交替半身照射在血液肿瘤治疗中的应用

1、交替半身照射在血液肿瘤治疗中的临床应用金涛、徐海萍、秦兰香沈阳市红十字会医院血液科通讯作者：金涛办公电话：手机：Jin3014辽宁省沈阳市沈河区中山路389号沈阳市红十字会医院血液科邮编：110013关键词：交替半身放射治疗，血液肿瘤血液肿瘤，一般包括急慢性白血病、淋巴瘤、多发骨髓瘤。按照who2008分类，血液肿瘤可分为髓系肿瘤和淋巴组织肿瘤两类，髓系肿瘤包括急性髓系肿瘤、骨髓增生异常综合症、骨髓增殖性疾病，淋巴组织肿瘤包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤，我们常见的骨髓瘤、急慢性淋巴细胞白血病被归属于非霍奇金淋巴瘤。对于这些血液肿瘤，我们的治疗手段主要是化疗、放疗和造血干细胞移植。现代的联合化

2、疗，可使血液肿瘤的总的长期生存率达到2060%，对于急性早幼粒细胞白血病更可以达到7080%。造血干细胞移植治疗能达到更好的疗效，总的长期生存率可到达4080%，对于慢性粒细胞白血病，更可达到5090% 杨晓凤，张素芬.实用血液疾病治疗学.北京:军事医学科学出版社，2007:102。交替半身放射治疗(Alternative Half Body Irradiation，AHBI)，是化疗与放射治疗的结合，就其机理可以看作是自体干细胞移植（Auto-PBSCT）一种，其疗效在联合化疗与造血干细胞移植之间，接近自体干细胞移植，治疗成本接近联合化疗，可作为中危分组患者的可供选择的临床试验之一。肿瘤放射

3、治疗就是用放射线治疗癌症。放射治疗已经历了一个多世纪的发展历史在伦琴发现X线、居里夫人发现镭之后，很快就分别用于临床治疗恶性肿瘤，目前放射治疗仍是恶性肿瘤重要的治疗方法。半身放射治疗技术最初被设计于多种晚期肿瘤的姑息性治疗(减症治疗)，具有迅速缓解症状、短期遏止癌细胞增殖和扩散等显著效果。上个世纪40年代起国外已有相应研究奠定了半身照射的生物学基础 Urtasun RC,Belch A,Bodnar D,et al.Hemibody Hemibody radiation, an active therapeutic modality for the management of patients

4、 with small cell lung cancer. J. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983 Oct;9(10):1575-8.。Nothdurft等曾对狗接受全身照射(TBI)和半身照射(HBI)后的骨髓造血功能变化作了研究，发现相对于TBI，HBI后血中粒/单祖细胞(GM-CFC)开始回升及达到正常的时间显著增快 Nothdurft W, Baltschukat K, Fliedner TM. Hematological effects in dogs after sequential irradiation of the upper and lo

5、wer part of the body with single myeloablative doses. J. Radiother Oncol. 1989 Mar;14(3):247-59.；推测其机理是HBI后，未照射处红骨髓加速动员静止期细胞进入增殖周期，缩短缓慢增殖细胞的生长周期，加快干细胞和各系列前体细胞增殖速度，释放后通过血循环重新种植到照射区的骨髓腔内，重建照射区的造血组织 Metcalf D, Burgess AW. Clonal analysis of progenitor cell commitment of granulocyte or macrophage produc

6、tion.J. J Cell Physiol. 1982 Jun;111(3):275-83.。射线会破坏髓血屏障，便于血循环中造血干细胞向红髓中迁移、种植，重建造血 Shirota T, Tavassoli M. Alterations of bone marrow sinus endothelium induced by ionizing irradiation: implications in the homing of intravenously transplanted marrow cells.J. Blood Cells. 1992;18(2):197-214.。随造血组织的快速

7、重建，明显减少感染、出血、贫血的发生，减少持续时间，减轻严重程度 Doubek M, Mayer J, Korístek Z,et al,reatment of acute lymphoblastic leukemia in adults with seven-drug induction therapy and intensive consolidation with or without autologous stem cell transplantation followed by maintenance therapy. Experience of a single cent

8、erJ. Cas Lek Cesk. 2002 Mar 1;141(4):122-6. Czech.。1990年Martens等用可移植性大鼠急性粒细胞血病模型(Brown Norway Rat Acute Myelocytic Leukemia,BNML)进行大剂量环磷酰胺处理后，骨髓内残留的白血病细胞第20天才开始迁移播散；而造血干细胞于第2天便开始迁移播散 Martens AC, van Bekkum DW, Hagenbeek A.Minimal residual disease in leukemia: studies in an animal model for acute mye

9、locytic leukemia (BNML).J.Int J Cell Cloning. 1990 Jan;8(1):27-38.。1991年褚建新等根据化疗后造血干细胞和白血病细胞迁移播散的这种时间差，最早设计出用AHBI治疗人类白血病的方法：在完成某种大剂量化疗药物处理后，立即进行病人上半身的HBI，2到4周后进行下半身的HBI 褚建新，Martens AC，阎影，等.交替半身照射清除体内残留白血病细胞的实验研究J.中国医学科学院学报，1993，15(1):12-5.。推测其机制：骨髓造血细胞和白血病均有再生和再殖能力，在大剂量化疗药物打击下，造血干细胞在体内迁移快于白血病细胞，未照射部

10、位的正常造血干细胞在第2次照射前已经迁移到已照射部位(上半身)骨髓腔种植、发育、增殖，使病人的造血功能得以重建，原理同自体骨髓移植，在白血病细胞开始迁移前进行第2次照射（下半身） 褚建新，赵钧铭，王淑萍，等.大鼠白血病化疗后残留白血病细胞再增殖和再迁移J.中华血液学杂志，1993，14:347-350.。在大剂量化疗药物和放射线的双重打击下最大限度的杀灭了白血病微小残留病灶(MRD)，同时利用了正常造血干细胞的迅速增殖和迁移特性，交替从屏蔽区骨髓向受照区种植而重建造血，达到清除MRD和重建造血的双重目的。实际上，在AHBI过程中，体内造血系统发生了自体干细胞移植。我国学者毛文玉等首先将AHBI

11、成功应用于临床-成人急性淋巴细胞白血病 毛玉文，尤育初，褚建新，等.交替半身照射治疗急性淋巴细胞白血病首例报告J.中华血液学杂志，1996，17(11):585-7.。之后朱华淳等应用于多种血液肿瘤 朱华淳，毛玉文，沈云峰，等.交替半身照射治疗白血病/恶性淋巴瘤5例J.中国肿瘤临床，2002，29(6):421-2.，魏嘉璘等进一步比较了AHBI与自体干细胞移植（Auto-PBSCT），结论是两种方法治疗急性淋巴细胞白血病无明显差异 魏嘉璘，王玫，邹德慧，等.交替半身照射治疗恶性血液病的初步临床研究J.中华血液学杂志，2004，25(6):355-8.。Miszczyk等确认了AHBI半身68

12、Gy的放射剂量（单剂量）的安全性 Miszczyk L,Gaborek A,Tukiendorf A,Jochymek B,Wydmaski J. Half-body irradiation: a safe and acceptable treatment. Med Sci Monit. 2009 Jun;15(6):CR319-24.。交替半身放射治疗（AHBI）是由化疗预处理和2次半身放射治疗两部分构成。其主要适应症是完全缓解后的各种血液肿瘤，部分学者认为AHBI对放疗敏感的血液肿瘤疗效较好 周德军.交替半身照射治疗急性白血病的临床分析J.临床医学,2010,30(06):157。血液肿瘤

13、患者长期生存的关键在于自身正常免疫系统的恢复，AHBI是建立在血液肿瘤已经获得完全缓解基础上的，它的主要目标不是如何杀灭肿瘤细胞，而是重建正常免疫系统，从这层意义上说，AHBI对各种血液肿瘤的疗效没有本质差别。对于没能获得完全缓解的血液肿瘤患者，AHBI可作为姑息治疗的手段，这种情况下的疗效主要取决于肿瘤细胞对放疗的敏感性。化疗预处理的目的在于1、尽量清除体内肿瘤细胞；2、全面抑制造血干细胞和肿瘤干细胞，使两种干细胞体内迁移差别显著化。化疗预处理的方案，目前有两类，一类是环磷酰胺，国外应用较多，国内90年代应用较多；一类是血液肿瘤标准化疗方案，主要为国内应用，是近十年来国内的主流。环磷酰胺预处

14、理方案，通常应用在诱导缓解后的患者，环磷酰胺预处理剂量为60mg/kg，2天，在白细胞计数下降到最低后回升达23x109/l时开始放射治疗。标准化疗预处理方案，通常也是应用在诱导缓解后的患者，选择与诱导方案相同的化疗方案进行预处理，预处理化疗后休息 2024 天, 中位数 22 天进行交替半身照射。分析已发表的临床数据，标准化疗预处理方案似乎比环磷酰胺预处理方案具有更好的疗效，这也符合临床经验的推测。但并未形成统计学上的支持。半身放射治疗，主要应用电子直线加速器（国内常用西门子primus加速器6MVX射线，）或钴60。剂量、方法基本相同。国内一般按照如下流程操作：实际吸收剂量率为 10 cGy/min左右，源皮距4m。病人前后位(AP)与后前位(PA)进行照射。前后位对照，两阶段照射，中间休息5分钟, 上半身总剂量500700 cGy, 下半身剂量700800 cGy, 肺部剂量限定在 600 cGy。两次照射以脐为照射野分界, 脐上下各 1 cm 作为剂量重叠区（LAFA建议，UHBI 从双眼下到脐下 7.2 cm, 照射骨髓面积 57%64%, LHBI从脐上 2 cm至足, 照射骨髓面积约为 40%）。治疗时剂量计算归一点在半体厚处, 体厚取胸部和腹部的平均厚度。在病人体前 10 cm 15cm 处加 1 cm 厚有机玻璃散射屏。分别将病人正反面