移植肾慢性排斥反应

1、    移植肾慢性排斥反应        关键词肾移植慢性排斥血管病变 1病例报告患者女性，39岁，因肾移植术后45个月，血肌酐（SCr）进行性上升24个月，蛋白尿12个月，于1999-11-05日入院。缘于1994年初因头晕至当地医院检查发现血压21.313.3kPa(160100mmHg)，尿常规检查蛋白2+，隐血2+，SCr 560 molL，B超示双肾体积缩小，当时诊为“慢性肾功能不全尿毒症期(原发病因不明)”，行降压保肾等对症治疗，肾功能进一步恶化。1995年2月开

2、始行维持性血液透析治疗，每周透析15h。透析治疗1年后即1996-01-20在连续硬膜外麻醉下行右髂窝同种异体肾移植术，手术过程顺利，术后第3天肾功能恢复正常(SCr 109 molL)，尿量2500 ml24h，血压偏高18.012.7kPa(13595mmHg)。术后常规环孢霉素A(175 mgd)、硫唑嘌呤(50 mgd)、强的松(10 mgd)、雷公藤多甙及心痛定联合治疗。血压控制在16.010.7kPa(12080mmHg)，肾功能稳定，尿液分析未见蛋白尿及血尿。术后第1个月移植肾常规肾活检示移植肾改变(即正常)。继续上述治疗。1997年3月(术后14个月)SCr由155molL升至

3、191molL，无明显诱因，临床不伴发热及移植肾区胀痛，尿量2000ml24h，当时患者未按医嘱行肾活检，自行将CsA由150 mgd增至175 mgd，但SCr仍继续上升，术后17个月SCr升至213molL，尿量波动在2000 ml24h左右，移植肾活检诊断为急性排斥(间质型)，经甲基强的松龙(MP)0.5 gd×3d治疗，SCr曾一度恢复正常，尿量15002000ml24h。此后病情稳定，未按时随访。1998年11月(术后33个月)尿常规检查发现尿蛋白+2，定量0.81.10g24h，SCr进行性上升由231 molL逐渐升至404 molL，尿量未见减少仍在2000ml日左右

4、。1999-11-05再次入院。体格检查：体温37，脉搏80次min，呼吸18次min，血压17.310.7kPa（13080mmHg）。一般情况好，发育正常，轻度营养不良，慢性病容，贫血貌，意识清楚，自动体位，查体合作。皮肤无黄染及淤点淤斑，浅表淋巴结未触及。头颈部无异常，胸廓无畸形，肺部无干湿?NFDCE?音，心脏无病理性杂音。腹部平软，右下腹有一长15cm的手术瘢痕，肝脾肋下未及，未闻及血管杂音，移植肾质地中等，无压痛。双下肢轻度浮肿，病理反射未引出。辅助检查：B超显示移植肾大小为104mm×44mm×48mm，未见肾盂及尿路扩张。胸片未见异常，心电示窦性心律，T波改

5、变。1 肾小球袢开放欠佳，节段基质增多，节段囊壁增厚（）（PAS×200）2 肾小管数量减少，腔内少量蛋白 ，偶见“小管炎”（）（Masson三色，×400）3 间质灶性聚集的浆细胞（）（Masson三色，×400）4 弹力层分层部分断裂（）（PASM×400）5 血管内膜明显增厚（PAS，×400）6 内膜泡沫细胞（）偶见核变异的内皮细胞（PAS，×400）实验室检查血常规：Hb68gL，WBC3.8×109L，N 0.77，L 0.21，Pt 630×109L，血生化检查：AG40.626.4gL，GPT12U

6、L，GOT18UL，CH7.5mmolL，TG3.45mmolL，BUN19.9mmolL，SCr434molL，电解质正常，Ccr10.3mlmin，乙肝相关抗原及抗体检测均阴性，丙肝抗体检测阴性。血环孢素A浓度98.4gL。尿液检查：尿蛋白定量1.19 g24h，尿沉渣红细胞计数0.8万ml，尿C3，尿-2M阴性，尿溶菌酶9.1 mgL，尿NAG酶13.2U（g*cr）。治疗方案：CsA50mg，2d，强的松7.5 mgd，硫唑嘌呤50mgd，科索亚50 mgd。2肾活检结果光镜：取材尚好，镜下1条皮质及1条皮髓组织，12个肾小球，无分叶及硬化。细胞数8090个球，为肾之固有细胞，节段系膜

7、区增宽，基质增多，袢开放，包囊壁增厚、分层(插页1)。PASM-Masson未见周边袢双轨。肾小管数量减少，上皮细胞扁平，腔内蛋白管型，萎缩的小管基膜增厚，偶见“小管炎”(插页2)，间质区域增宽，皮髓交界处尤其明显，Massontrichrome染色亮绿色成分增多，一处浆细胞聚集(插页3)，一处弓状动脉病变明显，弹力层分层，部分完全破坏(插页4)，弹力层消失，血管腔几近闭锁，被大量增生的组织所充填(插页5)，另处血管内皮泡沫变性(插页6)。免疫荧光：C3+，Clq呈颗粒状弥漫分布于系膜区和血管袢，IgG，IgA，IgM，C4，阴性。根据病史、光镜及免疫病理诊断：移植肾慢性排斥。3讨论慢性排斥反

8、应（ChronicRejection）（简称慢排）是指移植后无特殊原因，肾功能缓慢地进行性地减退1。与慢排相关的同义语包括闭塞性动脉病变（Obliterativetransplantarteriopathy，OTA），慢性移植肾肾病（Chronicallograftnephropathy，CAN）。从定义中可知，慢排的诊断为排除性的，必须排除CsA慢性中毒，新生的疾病（deNovodisease），复发性疾病（recurrentdisease）及移植前存在的疾病（pretransplantdisease）等，组织学改变包括肾小管萎缩、间质纤维化和闭塞性动脉病变1，2。慢排是当今移植肾失功最常见

9、的原因。它的发病机制不甚明了，既与免疫性因素相关，一些非免疫性因素也起到诱发或加速慢排发生的作用。现在认为慢排可能与下列因素有关：持续性的、亚临床状态的免疫性损伤；急性排斥反应反复发作；非免疫性因素包括：供体年龄、并存疾病、高血压、缺血再灌注损伤等；移植肾的负荷、供肾与受体的比例（如体积小的肾脏移入体格较大的受者），蛋白尿、高血压及脂质代谢紊乱、病毒感染等2。31发病率Zollinger认为慢排的发生率为30%，移植后2个月肾组织形态学就可证实出现慢排、移植后2.5年慢排的发生率最高3。32临床表现慢排患者常无特征性的临床症状和体征。检查发现SCr逐渐升高，多数患者肾血流减少。若同时伴有移植肾

10、肾病，则可发生蛋白尿甚至肾病范围的蛋白尿，慢排患者通常存在高血压。33实验室检查实验室改变无特征性，除SCr渐渐升高外，部分患者尿蛋白阳性。34肾脏病理特点25慢排时肾组织的四种成分即肾小球、小管、间质和血管均有不同程度的变化，与急排相比，肾小球病变明显，急排仅存在单纯的肾小球炎，而慢排系膜及基膜均发生病变。急排和慢排时血管病变均较广泛，然而性质却完全不同，急排由于血管内皮炎造成血管腔狭窄，而慢排的血管腔狭窄则由内膜纤维化所致；慢排时间质广泛炎细胞浸润少见，急排(间质型)则间质大量炎细胞浸润，“小管炎”为急排典型的组织学改变，慢排患者在萎缩的小管中也见炎细胞浸润，然而这种改变的临床意义是什么?

11、是否与急排时的“小管炎”有同样的发病机制和临床意义?目前尚无明确结论。由于本例患者慢排的组织学改变主要发生在小管间质和血管，因此对小管、间质和血管慢排的组织学改变做重点温习。341肾小管病变光镜：肾小管和间质改变为非特异的，小管数量明显减少、肾小管萎缩、基膜增厚及皱缩，上皮细胞扁平化，有时可见近曲小管再生，偶尔可见小管上皮细胞中浸润的单个核细胞，部分小管上皮细胞可代偿性肥大。间质见不同程度、分布不规则的胶原纤维或硬化。光镜下深染（Masson三色绿色）较多纤维状或颗粒状物，或呈无结构的透明样的改变(PAS)，细胞成分少。若伴有急排，则可见免疫细胞，大小淋巴细胞和浆细胞。免疫荧光：Zolling

12、er报告38%的患者肾小管基膜阳性，其中补体阳性占30%，为短线状的，22% IgM阳性，IgG阳性的仅为3，沿基膜分布。间质阳性患者占40%，这些患者在光镜下均见较多浆细胞成分。342血管病变光镜：在慢排中血管病变与肾脏的存活密切相关。叶间动脉和弓状动脉血管壁明显增厚，类似经典的动脉粥样硬化性病变，弹力纤维染色见内弹力膜不规则分层，中膜纤维化。闭塞性动脉病变为慢排所特有，表现为动脉内膜增厚，管腔狭窄，中膜萎缩，致密弹力层分层和断裂，病变活动时内膜中可见炎细胞(T淋巴细胞和巨噬细胞)浸润。少数患者血管壁内皮细胞泡沫变性。Howie等提出慢性排斥时，可出现一种新的血管病变大动脉的弹力层内可出现新

13、的具有完整的内、中、外膜的小动脉。慢性排斥时纤维性增厚的内膜中易见单核细胞浸润，存在泡沫细胞、成纤维细胞及“核变异”的内皮细胞，弹力层常断裂，内膜呈“同心圆”样增厚。免疫组化染色时，血管壁上常见各种免疫球蛋白和纤维蛋白沉积。其它疾病引起的血管内膜纤维化则完全相反，弹力层常常是完整的，无单核细胞浸润、泡沫细胞及成纤维细胞增生；血管内膜增厚呈“偏心性”；组化染色一般很少存在免疫球蛋白和纤维蛋白沉积。当内膜存在大量炎细胞和肌纤维母细胞时，则表明早期或“活动性”的OTA，晚期OTA则以内膜纤维化硬化、伴少数肿胀的肌上皮细胞及大量细胞外基质增生为特征。免疫荧光：约50%的患者动脉或小动脉见IgG、IgM

14、和C3的沉积。当存在急性血管性排斥时可见纤维蛋白相关抗原染色阳性。电镜：内皮下炎细胞浸润的急性病变消失后，内膜增厚、肌纤维母细胞增生，偶尔可见巨噬细胞和活化的T淋巴细胞，此时内弹力层和中膜常无病变，但弹力层和中膜的边界模糊，交界处常见灶性巨噬细胞，内弹力层分裂、增厚变为双层或多层，内皮细胞可无损害，也可见坏死(主要急性期)。中膜肌细胞与组织分离，脱落至内皮下腔隙，产生胶原。这些病变主要见于增殖硬化期，当存在加重因素时，则血管破坏严重，肌细胞溶解、坏死，周围组织降解产物沉积。血管病变即内膜增厚主要与三个因素相关：巨噬细胞和肌细胞的迁移及纤维母细胞在原位增生。343肾小球病变光镜：慢排的肾小球病变

15、可以是致病因素对肾小球直接损伤的结果，也可以是由于供其血液的动脉硬化，造成肾小球缺血和萎缩。肾小球系膜区增宽，细胞数多少不一。内皮细胞肿胀、基膜分层和内皮下腔隙增宽，致使毛细血管袢增厚。免疫荧光：IgM和C3沉积。增厚的肾小球基膜还见IgG和白蛋白阳性。电镜：无电子致密物沉积，肾小球脏层上皮细胞肿胀，足突广泛融合及微绒毛化，内皮下见电子透亮区。一些病例肾小球改变类似膜增生性肾炎或溶血性尿毒综合征，称之为慢性移植肾肾病即CAN或移植性肾小球病(Transplantnephropathy)。慢性移植肾肾病是慢性排斥的一部分，约25%的肾移植患者在移植后10年内发生移植肾肾病，但也有不少患者肾脏组织

16、学改变仅表现为慢性排斥而非移植肾肾病，其原因尚待进一步研究。35鉴别诊断慢排最需要与CsA（FK506）中毒相鉴别，CsA中毒时最常见小动脉透明变性，慢排则以闭塞性动脉病变为最特征性的改变，小动脉则较少受累6。移植数月后供肾带入的慢性病变不可能与慢排相鉴别，除非移植前供肾有肾活检资料。也应注意其它疾病所致肾脏的慢性改变如移植的返流性肾病，复发性疾病、高血压与慢排相鉴别。如难以确定继发于慢排还是其它原因，则可诊断为慢性移植肾肾病。36临床病程一般认为慢排是不可逆的，无特殊的治疗方法，其预后取决于慢排的严重程度及病变部位。肾小球病变对预后影响较小，即使已发展为移植肾肾病，肾脏仍能存活相当长的一段时

17、间。血管病变则对预后存在决定性的影响，它可以引起肾实质损害，肾脏高血压，最终使移植肾失功。间质病变对预后的影响也较小。本例以间质和血管病变为主，肾小球病变较轻，虽已进展至慢排，我们仍按延缓肾衰的各种措施对患者进行综合治疗。陈惠萍（南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所南京，210002）曾彩虹（南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所南京，210002）参考文献1，PeetersJ，RoelsL，VANRenterghemYChronicrenalallograftfailure：ClinicaloverviewKidneyInt，1995，48（s）：972，JindalRM，HariharanSChronicrejectioninkidneytransplantsNephron，1999，83：133，ZollingerHu，Mihatsc