药物涂层球囊应用进展和展望

1、药物涂层球囊应用进展和展望卫生部北京医院 作者：季福绥 文章号：W090802  2013-8-11 16:34:32涂层支架（DES) 在真实世界应对支架内再狭窄发生率的效果仍然不是绝对理想，且治疗过程易引起支架内血栓等不利结果，其促使冠脉介入治疗领域引进了新的成员药物涂层球囊（Drug-eluting Balloon，DEB）。 早期德国学者在DEB 动物实验中发现紫杉醇涂层球囊与血管壁接触1 分钟，即可显著降低支架内再狭窄发生率（新生内膜面积减少63)，且完全不破坏支架内皮化，也无支架内血栓发生。 目前获得欧洲CE 认证的两种DEB 为: SeQu

2、ent Please 和Dior 球囊系统，药物都是紫杉醇，浓度均为3ug/mm2, 其中SeQuentPlease 球囊系统的涂层材料为PACCOCATH 基质，其主要成分是碘普罗胺（优维显-370），而Dior 球囊系统使用纳米多孔（nanoporous）技术直接将紫杉醇结合于球囊表面 。 药物球囊已有广泛的的循证医学证据正式在特殊的病变方面具有很好的效果，但最新的试验表明在急性心肌梗死和新病变的应用方面仍有很大的争议。 1. 支架内再狭窄 2004 年德国学者首次证明了DEB 在预防支架内再狭窄方面的安全性和有效性。 2006 年Bruno Scheller 等设计随机双盲多中心研究（P

3、ACCOCATH ISR I）发表在新英格兰医学杂志上，入选52 例支架内再狭窄患者，随机分为药物球囊组和非药物球囊组，6 个月随访支架节段内晚期管腔丢失非药物球囊组为0.74mm±0.86mm，药物球囊组为0.03mm±0.48mm，（P =0.002)。再狭窄发生率非药物球囊组43，药物球囊组5(P =0.002)。该研究结果的发表揭开了DEB 临床应用方面研究的序幕。 PACCOCATH ISR I 和II 研究随访2 年的综合分析显示： 6 个月时DEB 组与普通球囊组相比晚期管腔丢失显著降低（0.1mm±0.5 mm vs. 0.8mm±0.8

4、 mm，P <0.01）；再狭窄率分别为6和49；MACE 率分别为11和46；2 年随访期间未发生支架内血栓事件，显示出良好的安全性和有效性。2011 年公布的PACCOCATHISR I 和II 长期（平均5.5年）随访结果： DEB 组较普通球囊组TLR 显著降低（9.3vs. 38.9 ，P <0.01）；MACE 在普通球囊组为59.3 ，而DEB 组为27.8( P =0.002)。 2009 年PEPCAD II-ISR研究评价“紫杉醇DEB （SeQuentPleaseTM）+BMS”与紫杉醇DES（TaxusTM）对减少支架内再狭窄的作用。131 例BMS 支架内

5、再狭窄患者被随机分为紫杉醇DEB (3ug/mm2) 组和紫杉醇DES。随访6 个月发现，DEB组晚期管腔丢失（0.17mm±0.42mm vs. 0.38mm±0.61mm，P =0.03）、再狭窄率（7vs. 20，P =0.06）显著降低，两组TVR（6 vs. 15 ，P =0.15）相似。随访12 个月，DEB 组无事件累积生存率仍显示出优于DES 组的趋势，且MACE（包括心肌梗死、TVR 和心源性死亡）发生率显著低于DES 组（9vs. 22，P =0.08）。 PEPCAD III 是前瞻性随机对照、多中心临床研究，比较DEB 与 Cypher ( 西罗莫司

6、洗脱支架) 的疗效，2009 年公布该研究未达到预期结果, 节段内晚期管腔丢失DEB 组与Cypher 组分别为0.20mm 和0.11mm( P =0.06)；TLR 在DEB组与Cypher 组分别为10.5和4.7。支架内血栓发生率在两组无显著差异。Christian Hamm 指出, 尽管DEB 与 Cypher支架的比较未达到预期结果, 但DEB 与目前的紫杉醇药物支架的晚期管腔丢失结果是等同的。 2011 年TCT 发表的PEPCAD-DES 是一个随机、单盲、多中心研究，目的是比较DEB 和普通球囊治疗药物支架内再狭窄的疗效。110 例患者2:1 随机到DES 和普通球囊组。6

7、个月随访结果显示，晚期管腔丢失在普通球囊组为1.03mm±0.77mm，药物球囊组为0.43mm±0.61mm,( P <0.001)。 2. 小血管病变及糖尿病 前瞻性PEPCADI 研究是DEB 治疗小血管病变的第一个临床研究，评价了对于小血管病变，DEB 是否优于DEB+BMS，共入选118 例患者, 其中紫杉醇涂层球囊治疗组82 例，紫杉醇涂层球囊加金属裸支架组32 例，病变血管直径在2. 25mm2. 8 mm ，长度 22 mm，管腔直径狭窄 70 ，主要终点为6 个月时的晚期管腔丢失，次要终点包括：即刻手术成功率，6 个月再狭窄发生率，6 个月MACE

8、等。其中DEB 组术后服用氯吡格雷(75 mg/ 日) 1 个月，而DEB+BMS 组术后服用氯吡格雷3 个月。6 个月冠脉造影随访QCA，DEB 组和DEB+BMS 组晚期管腔丢失分别为0.16 mm±0.38mm 和0.62mm ±0.73mm ( P < 0.01) ；节段内再狭窄率分别为5.5 和44.8；12 月随访MACE分别为6.1 和37.5 ，TLR 率分别为4.9和28.1 ，心肌梗死发生率分别为1.3和3.1；36 月随访，MACE 率分别为7.3和40.6 ，TLR 率分别为4.9和34.4，心肌梗死发生率分别为2.4和6.3，支架内血栓发生率

9、分别为0 和6.3。两组均无死亡病例。 DEB 治疗后，由于冠脉急性弹性回缩或严重的夹层，28的患者需要额外BMS 置入的高发生率是PEPCADI 试验的主要限制。但该研究是第一个在高危患者的自身冠脉狭窄中应用DEB 的研究，也是到目前为止发表的DEB 治疗小血管病变的唯一临床研究，其结果仍鼓励我们在小血管病变和其他高危自身病变中进行DEB 与DES 的随机对照研究。 PEPCAD IV 研究针对原发病变和糖尿病患者进行研究，共入选84 例患者，随机分配至DEB+BMS 组或DES 组。入选病变标准为血管直径 2.5mm 且 3.5mm，狭窄长度 10mm 且 22mm。主要终点：随访9 个月

10、的晚期管腔丢失。DEB+BMS（SeQuent Please 紫杉醇药物洗脱球囊+Coroflex Blue）组45 例，DES（TAXUS 紫杉醇 1ug/mm2）治疗39 例，9 个月时晚期管腔丢失在DEB+BMS 组为0.37mm±0.59mm，DES 组为0.35mm±0.63mm，TLR 在DES+BMS 组为8.9，DES 组为10.3。紫杉醇药物球囊联合BMS 置入疗效和紫杉醇药物支架组相似。 3. 分叉病变 分叉病变的介入治疗同样经历了POBA，BMS 和DES阶段，单支架和双支架的策略选择，操作技术的不断改进，都未能得到令人满意的结果。2009 年TCT

11、会议公布的PEPCAD V 分叉病变的研究结果显示紫杉醇洗脱球囊对分叉病变的疗效令人振奋。PEPCAD V 评价了B.BraunsSeQuent Please 紫杉醇药物洗脱球囊对28 例患者冠状动脉分叉病变治疗的可行性和安全性。主支和分支分别用DEB进行扩张，主支置入BMS，分支只有在TIMI 血流小于3 级和/ 或狭窄 50 才置入BMS。手术成功率100，冠脉造影主支成功率为97，分支成功率为89。30 天MACE 率为0。9 个月随访，无死亡事件发生，2 例支架内血栓，3 例再狭窄，1 例TLR，在联合应用DEB 和BMS 组边支的晚期管腔丢失更高（0.66mm±0.59mm

12、 比0.12mm±0.40mm）。这提示DEB 对于分叉病变的介入治疗的初步结果有其优越性，但仍需积累临床经验及探索性研究去证实。 4. CTO 治疗 PEPCAD CTO 是评价DEB 联合BMS 治疗慢性闭塞性病变的有效性和安全性，共入选48 例患者，病变血管直径为2.5mm4.0mm，主要终点是6 个月的晚期管腔丢失，次要终点是6 个月的血管狭窄百分比，6 个月二次血管造影再狭窄率， 6 个月、12 个月的靶血管的再次血运重建及MACE。研究结果发布在2012 年的Publication CCI 上，显示DEB+BMS 组与DES 组12 个月TLR 均为14.6，MACE 率

13、分别为14.6 和18.8，血管造影和临床结果两组无显著差异。对于需要较短双联抗血小板治疗、已接受抗凝治疗或者存在DES 置入禁忌症的患者，DEB 不失为一种有优势的替代方式。但是由于为单臂研究、病例数少，远期效果还需要进一步期待 5急性心肌梗死 意大利的Anouar Belkacemi将DEB应用于急性心肌梗死的患者，将150例急性心肌梗死的患者分为三组，分别应用BMS、BMS+DEB和DES三种方法治疗，96.7的病人均手术成功，晚期血管丢失相应的分别为 0.74±0.57 mm, 0.64±0.56 mm, and 0.21±0.32 mm (p<0.

14、01);再狭窄率分别为 26.2, 28.6, and 4.7 (p<0.01); MACE事件发生率为 23.5, 20.0, and 4.1(p< 0.02)。 在急性心肌梗死患者中是否能够应用或是否合适应用DEB尚在讨论之中，由于目前临床应用DES支架治疗效果远远好于BMS，所以该实验的结果显示BMS、BMS+DEB两组晚期血管丢失、再狭窄率和MACE事件发生率均不如DES组，故目前此种方法应用与临床患者欠妥，在急性心肌梗死患者如果应用DEB，可能需要寻找合适的病人和合适的方法，需要长期的研究来解决。 6 de novo病变 2013年Georg M Fröhlic

15、h就DEB的研究进行了荟萃分析，共筛选了84项临床研究，仅有8个研究符合随机对照的标准，总共有1706例病人（包括STEMI、Stable/Unstable CAD）纳入分析。 结果表明DEB+BMS组与对照组（BMS、DES介入治疗）相比，MACE事件（包括靶血管再次血运重建，支架内在狭窄、支架内血栓，晚期官腔丢失、心肌梗死等）研究终点无明显统计学差异（图1）。但由于各临床试验差别较达，应用的BMS 和DES均有，DES为Cypher DES和TAXUS DES，且TAXUS DES较多，仅有一个临床试验应用了Cypher DES，所以和我们目前的临床实际情况差距很大，不能直接指导临床应用。

16、 7 中国人群的数据 高润霖教授今年在ESC上汇报了中国人群应用DEB的临床试验数据结果。 该临床研究主要是评估紫杉醇释放冠脉球囊导管 (SeQuent Please) 相对紫杉醇药物洗脱支架 _(Taxus Liberte) 治疗中国患者中药物支架内再狭窄(DES-ISR)的安全性和有效性。 主要研究终点：9个月病变节段内晚期管腔丢失；次要研究终点：介入治疗成功率、术后9个月病变节段内界定再狭窄率、术后30天、6个月、9个月和12个月时器械相关的心血管临床复合终点，包括心源性死亡、 靶病变失败、术后30天、6个月、9个月和12个月时患者相关的心血管临床复合终点，包括全因死亡、所有心肌梗死及任

17、何再次血管重建、ARC定义的血栓事件发生率。 该临床研究结果显示，紫杉醇球囊导管与紫杉醇药物支架比较， _9_个月时的节段内晚期管腔丢失相似 (0.46±0.51mm vs 0.55±0.61mm,p=0.32)。证明了紫杉醇释放冠脉球囊导管的有效性。 尽管试验组术后的最小管腔直径小于对照组(2.39±0.37 vs. 2.56±0.44，p=0.0026)，但9个月后两组的最小管腔直径并无差异(1.85±0.60 vs. 1.89±0.75, p=0.6588) 。 说明虽然SeQuent Please紫杉醇释放冠脉球囊导管治疗后的

18、即刻效果略差于TAXUS药物洗脱支架，但使用TAXUS治疗后出现更多的血管内膜增生。从9个月的造影结果来看，使用SeQuent Please治疗ISR具有更长效稳定。SeQuent Please球囊导管与TAXUS药物支架相比，治疗ISR一年后的TLF发生率相似(16.5 vs.16.0)，证明紫杉醇释放冠脉球囊导管具有良好的安全性及有效性。 该研究的结果证实了Byrne等的研究结果。9个月造影随访，对于支架内再狭窄病变，紫杉醇释放冠脉球囊导管 (SeQuent® Please)的9个月病变节段内晚期管腔丢失不劣于紫杉醇药物洗脱支架 _(Taxus® Liberte)。12个月临床随访的结果显示试验组和对照组的临床事件发生率相似，表明紫杉醇释放冠脉球囊导管具有良好的安全性及有效性。 使用药物球囊治疗ISR能避免在病变位置重