脂肪酶在减肥中的应用研究进展

1、脂肪酶在减肥中的应用研究进展?综述讲座?脂肪酶在减肥中的应用研究进展张海燕,丁玉,白云峰,尹瑞卿(中国矿业大学化工学院,徐州市221008)中图分类号Q814.9;R977.4文献标识码A文章编号10010408(2007)11086802社会经济的发展使得人们的生活水平不断提高,随之而来的营养过剩型疾病肥胖逐日增多,且在近2O年来达到历史高峰.据统计”,我国城市青壮年肥胖的发病率已从1982年的1O%增加到了1992年的15%,北京地区的肥胖者已超过40%;不仅如此,我国肥胖儿占儿童总数的1O%12%.肥胖儿的人数近5年较之前增加了3倍,且仍以每年7%9%的速度递增.肥胖不仅影响美观,而且是

2、”富贵病”的元凶:约有26种以上的疾病(如高血压,心脏病,糖尿病等)与肥胖有关.肥胖症对儿童亦有较大危害.有研究表明,虽然单纯性肥胖儿童的智商与正常儿童相同,但其社会适应能力降低.同时,肥胖会造成儿童性发育障碍.目前,减肥浪潮正以席卷之势遍及全球.关注并积极预防和控制肥胖,已刻不容缓.胰和胃脂肪酶是肠道中脂肪消化吸收所必需的.食物中的脂肪被水解为单酰甘油和游离脂肪酸后在肠道被吸收,然后在体内重新合成脂肪,造成脂肪堆积,最终导致肥胖.应用脂肪酶抑制剂可有效抑制肠道中脂肪酶对脂肪的分解催化作用,达到减少脂肪吸收,控制和治疗肥胖的目的.因此,开发和应用有效的脂肪酶抑制剂受到人们的关注.脂肪酶抑制剂的

3、来源主要有化学合成,天然植物提取和微生物代谢等.化学合成的有机磷化合物对脂肪酶有明显的抑制作用J,但这类脂肪酶抑制剂主要用于研究脂肪酶催化反应机制.用于治疗肥胖的脂肪酶抑制剂主要来源于植物提取物和微生物发酵产物.其中,以从植物中提取抑制脂肪酶活性成分的报道居多,如水皂角(Nomameherba)中的黄烷二聚物等;微生物发酵方法生产的减肥用脂肪酶抑制剂已有产品上市.瑞士罗氏(Roche)公司于1987年从真菌微生物链霉菌中找到的有效脂肪酶抑制剂成分利泊司它汀(Lipstatin)”1其氢化后的产物奥利司他(Orlistat)性质更稳定,活性更强,是市售药品赛尼可(Xenica1)的主要成分.本文

4、笔者通过查阅文献以及相关实验工作,对脂肪酶的性质和在减肥中的应用进行了研究.1脂肪酶为详细了解脂肪酶抑制剂的作用方式,首先须搞清正常脂肪酶与底物之间的相互作用机制.研究表明【5,尽管不同来源的脂肪酶具有不同的氨基酸组成(残基数目,分子量,三维空间结构等),但因生物的同源性和进化过程的保守性,其催化中心却拥有相似或相同的特征区HisXYGlyZSerWGly或YGlyHisSerWGIy(W,X,Y,Z指非特异性氨基酸).其中,人胰脂肪酶由449个氨基酸组成,N一末端含有被包裹的催化中心,包括Ser152,His263和Asp176.在中国矿业大学科学基金(OH060146)-k硕士研究生.研究

5、方向:食源性胰脂肪酶抑制剂研究.电话:051683591071.Email:chiler2(163.corn#通讯作者:副教授.研究方向:生物分离.电话:051683591071.E一,nail:dingyu307163.CO,n?868?ChinaPharmacy2007Vo1.18No.11反应过程中,三者通过与底物形成四面体中间态复合物完成催化过程,详见图1.脂肪酶的另一特征是Set残基被1个”a一螺旋盖”掩蔽起来,形成由暴露憎水基包围的,亲水基组成的脂肪酶亲电区(氧负离子洞),详见图2所示的P.aeruginosa脂肪酶活性位点的三维结构.其活性位点残基为Ser82,His251和As

6、p229,顶端的a一螺旋(浅色的)表示“盖”状结构.人胰脂肪酶的活位点与此图很相似.这种结构有利于催化过程中底物对活性中心亲和力的提高及活性中间体的稳定.脂肪酶与底物的作用过程包括:第一步,活化丝氨酸的酰基化(通过亲核攻击)和酯键裂解,甘油二酯释放后四面体半缩醛中间产物的形成;第二步,脱酰基作图1脂肪酶催化甘三酯水解过程中形成的四面体中间态用(丝氨酸酰基化的逆反图2P.aeruginosa脂肪酶活性位应),是活化水分子对酯点的三维结构进行攻击,接下来的裂解过程同样包括脂肪酸释放后四面体半缩醛中间产物结构的形成.2脂肪酶抑制剂与减肥脂肪酶抑制剂通过抑制脂肪酶活性,减少进入体内的脂肪代谢来达到减肥

7、目的.抑制剂不进入人体血管和神经系统,对人体矿物质平衡以及骨质循环均无影响.同单一地调整饮食结构减肥相比,脂肪酶抑制剂除了可减轻体重,还对一些肥胖并发症如高血压,高胆固醇和糖尿病有明显的改善作用.2.1植物提取来源的脂肪酶抑制剂植物是获取脂肪酶抑制剂的重要来源.学者Takahshi7曾获得由米胚芽水溶性提取物来抑制脂肪酶活性的专利.王燕飞,张晖等对大米胚芽中脂肪酶抑制剂的提取工艺,抑酶率等进行了研究.上述抑制剂不直接与酶分子作用,而是间接改变底物乳化来阻碍底物一酶结合达到抑制作用.Hatano等报道从水皂角叶中获得的木犀草素及与之结构相似的多元酚均有脂肪酶抑制作用.同时,脂肪酶抑制剂还有助于解

8、决因肥胖而造成的心血管,糖尿病等一系列困扰和危害人们健康的疾病问题.Moreno等”.发现,葡萄种子提取液的有效成分具有抑制人胰脂肪酶的中国药房2007年第18卷第11期广静.活性,可用于治疗肥胖症与糖尿病,但尚未分离,提纯出具体的抑制剂成分.Polzonetfi等发现,橄榄苦苷也可作为脂肪酶的竞争性抑制剂,具有抗高血压,抗血栓,抗动脉粥样硬化等作用.Ninomiya等对鼠尾草(SalviaofficinalisL.)叶中分离所得成分进行胰脂肪酶活性抑制率的生物鉴定,得到的几种松香烷型二萜(鼠尾草酸,鼠尾草酚等)和三萜(齐墩果酸)均具抑制活性.目前,魔芋粉已被制成魔素胶囊,其可通过降低食欲,增

9、加饱感以及减少碳水化合物和脂肪吸收来达到减肥的功效.日本佐藤佑造研究发现,魔素成分之植物提取物具有抑制”一淀粉酶和(或)脂肪酶的活性,减少糖与脂肪的消化与吸收.由于其不抑制蛋白质和其它营养物质的消化与吸收,因而不影响营养,只消耗能量.利用这一特性,可制成多种形态的食品,如魔芋糕,魔芋条,魔芋片,魔芋粉丝及一些仿生素食品.如此减肥,既安全又有效.2.2微生物发酵来源的脂肪酶抑制剂微生物种类繁多,是各种酶及其抑制剂的主要来源.由Roche公司开发的脂肪酶抑制剂是由Streptomycestoxitricini产生的Lipstatin部分还原的衍生物,商品名赛尼可(Xenica1),主要活性成分为奥

10、利司(el)CHCHNHCHO他.奥利司他是长效V和强效的特异性胃肠道,脂肪酶抑制剂,在脂肪族I的烃链骨架上具有p一内.酯和1条N一甲酰基一/,八/L一亮氨酸酯的侧链,其”H.化学结构详见图3.图3奥利司他的化学结构式对人胰脂肪酶来说,Ser152是其活性中心的AspHisSer三联体结构中必不可少的,也是催化反应过程中必需的亲核基团.分子水平的研究发现,胰脂肪酶与溶解于脂质的奥利司他可发生一种类似底物的化学计量反应,在此过程中,内酯环的二级酯键开放,并与催化位点的丝氨酸残基形成一个共价结合的酯键.由分光光度技术可观测到,脂肪酶与奥利司他的作用方式和脂肪酶与其它正常底物的作用方式是一致的.原则

11、上,奥利司他的抑制作用是可逆的.在所有有关脂肪酶的研究中,若延长作用时问,至少有部分酶恢复了活性.但与快速的失活率相比,复活的速度缓慢,需要数小时才能完全恢复.因此,当抑制剂的浓度超过脂肪酶时,被抑制的酶活性的恢复很少,就没有足够的脂肪酶去分解膳食中的甘油三酯,从而使后者只经极少量的降解即排出体外.Alizyme公司研发的脂肪酶抑制剂也是基于Roche公司的Orlistat的作用机制.迄今为止,还没有别的公司披露正在开发新的脂肪酶抑制剂.有报道称,从放线菌培养物和培养液中可找到脂肪酶抑制剂.除此之外,用于治疗脂肪代谢失调及血浆中高甘油三酯,扃胆固醇及甘油三酯,胆固醇同时升高的高脂蛋白血症的药物

12、阿西莫司(Acinimox)也具有抑制肝脏脂肪酶活性,减少高密度脂蛋白分解的作用.目前,还没有相关作用机制的报道.笔者目前正在进行有关脂肪酶抑制剂方面的研究,初步发现一些食源性化合物或生物质有抑制脂肪酶酶活的作用,具体抑制机制还在进一步研究中.3问题与展望如前所述,肥胖症是一种多因素的慢性代谢性疾病.减肥中国药房2007年第18卷第11期过程在体内是一个由多脏器,多系统(如内分泌系统,神经系统等)共同参与的复杂过程.目前,与肥胖相关的疾病如高血压,高胆固醇和糖尿病的发病率呈不断上升趋势,对减肥药物市场的规范及减肥产品的进一步开发的需求显得越来越迫切,这使得全球各大生物技术公司,制药公司及研究单

13、位纷纷致力于减肥药物的研究.笔者目前正致力于从人们的日常食物中寻求脂肪酶抑制剂的研究,旨在为安全,有效的减肥食品的开发提供理论依据,从而帮助肥胖者获得和保持健康体征.总之,开发食源性脂肪酶抑制剂减肥产品是一个值得深入研究的课题.参考文献1】杨玺主编.专家解答肥胖病M】.上海:上海科学技术文献出版社,2004:1.2JGargonufiY,RansacS,VergerR.Covalentinhibitionofdigestivelipase:aninvitrostudyJ】.BiochimBiophysActa,1997,1344(1):6.3】HatanoT,YamashitaA,Hashit

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