确诊务必行肾活检。肾活检免疫病理强调以 IgA 沉积为 主,大多数沉积部位为系膜区。但确有报道显示部分 IgA 肾病患儿 合并有 lgG 、 IgM 、 C3沉积 , 极少数有 Clq 、 C4沉积 , 还有少数患儿甚 至出现 “ 满堂亮 ” 2-4, 沉积部位也可能在毛细血管袢 , 此时要尤其注意 除外继发性疾病 , 如系统性红斑狼疮、乙肝病毒相关性肾炎等。另 外 , 有更多免疫球蛋白沉积以及沉积部位不仅在系膜区的 IgA 肾病的 病理意义、治疗反应以及对预后的影响有待于进一步研究。二、关于临床分型如前所述, IgA 肾病是免疫

4、病理诊断,因此肾活检尤为重要和 必要。这也许可以解释为什么国外极少有临床分型的报道。本次讨 论制定的循证指南还是保留了临床分型,主要出于如下考虑 :首先 不排除曾有将临床分型与病理分型进行相关性分析的初衷 , 但多年 来的临床实践发现 IgA 肾病临床表现与肾脏病理之间并不平行,至 今尚缺少关于临床分型与肾脏病变间关系的严谨大宗的研究报告。 肾脏病理可能均为轻 -中度系膜增生,而临床表现既可能仅是发作 性肉眼血尿和持续性镜下血尿 , 也可能除血尿以外还伴有蛋白尿,甚至表 现为肾病综合征。此时临床分型可能有助于对症施治、确定治疗方 案和进行随访观察。另外,目前大部分关于 IgA 肾病有效性的随机

5、 对照临床试验中,对于研究对象的入选和排除标准主要还是基于临 床表现 , 而不是肾脏病理 , 比如肾功能、尿蛋白、血压等。此外 , 这次 指南更多地参考了 2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组珠海 会议制定的 “ 小儿肾小球疾病临床分类、诊断及治疗 ” 中关于肾小球 疾病的临床分类 , 这种临床分类已经在我国临床实践中应用了多 年,在 2007年全国小儿原发性 IgA 肾病的调查研究 5中也采用了这 种临床分型 , 可见 IgA 肾病的临床分型在我国已被较广泛采纳,因此 保留这一分型符合我国国情和临床工作的实际情况。三、关于病理分型目前多数 IgA 肾病的病理分型 /分级方案主要评价的是肾

6、小球病 变,较少关注肾小管间质病变的程度,而后者病变近年来认识到将 直接影响肾脏疾病的预后。因此还应考虑将肾小管间质病变的评分 也融人 IgA 肾病的病理分型。例如 KatafUchi 等的评分系统 6将肾皮 质 中 肾 小 管 萎 缩 的 评 分 分 为 :0:无 ; (+:低 于 25%;(+: 25%50%; (+:超过 50%。肾皮质中肾间质的评分分为 :0:无 ;(+:低于 25%;(+:25%50%; (+:超过 50%。小血管壁增厚的评分 分为 :0:无增厚 ; (+:不超过小血管的 10%;(+:小血管的 10%25%之 间;(+:超过小血管的 25%。正如循证指南中指出的,对

7、于 IgA 肾病的病理分型有多个版本 , 我们在指南中推荐了应用的较为普遍的 1982年的 Lee 倡导的 5型分级系统。事实上无论哪一种病理分型 , 至少需具备两个要点 :能预测 临床预后,病理分型标准在应用中的可重复性 ; 也就是说无论哪一 位医生进行病理诊断分型 , 结果应该是一致的,而这一点当前的各 种分型系统或标准均显不足。鉴于这种现状,自 2004年来自世界 上 10个国家的肾脏病学专家与肾脏病理学专家组成了一个工作组 , 经过对 265例来自不同国家的 IgA 肾病至少随访 5年的临床资料以 及病理资料的科学严谨的回顾性分析研究,于 2009年 7月发表了新 的 IgA 肾病牛津

8、分类 7,指出肾脏病理表现中有 4个可预测肾脏预 后的独立变量,即系膜细胞增生、节段性肾小球硬化、内皮细胞增 生以及肾小管萎缩 /间质纤维化得分 8。当然这个令人兴奋的新的分 类也仍然存在局限性 , 尚需要更多临床试验验证 9, 因此没有包括在 目前的循证指南中。四、关于治疗首先需要再次强调,目前关于 IgA 肾病的高质量的,即多中 心、大样本、随机对照临床试验研究并不多,来自儿童病例的更 少。因此本指南关于儿童 IgA 肾病的治疗略显薄弱,也有不少方面 或治疗措施由于缺少 “ 循证证据 ” 而述及不足。这从另一个侧面也提 示我们今后应充分利用我国人口众多、病源丰富的优势,科学严谨 地开展多中

9、心的前瞻性临床试验研究,涌现出我国的临床研究证据 , 补充制定新的循证指南。尽管专家们普遍认为 IgA 肾病的治疗应依据肾脏病理所见,但实 际目前并没有公认的用于具体指导治疗的肾脏病理分级标准。如前 所述 , 这可能与人们目前尚未完全澄清什么是影响疗效以及影响预 后的病理指标不无关系。不同的临床试验或治疗指南主要参考的肾 脏病变包括 :系膜增生程度、肾小球硬化程度、新月体形成的程 度,有些还考虑到肾小管间质的病变。结合本指南推荐的病理分级 标准 , 因此在治疗推荐意见中本指南尽量采取病理分级作为不同治 疗的病理参考。但临床症状中蛋白尿的程度为公认的制定治疗方案 以及评价治疗效果的指标,因为蛋白

10、尿确为肾脏疾病进展的重要因 素之一。对于 IgA 肾病患儿行扁桃体切除术的问题一直受到关注 , 但看法并不一致 10。近年我国学者完成的对 IgA 肾病成人患者 15年回顾 性研究显示扁桃体切除有益于长期保存肾功能。该研究提出的 IgA 肾病扁桃体切除术的适应证为慢性扁桃体炎或扁桃体激发试验阳性 11。对于儿童 IgA 肾病患者,如果 1年内多次发生扁桃体炎 , 并因此 引起 IgA 肾病反复出现发作性血尿甚至肉眼血尿时,很多专家认为 也可以考虑进行扁桃体切除术,这一方面有助于减少血尿反复发作 , 另一方面也许减少了 IgA 肾病患者扁桃体中易有更多产生 IgA 分子 的淋巴细胞的机会 12。

11、IgA 肾病以血尿为最常见的临床表现 , 国外对于单纯镜下血尿的 IgA 肾病多不主张药物治疗,但需定期随访。但是在国内临床实践 中,事实上不少这样的病例我们还是给予了一定的中药治疗或调理 , 但遗憾的是目前没有较好的临床试验报告中药治疗的效果 , 因此指 南中没有提出具体的推荐意见,有待于国内同行今后进一步研究。 关于 “ 急进性肾炎型和(或伴有新月体形成的 IgA 肾病的治疗 ” 部分,首先如何理解 “ 急进性肾炎型和(或 伴有新月体形成的 IgA 肾病的治疔 ” 这一提法中的 “ 和(或 ” 的含义?如前所述 ,IgA 肾病临 床和病理表现并不一定平行,有时临床并没有急进性肾炎表现 ,

12、但 肾活检发现肾组织中有新月体 4,13;反之 , 临床表现为急进性肾炎 , 但 肾组织中未发现新月体。因此指南中以 “ 和 (或 ” 表示。再有指南对 于进行治疗的新月体的程度和 (或 数量提出了一个参考值,即 “ 受 累肾小球数 >25%30%” , 事实上这一点尚没有明确的 “ 证据 ” 或依据 , 主要来自专家建议 , 因此仅供参考,希望在今后临床实践和研究中 能予以明确。另外 , 还要强调确实需要结合临床实际情况而决定 , 比 如细胞性或细胞纤维性新月体,即便较小,多数情况下也会谨慎 地、适当地予以甲泼尼龙冲击治疗。一些新型免疫抑制剂也巳开始用于治疗 IgA 肾病。如吗替麦考

13、酚酯(MMF, 有来自成人的随机、安慰剂对照试验,予以每日 2g 的 MMF 加上 ACEI 治疗 3年,结果并没有显示出减轻蛋白尿及降 低终末肾发生的疗效 , 当然该试验的 IgA 肾病较重,不但有大量蛋 白尿 , 还伴有高血压、肾功能减退 GFR 2070ml/(min1.73m 214。 而来自我国成人 IgA 肾病的一组报告则认为 MMF(初始每天 1g, 半年后减为每天 0.75g 维持 治疗 1-1.5年较泼尼松治疗有显著的控制蛋 白尿的作用 15。可见 MMF 治疗 IgA 肾病的疗效仍存在争议 16-17, 而 且尚未见儿童相关报道。又如咪唑拉宾 (ME,来自日本的研究初步 显

14、示以 MIZ(每日 5mg/kg,每日最大剂量 <150mg替代硫唑嘌呤 (AZA联合治疗 2年,多数患儿蛋白尿明显减少,重复肾活检未见肾小球 硬化率显著增加,而且治疗期间患儿耐受性好 。再如来氟米特 (LEF和雷公藤多甙在我国也有用于治疗 IgA 肾病的少量报道 19-20, 初步显示了较好的降蛋白、维持肾功能的作用,但仍需多中心随 机对照试验证实。参 考 文 献1中华医学会儿科学分会肾脏病学组 . 小儿肾小球疾病临床分 类、 诊断及治疗 . 中华儿科杂志 , 2001,39 : 746-749.2Miura M, Tomino Y, Nomoto Y, et aL IgA nephr

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