血浆脂蛋白及其代谢紊乱_

1、血浆脂蛋白及其代谢紊乱血浆脂蛋白及其代谢紊乱PlasmaLipoproteinsandItsMetabolicDisorder 前前 言言血脂水平的动态平衡血脂水平可反映体内脂类代谢状况血脂含量的检测是生化检验的常规、重要项目血浆脂类的主要存在形式和运输形式是血浆脂蛋白血浆脂蛋白代谢紊乱是动脉粥样硬化和冠心病的病理机制之一甘油三酯(triglyceride, TG) 游离胆固醇(free cholesterol,FC) 胆固醇酯(cholesterol ester, CE) 总胆固醇 (TC) 磷脂(phospholipid, PL) 游离脂肪酸(free fatty acid, FFA) 血

2、血脂脂 (血浆脂类) plasma lipids 糖脂(glycolipid) 动脉粥样硬化（atherosclerosis,atherosis,As）冠心病（coronary heart disease,CHD）第一节第一节 血浆脂蛋白血浆脂蛋白血浆脂蛋白( lipoprotein, LP)是血浆脂类的主要存在形式与运输形式一、分类一、分类(一一)超速离心法超速离心法(ultracentrifugationmethod)亦称密度梯度法密度梯度法(density-gradientmethod)依据不同脂蛋白的密度差异，在离心时漂浮速率不同而进行分离。密度差异缘于脂蛋白分子中蛋白质和脂类的含量不

3、同，蛋白质含量较高，脂类含量较低者，密度较大，否则反之。标准的分析方法是在密度为1.063g/ml(相当于1.75mol/LNacl溶液的密度)的介质中进行密度小于1.063的脂蛋白向上漂浮，越小者漂浮得越快密度大于1.063的脂蛋白(HDL)则向下沉降漂浮快慢以Sf值的大小来表示Sf(Svedbergfloatationrate)据此，血浆脂蛋白通常分成：种类 Sf d(g/ml) CM 400 LDLVLDLCM依脂类含量多少：CMVLDLLDLHDL其中，各种脂类的含量又有差异(2)蛋白质(Apo)的种类及其含量不同(详后)(二)结构特征结构特征相同点：球形表层：极性分子亲水性Apo、P

4、L的极性部分(PL起桥梁作用)核心区：非极性分子(TG、CE)和PL的非极性部分疏水性Apo与PL、FC往往“镶嵌”而存不同点：因Apo含量差异，其在表层的覆盖程度不同(三)几种脂蛋白的构成特点几种脂蛋白的构成特点1、CM含Apo种类较多(ApoA、B、C等)分子最大(约500nm大小)脂类含量最多(约98%)，其中以TG为主蛋白质含量最少(约2%)2、VLDLApo中主要为ApoB100、C，还有ApoE含脂类85%90%，其中TG占55%(内源性TG)颗粒小于CM而比其它脂蛋白大3、LDL主要含ApoB100(占95%)、Ch(占45%50%)，少量ApoE表层：Apo(占总Apo的85%

5、)、PL，亲水部分突入周围水相中层：非极性脂类(TG、CE)，向内、外层插入，与非极性部分结合内层：Apo(约占总Apo的15%)、PLFC分布于三层中4、HDL极性侧约2/3为-螺旋蛋白质结构疏水侧约1/3为无规卷曲主要含ApoAI、AII。Apo和脂类约各占1/2HDL2分类HDL3另有HDL1(HDLc)，仅出现于高胆固醇膳食后，非正常亚类5、脂蛋白脂蛋白(a)LP-(a)，Lipoprotein(a)1963年被发现。组成与结构类似于LDL，但分子量、颗粒较大，电泳较慢。脂类：TG、PL、FC、CE组成蛋白质：ApoB100、Apo(a)(特色)结构：类似于LDL临床意义：血浆LP(a

6、)是导致As的独立危险因子因Apo(a)与纤溶酶原具有高度同源性，在纤溶系统多个环节发挥作用，从而影响As的发生和发展。 第二节第二节 载脂蛋白载脂蛋白(apolipoprotein, apoprotein, Apo或或apo)载脂蛋白特指脂蛋白中的蛋白质成分。其种类较多，其功能有同、有异，受体也不一致。目前已对数种Apo进行了基因水平的分析。一、载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能一、载脂蛋白的组成、结构特点及生理功能Apo种类多，一般可分成57类。类-亚类亚亚类。(一)Apo A族族主要有ApoAI、ApoAII和ApoAIV。1、ApoA-I组成A族中含量最多；构成HDL的主要载脂蛋白。结

7、构特点人ApoAI：单链，28.3ku，243个氨基酸，其中极性氨基酸含量较多，富含双性(亲脂性、亲水性)螺旋结构含量在HDL2和HDL3中，其含量均超过60%,在CM、VLDL和LDL中亦有少量存在来源肝、小肠功能(1)维持HDL结构的稳定与完整ApoAI的C-末端肽段(224242a.a)维持双性螺旋结构;其疏水性适于与脂类结合(2)激活LCAT，促进胆固醇酯化起作用位置为肽段III(第116151a.a)(3)作为HDL受体的配体，被HDL受体识别与结合2、ApoAII在HDL中的含量仅次于ApoAI，约占Apo总量的15%25%二条肽链，77个氨基酸，8.7ku。在血浆中往往以二聚体形

8、式存在。功能：(1)参与维持HDL结构(依靠其双性螺旋结构和与磷脂结合的肽段1231、5077)(2)肝脂酶的活化剂，促进脂蛋白中TG和PL的水解(3)LCAT的抑制剂(可能)来源：肝和小肠(二)ApoB族族主要包括ApoB100和ApoB481、ApoB100来源：肝(主要)。分子量最大的载脂蛋白。单链糖蛋白，51ku，4536个氨基酸，其中含25个Cys残基。硫酯键(-C-S-)将脂肪酸与Cys残基连接，从而将Apo与脂类相连。富含Pro的疏水肽段ApoB100不在脂蛋白之间进行交换功能(1)构成LDL(占其Apo的95%)(2)作为LDL受体的配体，识别与结合该受体2、ApoB48来源：

9、小肠特点：分子量为ApoB100的48%，因而得名。生物半寿期短(血浆中，510min)，易分解功能：构成CM(占其Apo总量的9%)，从而与运输外源性TG有关(三)Apo C族族分类：目前已发现I、II、III等3种亚型。分子量小于104u。亚亚型型 氨氨基基酸酸残残基基数数 分分子子量量(u) 结结构构特特点点 I 57 6625 含含 55%的的-螺螺旋旋结结构构 II 79 9110 含含 23%的的-螺螺旋旋结结构构 III 79 8764 含含 22%54%不不等等的的-螺螺旋旋 均为单一肽链。其-螺旋结构易与磷脂结合。来源：主要为肝，小肠可少量合成功能：(1)构成各种脂蛋白，参与

10、维系脂蛋白结构(2)作为酶的活化剂ApoCI激活LCATApoCII激活LPL(四)Apo E来源：以肝为主；脑、肾、骨骼、肾上腺等组织特点：299个氨基酸残基，其中，Arg和Lys较多，故为碱性蛋白；分子量34.145ku。约62%区段为-螺旋结构，主要位于C-端区，可与脂类结合。主要分布于CM、VLDL及其残粒中。功能：(1)作为LDL受体的配体，同ApoB100一样，亦可被其识别和结合；(2)作为肝细胞CM残粒受体的配体；(强调)多态性显著，与个体血脂水平和As发生率相关。已发现E2、E3、E4三种异构体和6种不同表型。(五)Apo (a)分布：主要包含在血浆LP(a)中。LP(a)也是

11、正常存在于血浆中的一种脂蛋白，但人群间浓度差异甚大，01000mg/L来源：肝特点：(1)LP(a)的脂类部分与LDL相似蛋白质部分由Apo(a)和ApoB构成，二者之间以二硫键相连(2)Apo(a)的分子结构与纤溶酶原(plasminogen,PG;profibrinolysin)相似信号序列(疏水性)Kringle-4结构37个Kringle-5结构1个蛋白酶区：具有酶活性的部分Kringle结构结构：位于多肽链中的一种“三套环形”结构，由几十个氨基酸残其组成。其中“三套”(即3个连接点)由二硫键连接。(3)由于Apo(a)具有纤溶酶原的类似结构，故它可能与纤溶酶原受体或纤维蛋白大分子结合

12、，从而阻止凝血块被溶解Apo(a)参与构成的LP(a)携带胆固醇到血管内膜沉积，从而促进动脉粥样硬化的形成。(4)现在一般认为，血浆LP(a)是促进As的独立危险因素。二二、载脂蛋白的基因结构及表型载脂蛋白的基因结构及表型几个基本概念基因型基因型（genotype）：生物体所具有的特异基因结构。表表(现现)型型(Phenotype)：生物体所具有的遗传性状。它是基因型与环境因素相互作用的产物。例如，从蛋白质角度而言，表型即指蛋白质的特定结构。而蛋白质结构是由基因型决定的。ApoA、B100、C和(a)等载脂蛋白存在着多种异构体，这称为“多态性多态性”(polymorphism或multimor

13、phism)。多态性意味着存在不同的表型和/或基因型。(一一)载脂蛋白基因结构的共同特点载脂蛋白基因结构的共同特点1除Apo、ApoB、Apo(a)外，其余已发现的载脂蛋白均含有内含子(intron)3个它们的相互位置大致相同，按生理功能不同分开外显子(exon)4个5非翻译区1翻译区信号肽2功能蛋白原肽3成熟肽3）2有些载脂蛋白的基因往往在同一染色体上相互靠近，呈紧密连锁状态；如：ApoA、C、A基因同位于11号染色体长臂2区ApoE、C、C基因同位于19号染色体长臂3区而有些载脂蛋白基因则单独位于某染色体上，不与其它载脂蛋白基因连锁。（二）几种载脂蛋白的基因结构特点（二）几种载脂蛋白的基因

14、结构特点1ApoA基因全长1863bp，3个内含子，4个外显子（最长者658bp）ApoA基因和ApoA基因连锁，形成基因簇，位于11号染色体2ApoB位于2号染色体上。ApoB100基因全长43kb，含28个内含子和29个外显子，最长者达7572bp，最短者仅39bp。3ApoE基因位于19号染色体，含3个内含子，4个外显子ApoE的多态性较显著，已发现3种异构体：ApoE2、ApoE3、ApoE4纯合子：E2/2、E3/3(野生型)、E4/46种表型杂合子：E2/3、E2/4、E3/44ApoCApoC和ApoC基因长分别为3347bp和3133bp，各含4个外显子和3个内含子。5Apo(

15、a)基因位于6号染色体，与纤溶酶原的基因位点部分重叠；该二种基因有很多相似之处。纤溶酶原基因长525kb。含19个外显子和18个内含子。Apo(a)具有显著多态性。至少已发现26个等位基因，34种异构体。第三节第三节 脂蛋白受体脂蛋白受体（LipoproteinReceptor）脂蛋白往往要与细胞膜上的特定受体结合才能进入细胞内代谢。这种特定的受体即为脂蛋白受体。脂蛋白受体有多种。如：LDL受体、清道夫受体、VLDL受体等，其中，对LDL受体研究得最多。脂蛋白受体的作用：参与和调节脂类和脂蛋白代谢；影响血浆脂类和脂蛋白水平。一、一、LDL受体（受体（LDL receptor）1974年首先在成

16、纤维细胞膜上发现，此后证实在多种其它细胞膜上也存在。目前已搞清人LDL受体的一级结构和部分空间结构（一）（一）LDL受体的结构受体的结构单链，836个氨基酸残基，分子量115ku。包含5个功能各异的区域。1配体结合结构域（1）特点：含292个氨基酸残基。值得注意的是7个重复序列，每个由40个氨基酸残基组成，其中6个为Cys，两两以二硫键相连。重复序列2、3、6、7四处为结合LDL处，其中任一处发生突变，均会使该受体降低或丧失结合LDL的能力。（2）功能：主要：识别与结合ApoB100和/或ApoE,即ApoB100和ApoE为LDL受体的配体（ligand）此外，亦能结合VLDL、VLDL残粒

17、和-VLDL，该功能区段为重复系列5。注：-VLDL为高胆固醇饮食引起的一种异常血浆脂蛋白。与正常VLDL比较：密度范围相似，但琼脂糖电泳相当于-LP的位置；在组成上，其核心富含CE，主要Apo为ApoE，而ApoC含量远较VLDL少。2EGF前体结构域EGF：epidermalgrowthfactor,上皮细胞生长因子，表皮生长因子。400个a.a，包含5个重复序列该结构域与小鼠EGF前体有同源性，故名。功能：此肽段位于细胞膜外，起支撑作用3糖基结构域58个a.a，其中有18个Ser（或Thr）与糖基部分N-乙酰半乳糖胺以O-连接糖链功能：此肽段紧靠细胞膜面，亦起支撑受体的作用4跨膜结构域2

18、2个a.a，其中疏水氨基酸残基较多，适于“跨膜”功能：此肽段跨膜两侧，起“锚”的作用，有利于维系受体的稳定和受体的向外分泌5胞液结构域50个a.a，位于细胞膜的内侧；受体的C-末端埋藏于细胞液中。（二）（二）LDL受体的分布与性质受体的分布与性质1分布：广泛存在于成纤维细胞、肝细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞、脂肪细胞、肾上腺皮质、性腺等多种组织细胞的细胞膜上。在细胞膜上，受体相对集中于一区域，称为“包被小窝”（coatedpit）受体数目因细胞种类而异，从数千至数万不等;且受细胞内胆固醇水平的反馈调节。2性质(1)化学本质：糖蛋白(2)亲和性：其配体为ApoB100和ApoE，能与含这些载脂蛋白的

19、脂蛋白结合，故其又被称为ApoB-E受体。但ApoB48不是其配体。(3)特异性：因LDL含ApoB100最多，故该受体与LDL的亲和力最高，有利于LDL被吞入细胞内进一步代谢(4)竞争性：其它含ApoB/E的脂蛋白可与LDL竞争该受体(三三) LDL受体基因受体基因全长45kb,其中含18个外显子和17个内含子。(四四) LDL受体途径（受体途径（LDL receptor pathway）1概念：由LDL受体介导的、通过细胞膜吞饮作用而摄入LDL等含ApoB100、ApoE的脂蛋白的过程。2基本步骤（以摄入LDL为例）血浆LDL+细胞膜上LDL受体LDL-LDL受体复合物，并相继形成“被小窝

20、”、被小泡（coatedvesicles）LDL受体与LDL解离，参加下一次循环；被小泡与溶酶体融合，其中LDL被降解：Apo氨基酸CEFFA+FC（代谢、利用）TG甘油一酯+FFA3调节机制主要受细胞内FC浓度的调节。Ch的作用是：（1）抑制HMGCoA还原酶（胆固醇合成的关键酶），减少细胞自身的胆固醇合成；（2）激活ACAT（脂酰基CoA-胆固醇脂酰基转移酶），促进FC变成CE，便于储存(3)下调LDL受体基因的表达，减少LDL受体合成，从而减少LDL的摄取，控制胆固醇的摄入4生理意义LDL受体途径是血浆LDL代谢的主要通路，它既保证肝外组织对胆固醇的需要，又能保护细胞避免胆固醇过度堆积，

21、从而维持细胞内胆固醇浓度的动态平衡。（五）肝细胞（五）肝细胞LDL受体的其它功能受体的其它功能1与肝脏清除VLDL残粒有关2与肝脏清除CM残粒有关LDL受体不能与CM结合（CM中的ApoB48不能被LDL受体识别；少量ApoE被富量的ApoC掩盖，不能与LDL受体接触），但可与CM残粒结合，后者进入肝内被清除。二、二、VLDL受体受体（一）结构（一）结构：与LDL受体相似，均包含5个结构域，但各结构域的一级结构均有差异。（二）分布与性质（二）分布与性质广泛分布于肝外组织，如心肌、骨骼肌、脂肪细胞等处；肝内尚未发现。与含ApoE的脂蛋白VLDL及其残粒、-VLDL的亲和力高，而与含ApoB100

22、多的脂蛋白LDL的亲和力低。受体数量（水平）不受细胞内Ch浓度的负反馈调节。 (三三) 生理功能生理功能与VLDL及其残粒、-VLDL等脂蛋白结合，使它们进入细胞内降解。临床意义临床意义：（1）可能促进早期As斑块的形成，机制尚不清楚。单核细胞巨噬细胞泡沫化斑块（早期）因VLDL受体可介导含ch较多的-VLDL进入细胞内（2）可能与肥胖形成有关，机制不清因VLDL受体在脂肪细胞中含得多，可促进更多VLDL进入细胞内三、清道夫受体（三、清道夫受体（scavenger receptor）现象：LDL受体缺陷LDL受体缺乏LDL摄入障碍但As斑块的巨噬细胞中却蓄积了LDL-CE，从何而来？推测另有途

23、径，后经实验证明，巨噬细胞中的LDL为乙酰化或氧化乙酰化或氧化的LDL，能结合这些LDL的受体就被称为清道夫受体清道夫受体（亦称乙酰化LDL受体，氧化修饰LDL受体）。（一）结构（一）结构糖蛋白，220ku。三聚体。二种亚基。与LDL受体相反，其N-末端在膜内侧，而C-末端在膜外侧，即所谓“内翻外”（inside-out）型。已知的、型均含6个结构域（从N-末端到C末端）。以型为例： N-端胞质域端胞质域可能与包涵素（Clathrin）结合。与摄取清道夫受体的配体有关 跨膜域跨膜域（transmembrane）相当于该受体的“锚”，固定于细胞膜上。由疏水性氨基酸残基组成。间隔域间隔域紧靠于细胞

24、膜外侧的结构域。-螺旋卷曲螺旋域螺旋卷曲螺旋域（-hericalcoiled-coil）在右手螺旋的基础上相互缠绕成三股平行的索状结构（像麻花）胶原蛋白样域胶原蛋白样域类似于胶原蛋白那样的三联体螺旋C-端侧特异域端侧特异域富含Cys残基。二硫键所在区域结构牢固。位于细胞膜外侧。（清道夫受体富含半胱氨酸域，scavengerreceptorcystein-richdomainlike,SRCR）*SRCR：类似于三朵郁金香组成的“花苞”。型清道夫受体没有该区域，所在位置被6个氨基酸残基取代。（二）清道夫受体的配体（二）清道夫受体的配体配体谱较广，为多阴离子类化合物1主要配体：修饰的修饰的LDL

25、乙酰化乙酰化LDL、氧化氧化LDL（ox-LDL）等。这与As的发病机制有关。2其它配体（1）多聚次黄嘌呤核苷酸，多聚鸟苷酸（2）多糖，如硫酸右旋糖酐（3）某些磷脂，如丝氨酸磷脂（4）细菌脂多糖，如内毒素型受体不含SRCR域，但与修饰LDL的亲和力更高,可见受体与配体的结合点不在SRCR域。（三）清道夫受体的功能（三）清道夫受体的功能在体内的确切功能尚不清楚。巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞可使LDL氧化，而ox-LDL具有强烈致As作用。巨噬细胞可通过清道夫受体清除氧化LDL和细菌脂多糖，这可能是机体的一种自我保护机制。LDL可以被Ca2+或Fe3+、巨噬细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞和血

26、小板等修饰，生成乙酰化LDL和氧化LDL（ox-LDL）。氧化修饰过程由氧自由基介导，使脂蛋白成分、结构和生物学特性改变，导致脂蛋白代谢异常。修饰LDL可通过清道夫受体被巨噬细胞吞噬，促进巨噬细胞转变为泡沫细胞，因而具有强烈致As作用。修饰HDL的抗As能力显著下降。第四节 脂蛋白代谢相关酶和蛋白质一、一、LPL(lipoprotein lipase,脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶)（一）来源（一）来源脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、乳腺细胞等合成。化学本质：糖蛋白，60ku性质：能与毛细血管内皮细胞表面的多聚糖结合，肝素可促进LPL释放，从而提高LPL活性。（二）功能（二）功能1（主要）水解水解C

27、M、VLDL中的中的TGTG甘油一酯+FFATG水解产物作为能源物质,供组织细胞利用2分解PL，如卵磷脂（磷脂酰胆碱）、磷脂酰乙醇胺3促进脂蛋白之间PL、Apo和Ch的转换4促进CM残粒的摄取（三）活性的调节活性的调节ApoC为活化剂无活性有活性（四）（四）LPL基因多态性基因多态性LPL基因长约35kb，含10个外显子和9个内含子，编码475个氨基酸残基组成的酶蛋白。LPL基因位点存在多态性，其中内含子6和8中均含与高脂血症有关的特异限制性内切酶多态位点。二、肝脂（肪）二、肝脂（肪）酶酶（hepaticlipase,HL或hepatictriglyceridelipase,HTGL,肝甘油三

28、酯脂肪酶） (一一)来源来源：肝实质细胞糖蛋白，53ku（二）活性调节（二）活性调节不需要Apoc作为活化剂激素可调节HL从肝窦状隙内皮细胞表面经肝素化后释放至血浆的能力：雄性激素(+)雌性激素、肾上腺素等()（三）功能（三）功能1主要（水解）主要（水解）VLDL及其残粒及其残粒、-VLDL中的TG2调节脂蛋白间的胆固醇转移，促进HDL3HDL2有利于防止肝外组织过量胆固醇堆积3使肝内的VLDL,LDL,再释放至血浆中三、三、LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase,卵卵磷脂磷脂-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶)(一一) 来源与特性来源与特性由肝合成，

29、在血液中发挥催化作用。以游离形式或与HDL结合形式存在。糖蛋白，含416个氨基酸残基，63ku。(二二) 功能功能1.(主要主要)催化催化HDL中的中的FCCE，CE进入HDL核心储存。卵磷脂FC溶血卵磷脂CE2.参与Ch的逆向转运和组织中过量Ch的清除。可能是血浆胆固醇代谢的限速酶。(三三) 活性调节活性调节ApoAI为最重要的激活剂。其它激活剂有ApoAII等。四四、HMG CoA还原酶还原酶(HMGCoAreductase)(一一) 分布与特性分布与特性凡能合成胆固醇的组织细胞均有该酶存在。含量较多的场所是：肝、皮肤、肾上腺、性腺等。(二二) 功能功能该酶为胆固醇合成的限速酶。酮体乙酰C

30、oA乙酰乙酰CoAHMGCoA胆固醇细胞内的ch有两个来源：内源-细胞自身合成。若ch，HMGCoA还原酶活性(负反馈)。外源-从血浆中摄取。所以，若有药物能降低该酶活性，则从血中摄取的ch。有利于降低血浆ch水平。五、胆固醇酯转移蛋白五、胆固醇酯转移蛋白(cholesterolestertransferprotein,CETP),亦称为脂质转运蛋白(LTP)(一一) 来源与性质来源与性质由肝、小肠、肾上腺、脂肪组织和巨噬细胞等合成疏水性蛋白质，74ku(二二) 功能功能：促进脂蛋白之间脂类的交换，参与血浆胆固醇的逆向转运。胆固醇的逆向转运：肝外肝(1)肝外组织细胞的FC结合至HDL上(2)在

31、HDL中，FCCEHDL核心(储存)(3)CE转移至VLDL、LDL上(4)肝细胞通过相应受体摄取VLDL、LDL上述作用是由CETP、LCAT和HDL等协同完成的若缺乏CETP，则HDL中的CE不能运出，导致血浆HDL-c值得注意的是，研究表明，高活性CETP与As正相关。这可能因HDL-CE过多地转移、聚集在LDL和某些脂蛋白的残粒上，而后者的致As能力极强。事实上，牛、羊、狗、大鼠等，CETP活性低，不易自发形成As人、猴、兔等，CETP活性高，易发生As第五节第五节 脂蛋白代谢脂蛋白代谢 一、一、CM代谢代谢 CM：小肠上皮细胞合成：小肠上皮细胞合成 含含TG80%，密度最小，颗粒最大

32、，密度最小，颗粒最大 (一一) 新生新生CM的生成的生成 此时的此时的CM含含AI、AII、AIV、B48等载脂蛋白等载脂蛋白 (二二) 新生新生CM 成熟成熟CM 特点是：特点是：Apo交换，即：交换，即： ApoAI从从CM HDL ApoC、E从从HDL CM 但但Apo B48保留在保留在CM中中 (三三) (成熟成熟) CM CM残粒残粒 特点是：特点是：1、TG被被LPL水解水解(LPL由由ApoAII激活激活)，颗粒变小，密度增大颗粒变小，密度增大 2. 部分部分PL从从CMHDL(HDL3) 3. Apo交换交换(ApoAI、AIV等从等从CMHDL, ApoE从从HDL CM

33、) (四四) 肝脏摄取肝脏摄取CM残粒残粒 由由LDL受体、清道夫受体起作用受体、清道夫受体起作用 可见，可见，CM的功能主要是运输外源性的功能主要是运输外源性TG，其次，其次是运输外源性是运输外源性Ch至肝至肝 二、二、VLDL代谢代谢VLDL：在肝脏合成，也富含：在肝脏合成，也富含TG(50%-70%)，以含，以含ApoB100为主要特点。所含为主要特点。所含Ch来自于肝细胞自身合成和来自于肝细胞自身合成和CM残粒。残粒。 VLDL合成后从肝合成后从肝 血液血液VLDL IDL(中间密度脂蛋白中间密度脂蛋白) LDL VLDL残粒残粒 ApoCII激活激活LPL，LPL水解水解VLDL-T

34、G Apo交换交换(ApoE、C从从VLDL HDL) 脂类交换脂类交换(PL、FC从从VLDL HDL，CE经经 CETP从从HDL VLDL) VLDL残粒经残粒经VLDL受体识别和结合，摄入肝内进一受体识别和结合，摄入肝内进一步代谢步代谢 三、三、LDL代谢代谢 血浆血浆LDL的来源：的来源：(1)主要来源：血浆主要来源：血浆VLDL降解而成降解而成 (2) 肝细胞合成后释放入血肝细胞合成后释放入血 LDL富含富含Ch(45%-50%)，绝大部分为，绝大部分为CE，它主要，它主要来自于来自于HDL(需经需经CETP转运转运) 主要代谢途径为主要代谢途径为LDL受体途径。受体途径。 若发生

35、若发生LDL受体缺陷受体缺陷(受体缺乏或减少、受体结构受体缺乏或减少、受体结构改变或受体与改变或受体与LDL的亲和力降低等的亲和力降低等)，可导致血浆，可导致血浆LDL，成为成为As发生的重要机制。发生的重要机制。 LDL受体缺陷还可导致受体缺陷还可导致VLDL残粒大量转化成残粒大量转化成LDL 四、四、HDL代谢代谢 HDL的来源：主要为肝，其次为小肠的来源：主要为肝，其次为小肠 (一一) 新生新生HDL的生成的生成 ApoAI、PL、Ch等参与；盘状；入血等参与；盘状；入血 (二二) 新生新生HDL成熟成熟HDL3 ApoAI激活激活LCAT；FC CE CE进入核心，使盘状进入核心，使盘

36、状 球状，生成球状，生成HDL3，密，密度较大，颗粒较小度较大，颗粒较小 (三三) HDL3 HDL2, 密度较小，颗粒较大密度较小，颗粒较大 LCAT继续起作用，使更多继续起作用，使更多FC CE (四四) 经肝细胞膜上的经肝细胞膜上的HDL受体摄取，受体摄取，HDL入肝并降解。这样，就完成了胆固醇从入肝并降解。这样，就完成了胆固醇从外周组织细胞外周组织细胞肝的逆转运，加速组织细胞肝的逆转运，加速组织细胞内胆固醇的清除，从而使内胆固醇的清除，从而使HDL起抗起抗As的作用。的作用。 HDL的抗的抗As作用也被大量流行病学资作用也被大量流行病学资料所证实。料所证实。 第六节第六节 脂蛋白代谢紊

37、乱脂蛋白代谢紊乱 由某种原因导致的脂蛋白代谢紊乱，其基本由某种原因导致的脂蛋白代谢紊乱，其基本表现为血浆脂蛋白水平异常改变。主要为高脂蛋表现为血浆脂蛋白水平异常改变。主要为高脂蛋白血症（白血症（Hyperlipoproteinemia）。从血脂水平）。从血脂水平角度讲，高脂蛋白血症即为角度讲，高脂蛋白血症即为“高脂血症高脂血症”（Hyperlipidemia）。）。 高脂血症系指血浆中高脂血症系指血浆中TG和和/或或TC浓度异常浓度异常升高。升高。 TG 2.26 mmo/L ( 200mg/dl ) TC 6.21 mmo/L（240mg/dl） 一、原发性高脂蛋白血症（一、原发性高脂蛋白血

38、症（primary hyperlipoproteinemia） 由基因突变引起或原因不明由基因突变引起或原因不明“原发性原发性” 由基因突变由基因突变 基因表达异常基因表达异常 相关蛋白质相关蛋白质（Apo、LP受体、脂蛋白代谢酶等）水平异常。受体、脂蛋白代谢酶等）水平异常。 通常按通常按WHO的建议，以临床检验结果将高脂蛋白的建议，以临床检验结果将高脂蛋白血症分为血症分为、a、b、和和型，共六型。型，共六型。 分型的生化检验依据为：分型的生化检验依据为： (1) 血清血清(血浆血浆)外观：在外观：在4冰箱放置冰箱放置12h后的血清外观。透明后的血清外观。透明(清亮清亮)?混浊？有无混浊？有无

39、奶油样层？奶油样层？ (2) 血脂浓度：血清血脂浓度：血清TG、TC含量含量 (3) 血清血清LP电泳图谱：某种电泳图谱：某种(些些)LP含量含量(%)是否升高是否升高(相应区带是否深染、加宽相应区带是否深染、加宽?) 正常情况：正常情况： 血清外观清亮、透明、均匀血清外观清亮、透明、均匀 血脂血脂 TG 0.561.70mmol/L(50150mg/dl) TC 3.105.70mmol/L(120220mg/dl) 血清血清LP电泳图谱正常电泳图谱正常 LP 0.230.52 LP 0.350.60 (供参考供参考) 前前LP 00.30 CM 0 (一一) I型高脂蛋白血症（家族性高型高

40、脂蛋白血症（家族性高CM血症）血症） 1特征特征 生化特征生化特征血清上部出现奶油样层血清上部出现奶油样层(新新 鲜血清呈乳白色混浊鲜血清呈乳白色混浊)； 血清血清TG含量含量 血清血清CM含量含量 (区带深染区带深染) 临床特征临床特征常伴有视网膜脂变性、急性胰腺炎、常伴有视网膜脂变性、急性胰腺炎、肝脾肿大等，多在肝脾肿大等，多在10岁前发病。岁前发病。 2原因：主要为原因：主要为ApoC缺陷，属常染色体缺陷，属常染色体隐性遗传。隐性遗传。 纯合子：纯合子：TG，临床症状明显，临床症状明显 杂合子：杂合子：TG， 临床症状不明显临床症状不明显 Apo C缺陷缺陷(缺乏或结构异常缺乏或结构异常

41、) LPL活性活性 CM中的中的TG不能被水解不能被水解 CM变成变成CM残粒残粒受阻受阻 CM在血浆中堆积。在血浆中堆积。 (二二) IIa型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症) 1特征特征 生化特征生化特征血清透明；血清血清透明；血清TC； 血清血清-LP区带深染区带深染 临床症状临床症状黄色瘤、角膜弓状云、黄色瘤、角膜弓状云、AS等，等，纯合子患者在青春期即发生纯合子患者在青春期即发生AS和冠心病，可致死。和冠心病，可致死。 2原因：主要为原因：主要为LDL受体缺陷，常染色体隐性遗受体缺陷，常染色体隐性遗传传 纯合子纯合子 LDL受体完全缺乏受体完全缺乏 (

42、1) LDL受体缺乏或减少受体缺乏或减少 杂合子杂合子 LDL受体减少受体减少(1/2) (2) LDL受体活性（与受体活性（与LDL结合能力）降低结合能力）降低 (3) LDL受体入胞（内吞）障碍，即受体入胞（内吞）障碍，即 LDL受体可与受体可与LDL形成复合物，但不能被内吞。形成复合物，但不能被内吞。 以上均导致以上均导致LDL不能以正常速度进入细胞而堆积不能以正常速度进入细胞而堆积于血浆中，久之则使于血浆中，久之则使LDL-Ch大量沉积在动脉管壁大量沉积在动脉管壁 AS。 (三三) b型高脂蛋白血症（高型高脂蛋白血症（高-LP合并高前合并高前-LP血症，混合型高脂蛋白血症）血症，混合型

43、高脂蛋白血症） 1特征特征 生化特征生化特征血清清亮或混浊血清清亮或混浊; 血清血清TG , TC； 血清前血清前 -LP 、 -LP区带深染区带深染 临床症状临床症状患者多肥胖患者多肥胖,伴发黄色瘤、伴发黄色瘤、AS 2原因：主要因原因：主要因ApoB100过多生成，导致血过多生成，导致血浆浆VLDL、LDL过量生成而分解并不加快，从而堆过量生成而分解并不加快，从而堆积。常染色体显性遗性。积。常染色体显性遗性。 (四四) 型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(高高-VLDL血症，宽血症，宽-脂蛋白血症脂蛋白血症) 1特征特征 生化特征生化特征血清混浊血清混浊; 血清血清TG , TC 血清电泳出现血

44、清电泳出现“宽宽-LP”区带区带 (系系-LP和前和前-LP均增均增 多，二者融合形成多，二者融合形成)，也即，也即 出现出现“-VLDL”区带。区带。 临床症状临床症状黄色瘤，黄色瘤，AS和冠心病等和冠心病等 2原因原因 主要为主要为ApoE异常所致，显性遗传异常所致，显性遗传 ApoE分为分为ApoE2、E3、E4等，性质上的差等，性质上的差异主要在于与异主要在于与ApoE受体受体(LDL受体等受体等)的结合能力的结合能力不同不同，E2几乎不能与几乎不能与LDL受体结合。正常人基因受体结合。正常人基因型多为型多为ApoE3/E3，其与，其与LDL受体的结合力正常，受体的结合力正常，但但型患

45、者多为型患者多为ApoE2/E2型，其与型，其与LDL受体的结受体的结合力大为降低，导致合力大为降低，导致LDL在血浆中堆积。在血浆中堆积。 (五五) 型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(家族性高家族性高TG血症或高血症或高VLDL血症血症) 1特征特征 生化特征生化特征 血清混浊；血清血清混浊；血清TG 血清前血清前-LP区带深染区带深染 临床症状临床症状患者多肥胖，发生患者多肥胖，发生AS的危险的危险 性增加性增加 2原因：原因： 由于由于VLDL合成亢进和合成亢进和/或或VLDL分解受阻。机分解受阻。机制不详。制不详。 (六六) 型高脂蛋白血症型高脂蛋白血症(高高CM和高前和高前-LP血症血症

46、) 1特征特征 生化特征生化特征 (相当于相当于型和型和型特征的综合型特征的综合) 血清混浊，上层为奶油样层血清混浊，上层为奶油样层 血清血清TG 血清血清CM区带、前区带、前-LP区带深染区带深染 临床症状临床症状 黄色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾黄色瘤，伴有急性胰腺炎、肝脾 肿大等。常于肿大等。常于20岁前发病。岁前发病。 2原因原因 ApoC LPL活性活性 CM、VLDL中的中的TG降解受阻降解受阻 其它原因导致的其它原因导致的LPL活性活性 (七七) 高高HDL血症血症 已证实，已证实，HDL是抗是抗AS的的“保护因子保护因子”，AS发生率与血浆发生率与血浆HDL水平呈负相关。但长期水平

47、呈负相关。但长期过高浓度的过高浓度的HDL仍为病理现象。仍为病理现象。 1特征特征 血浆血浆HDL-Ch含量含量 1g/L（正常为（正常为0.782.2mmol/L，0.30.85g/L） 2原因原因 (1) 原发性原发性 CETP缺陷：缺陷：CETP合成合成，HDL-CE蓄蓄积，积，HDL分解障碍分解障碍, HDL HTGL活性活性, HDL分解速度分解速度, 血浆血浆HDL HDL颗粒变大颗粒变大, HDL-ch(可达正常人的可达正常人的35倍倍) (2) 继发性：运动失调、饮酒过量等原因继发性：运动失调、饮酒过量等原因引起。引起。 二、其它遗传性脂蛋白代谢异常二、其它遗传性脂蛋白代谢异常

48、 (一一) Apo异常症异常症 1ApoAI异常症异常症 (1) 结构异常结构异常 如如Lys缺失或缺失或Arg变成变成 Cys，均可导致正电荷减少。但此类变异体未发现明显均可导致正电荷减少。但此类变异体未发现明显的血脂变化。的血脂变化。 (2) 含量异常含量异常 如家族性如家族性ApoA缺乏症缺乏症 ApoA，LCAT活性活性,FC不能变成不能变成CE,HDL，可导致早期的，可导致早期的AS 2ApoB异常症异常症 无无-LP血症：脂肪泻、红细胞变形等血症：脂肪泻、红细胞变形等ApoB100合成障碍合成障碍 低低-LP血症：与血症：与LDL受体结合受体结合 3ApoC异常症异常症ApoC缺陷

49、缺陷(结构异常或合成减少结构异常或合成减少) LPL活性活性 CM降解受阻，血浆降解受阻，血浆CM 4ApoE异常症异常症 ApoE为为LDL受体的配体之一。受体的配体之一。ApoE分为分为ApoE3、E4、E2等亚类，其中等亚类，其中ApoE2与与LDL受体几乎不能结合。受体几乎不能结合。此种变异可使此种变异可使CM残粒等滞留，导致血浆残粒等滞留，导致血浆TG，TC，易出现早期易出现早期AS (二二) 脂蛋白受体异常症脂蛋白受体异常症 如：如：LDL受体异常可导致家族性高胆固醇血症受体异常可导致家族性高胆固醇血症(FH)并发展成并发展成AS。 LDL受体异常可由不同环节引起：受体异常可由不同

50、环节引起：(1) 转录异常，使转录异常，使LDL受体前体受体前体mRNA (2) LDL受体前体的胞内运送受体前体的胞内运送(从小胞体从小胞体 高高 尔基体尔基体)障碍障碍(3) 成熟受体数成熟受体数，与，与LDL结合能力结合能力(4) 受体不能局部化受体不能局部化(即不能相对集中即不能相对集中)，使，使 LDL无法被内吞无法被内吞 (三三) 相关酶异常症相关酶异常症 1LPL异常症异常症 LPL酶蛋白自身的变异，酶蛋白自身的变异，ApoC（LPL的活化剂）和的活化剂）和ApoC(LPL的抑制剂的抑制剂)的变异均可导致的变异均可导致LPL活性异常活性异常,引发高引发高CM血症血症,并常并常伴有

51、急性胰腺炎等伴有急性胰腺炎等 2HTGL异常症异常症 HTGL活性下降活性下降,可引起可引起: 肝摄取肝摄取HDL2-CE受阻受阻 促进促进AS IDL LDL受阻受阻 (IDL致致AS能力强能力强) 此外此外,可引起血浆可引起血浆TG 3LCAT异常症异常症 LCAT是体内胆固醇逆向转运的关键因子。是体内胆固醇逆向转运的关键因子。 LCAT异常致其活性异常致其活性，Ch酯化速率酯化速率，新生，新生HDL堆积，堆积，Ch逆向转运受阻。逆向转运受阻。 (四四) 相关转运蛋白异常相关转运蛋白异常 CETP缺陷引起缺陷引起CETP与与HDL的结合受的结合受阻阻,HDL代谢速率减慢代谢速率减慢,呈现高

52、呈现高HDL血症。血症。 三、三、 继发性高脂蛋白血症继发性高脂蛋白血症(secondary hyperlipoproteinemia) 继发于某些疾病导致的脂蛋白代谢紊乱，可继发于某些疾病导致的脂蛋白代谢紊乱，可以逆转。以以逆转。以、型较常见。型较常见。 (一一) 不合理饮食不合理饮食 如高糖、高脂饮食如高糖、高脂饮食,乙醇中乙醇中毒毒 (二二) 代谢性疾病和内分泌疾病代谢性疾病和内分泌疾病 如糖尿病、肥如糖尿病、肥胖、甲状腺机能减退、皮质醇增多症等胖、甲状腺机能减退、皮质醇增多症等 (三三) 肝、胆、胰疾病肝、胆、胰疾病 肝炎、肝硬化、胆道阻塞、胰腺炎等肝炎、肝硬化、胆道阻塞、胰腺炎等 (

53、四四) 肾脏疾病肾脏疾病 如肾病综合症等。如肾病综合症等。 第七节第七节 脂蛋白代谢紊乱与脂蛋白代谢紊乱与 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉粥样硬化动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是危害人是危害人类健康的常见疾病之一。其主要特征，一是动脉血类健康的常见疾病之一。其主要特征，一是动脉血管平滑肌细胞增生，二是血脂管平滑肌细胞增生，二是血脂(Ch、TG)在粥样斑块在粥样斑块内沉积，最终导致血管壁呈纤维化增厚、狭窄，使内沉积，最终导致血管壁呈纤维化增厚、狭窄，使某些脏器某些脏器(尤其是心、脑尤其是心、脑)供血不足而损伤，甚至危及供血不足而损伤，甚至危及生命。生命。 AS的发病机制极

54、为复杂。从生化角度讲，血浆的发病机制极为复杂。从生化角度讲，血浆脂蛋白脂蛋白(脂类脂类)代谢紊乱是重要环节。代谢紊乱是重要环节。 引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉引起脂蛋白代谢紊乱的因素繁多，凡促进动脉管壁内管壁内Ch内流和沉积的因素，均是致内流和沉积的因素，均是致AS因素；凡促因素；凡促进进Ch从管壁内向外运的因素，称为抗从管壁内向外运的因素，称为抗AS因素。因素。 一、一、LDL与与AS (一一) 各种因素导致的血浆各种因素导致的血浆LDL水平升高，促水平升高，促进进AS LDL受体数量受体数量LDL受体异常受体异常 LDL受体亲和力受体亲和力 LDL受体入胞障碍受体入胞障碍 (二

55、二) 化学修饰化学修饰LDL促进促进AS 资料显示，部分资料显示，部分AS和冠心病患者血浆和冠心病患者血浆LDL浓度并不高；当巨噬细胞与高浓度浓度并不高；当巨噬细胞与高浓度LDL培养时，培养时，并未出现并未出现Ch大量堆积并转变为泡沫细胞。后来大量堆积并转变为泡沫细胞。后来发现，大量氧化发现，大量氧化LDL(ox-LDL)沉积在沉积在AS斑块中。斑块中。 ox-LDL致致AS的机制：的机制： 加速泡沫细胞生成加速泡沫细胞生成 ox-LDL通过清道夫受体进入巨噬细胞。通过清道夫受体进入巨噬细胞。此不受细胞内此不受细胞内Ch的反馈抑制，致使的反馈抑制，致使ox-LDL大大量堆积而成泡沫细胞。量堆积

56、而成泡沫细胞。 细胞毒作用细胞毒作用 ox-LDL引起血管内皮细胞通透性增高、引起血管内皮细胞通透性增高、细胞坏死并脱落、功能障碍等，促进血液中细胞坏死并脱落、功能障碍等，促进血液中单核细胞和单核细胞和LDL进入血管内膜。进入血管内膜。 ox-LDL的免疫原性不同于的免疫原性不同于LDL，它刺激机体产生自身抗体。它刺激机体产生自身抗体。ox-LDL的免疫的免疫复合物又刺激补体，引发局部炎症。复合物又刺激补体，引发局部炎症。 此外，乙酰化此外，乙酰化LDL也具有也具有ox-LDL的类的类似作用，易沉积在动脉管壁。似作用，易沉积在动脉管壁。氧化氧化LDL等等 巨噬细胞吞噬巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞形

57、成泡沫细胞 形成形成AS斑块斑块管腔变狭窄管腔变狭窄急性缺血急性缺血(缺血性心、脑血管病缺血性心、脑血管病) 二、过氧化脂质与二、过氧化脂质与AS 自由基（自由基（free radical）：带有奇数电子）：带有奇数电子（未成对电子）的分子、离子或化学基团。（未成对电子）的分子、离子或化学基团。O2+e O2, H2O2+e+H+ H2O+OH氧自由基：超氧阴离子自由基氧自由基：超氧阴离子自由基(O2o), 羟基自由基羟基自由基(OH) 活性氧活性氧 H2O2, 单线态氧单线态氧(lO2) 过氧化脂质，为：过氧化脂质，为： PL (其中的不饱和脂肪酸其中的不饱和脂肪酸) 自由基及其引发的脂质过

58、氧化作用自由基及其引发的脂质过氧化作用 (lipid peroxidation) 过氧化脂质（过氧化脂质（LPO） 细胞膜脂最易发生过氧化作用，引起：细胞膜脂最易发生过氧化作用，引起： (1) 膜脂流动性膜脂流动性 (2) 膜酶活性膜酶活性 (3)膜的通透性膜的通透性（尤其对离子），脂质更易（尤其对离子），脂质更易在血管内膜沉积在血管内膜沉积 （过）氧化（过）氧化LDL的形成的形成 三、三、LP(a)与与AS LP(a)是促进是促进AS的独立危险因子，与的独立危险因子，与AS的的发生、发展密切相关发生、发展密切相关 可能机制可能机制 (1) 选择性地破坏受体介导环节，导致血管选择性地破坏受体介

59、导环节，导致血管内皮功能失调。而内皮细胞完整性受损和功能失内皮功能失调。而内皮细胞完整性受损和功能失调是调是AS发生的前提条件。发生的前提条件。 (2) 促进血管平滑肌细胞增生促进血管平滑肌细胞增生可能因可能因Apo(a)具有肝细胞生长因子样作用，加快具有肝细胞生长因子样作用，加快细胞分裂细胞分裂 (3) 参与泡沫细胞的形成参与泡沫细胞的形成 LP(a)可通过清道夫受体途径、可通过清道夫受体途径、VLDL受体受体途径及非受体途径等被巨噬细胞摄取，致使途径及非受体途径等被巨噬细胞摄取，致使Ch堆积而变成泡沫细胞。堆积而变成泡沫细胞。 氧化氧化LP（a）（）（ox-LP(a)）更易被巨噬细胞）更易

60、被巨噬细胞摄取；摄取； Ox-LP(a)尚可刺激单核细胞分化为巨噬细尚可刺激单核细胞分化为巨噬细胞胞 (4) 抑制血栓溶解，促进血栓形成抑制血栓溶解，促进血栓形成 Apo（a）抑制纤溶酶原）抑制纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶; 诱导血小板参与血栓形成。诱导血小板参与血栓形成。 四、四、 Apo与与AS 第八节第八节 脂蛋白和脂类的脂蛋白和脂类的 测定方法测定方法 血脂和血浆脂蛋白浓度是衡量脂类代谢和脂血脂和血浆脂蛋白浓度是衡量脂类代谢和脂蛋白代谢正常蛋白代谢正常/异常的基本参数，又是临床生经检异常的基本参数，又是临床生经检验的常规测定项目。验的常规测定项目。 血脂和血浆脂蛋白浓度检测的临床意义包括：血