脯氨酸催化的不对称Aldol反应的研究进展_图文

1、第17卷第4期化学研究Vol .17No .42006年12月CHE M I CAL RESE ARCH Dec .2006脯氨酸催化的不对称Aldol 反应的研究进展柯桢,马楠,王筱平3,韩超 (同济大学化学系,上海200092收稿日期:2006-06-23.摘要:不对称合成是手性药物制备的核心环节,A ldol 反应是重要的形成C C 键的反应之一,在全合成中有广泛应用.脯氨酸的两个异构体均价廉易得,作为一个非金属不对称催化试剂,它催化的不对称A ldol 反应立体选择性高,有很好的应用前景.本文就近二十年来脯氨酸催化A ldol 反应的机理,溶剂效应,最新进展三方面进行了介绍.关键词:脯

2、氨酸;不对称催化剂;A ldol 反应中图分类号:O 621.3文献标识码:A 文章编号:1008-1011(200604-0096-06Advance of Asy mmetri c Aldol Reacti ons Cat alyzed by Proli n eKE Zhen,MA Nan,WANG Xiao 2p ing 3,HAN Chao(D epart m ent of Che m istry,Tongji U niversity,Shanghai 200092,China Abstract:The A ldol reacti on is an excep ti onally us

3、eful strategic C C bond 2f or m ing reacti on f or thestereoselective constructi on of cyclic and acyclic molecules .The synthetic value of the A ldol reacti onshas been p r oven by their app licati on in the t otal synthesis of natural p r oducts .The advantages of p r o 2line based aldolisati on r

4、eacti on are that the methodol ogy is metal free and that both enanti omers of thecatalyst are cheap and easily available .Pr oline catalysed aldolisati on reacti on shows both high yieldsand stereoselectivity .The catalytic enanti oselective versi on of this reacti on has received considerableatten

5、ti on in recent years .Keywords:p r oline;unsy mmetric catalysts;A ldol reacti on近年来,脯氨酸(p r oline 催化的不对称A ldol 反应在不对称合成中应用广泛,不仅在于它是廉价易得的手性原料,而且与其结构也有很大关系.首先,它含有羧基、氨基双官能团,既能起酸催化剂又能起碱催化剂的作用,或者起协同作用,在这一点上类似于酶的作用.另外,作为一个双齿配体,它可与金属形成金属配合物.与其它氨基酸不同的是,脯氨酸中的氨基为吡咯环二级胺,可与金属形成双环3,3,0辛烷类物质,它的氨基易于形成亚胺,烯胺中间体.1分子

6、内不对称A ldol 反应20世纪70年代,Haj os 和Parrish 首次报道了脯氨酸催化的分子内不对称A ldol 反应1.随后Eder,Sau 2er 和W iecher 等人报道了在脯氨酸和HCl O 4共同催化下,高选择性地得到A ldol 缩和产物(Sche me 1.因此,脯氨酸催化的分子内不对称A ldol 环化反应被命名为Haj os 2Parrish Eder Sauer 2W iechert 反应.继而,该反应被人们用来合成许多有用的化合物,如类固醇和许多天然产物.第4期柯桢等:脯氨酸催化的不对称A ldol反应的研究进展97 Sche me12003年,Chandr

7、akala等人首次发现了不对称enolex o2A ldol反应2.作者认为Haj os2Parrish2Eder2Sauer2 W iechert反应的过渡态对应于本文机理部分的过渡态E,属于enolendo类型的分子内A ldol反应.作者发现反应(Sche me2,属于enolex o类型,对应于本文机理部分的过渡态F.同时,Douglas M将p r oline催化的enolex o2A ldol反应应用到(+Cocaine的合成中,用以形成基本骨架3(Sche me3. Sche me2 Sche me32分子间不对称A ldol反应2.1醛酮间的A ldol反应2000年,L is

8、t小组4报道了脯氨酸催化的分子间不对称A ldol反应.文中提到,用大大过量的丙酮与醛反应,才能实现分子间的不对称A ldol反应(Sche me4.Figure1中列出的是在相同条件下,醛与酮反应的A ldol产物(结构、产率和ee值.从Figure1中可以看出,反应的对映选择性与醛的结构密切相关,当丙酮与芳香醛反应,ee值在70%左右,产率在54%94%之间;丙酮与位有支链的脂肪醛反应,选择性和产率普遍较高;而丙酮与三级醛反应,ee值甚至超过99%.2001年,L ist小组5又报道了丙酮与位没有支链的脂肪醛反应的研究.结果发现,当用丙酮或者氯仿代替DMS O时,减少脯氨酸用量(10%20

9、%,则以30%的收率和70%左右的ee值得到交叉Adl ol反应产物.同时可以看出,当醛的位较大时,如叔丁基,选择性和产率将明显下降. Sche me4由于酮要过量,使得脯氨酸催化的不对称A ldol反应只适合使用廉价的小分子酮,如丙酮、丁酮、环戊酮和羟基丙酮等.在报道了脯氨酸催化下的丙酮与醛的不对称A ldol反应后不久,L ist小组6又考察了羟基丙化学研究2006年98酮与醛的不对称A ldol反应,以较高的收率和选择性得到了anti二醇. Figure1从Figure2中(dr:非对映异构体比例,本文特指anti:syn;ee值:主要产物的对映体过量可以看出,用邻氯苯甲醛时,反应的dr

10、和ee值均比较低;用位有支链的环己醛和异丁醛时,反应产率中等,但反应的dr 和ee值较高;用位有支链的(R2甘油醛时,反应的对映选择性比较高(97%ee,但非对映选择性和反应收率不是很好. Figure2Thomas B7利用羟胺类物质和p r oline催化的A ldol产物进行原位反应,以高产率和高ee值得到N2alkyl2 C2hydr oxy2nitr ones(Sche me5.Jesús Casas将此反应发展了醛酮的2羟甲基化反应8,其它研究小组相继报道了脯氨酸作为催化剂在不对称A ldol反应中的应用,该反应被广泛的应用到合成中. Sche me52.2醛醛间不对称A

11、 ldol反应2002年,Mac M illan小组9报道了醛与醛在脯氨酸催化下发生交叉A ldol反应,以较好的收率和较高的选择性得到了交叉A ldol反应产物(Sche me6.Figure3中列出的是醛与醛在脯氨酸催化下发生交叉A ldol 反应得到的产物(结构、产率、dr和ee值.可以看出,产物的ee值普遍较高,但反应的非对映选择性受作为电子受体的醛的影响较大,用异丁醛作为电子受体时,反应的非对映选择性明显要比其它醛作为电子受体高. Sche me6A lan首次报道了2氧代醛之间的A ldol反应10,且产物可作为合成糖类化合物的前体(Sche me7. Rajes wari11等人

12、用2氨基醛与其它醛反应制得2羟基氨基醛,可方便地制备羟基氨基酸类衍生物.第4期柯桢等:脯氨酸催化的不对称A ldol反应的研究进展99 Figure3 Sche me73溶剂效应Pr oline催化的A ldol反应常采用干燥的DMS O作为溶剂,不利于后处理.近年来,逐渐考察了其它溶剂. Peter Kotrusz12,Teck2Peng13等考察了质子性溶剂bm i mPF6(12n2butyl23methy2l2i m idaz olium hexafluor o phos phate对A ldol反应的影响,b m i mPF6可减少p r oline的用量.此外,可以将p r oli

13、ne负载在其它载体上进行非均相催化,催化剂可重复利用,简化后处理.A r mando Córdova14首次报道了在此溶剂中进行的两分子醛间的A ldol缩合反应(Sche me8.T omoya Kitazume15讨论了在e m i mOTf类质子性溶剂中进行的2卤代酮和醛的A ldol反应,并进一步得到光学活性的环氧丙烷类单元. Sche me8Annika等人发现加入适量水可提高反应速度和对映选择性16.A r mando Córdova17报道了在BPS(0.01 molL-1磷酸盐缓冲液,2.7mmolL-1KCl,137mmolL-1NaCl,pH=7.4缓冲

14、溶液中进行的p r oline 催化的A ldol反应,并发现加入十二烷基硫酸钠(S DS有利于反应进行.Maurizi o18将(2S,4R242羟基脯氨酸负载在poly(ethyleneglycol(M5000上实现非均相A ldol反应.w4机理研究目前对脯氨酸催化的A ldol反应机理共提出了如下几种过渡态(Figure4.A,B,C,D,E为分子内A ldol反应的过渡态,F,G为分子间反应的过渡态.A由Haj os1提出,在这个过渡态中,环上羰基被活化为Carbinola m ine,进而发生亲核取代反应生成CC键,这个机理很快遭到Jung19的反对,因为机理中涉及到一个S2反应,

15、但是构象仍然保留.随后Jung和Eschenmoser讨论了侧链烯胺的N单分子p r oline催化的机理20.Aga m i提出侧链烯胺的双分子p r oline催化机理(B,其中一个p r oline参与侧链形成烯胺,另一个作为质子转移的中介21.动力学研究和所观察到的非线性效应支持了双分子p r oline参与的非对映选择的决定性步骤22.Benja m in L ist研究认为,非线性效应是由测量手段的不精确导致,采用较精确的HP LC得到很好的线性效应23.由于p r oline在很多有机溶剂中的溶解度不是很好,S wa m inathan提化学研究2006年100出在晶体表面进行协

16、同催化的过渡态(C,然而很多p r oline催化的A ldol反应是在均相条件下进行的.通过密度泛函分析计算,Houk24提出了D模型.E模型是Chandrakala Pidathala等人根据D模型提出的enolexoA ldol反应模型.F模型跟D有相似之处,是根据金属烯醇化物反应Zi m mer mannTraxler模型提出的.然而根据量子化学计算表明NH键并不能降低过渡态能量25,进而提出G模型,G模型由密度泛函分析计算得出,并得到实验证实26.L inh Hoang通过对逆向A ldol反应的动力学测定间接证实了一分子p r oline参与过渡态的机理. Figure45结束语脯

17、氨酸的两个异构体来源广泛、廉价、稳定,结构简单,由它催化的A ldol反应立体选择性高,无须金属参与,有酶催化的特点,显示了优良的催化性能,有很好的应用前景,同时其催化机理也有重要的理论研究价值.总之,脯氨酸作为天然手性分子中的一员,必将为不对称催化开拓一个新的领域.参考文献:1(aHaj os Z G,Parrish D R.A sy mmetric synthesis of op tically active polycyclic organic compoundsJ.Ger O ffen,1971,DE2102623.(bHaj os Z G,Parrish D R.A sy mmetr

18、ic synthesis of bicyclic inter mediates of natural p r oduct chem istryJ.J O rg Che m,1974,39(12:1615-1621.2Chandrakala P,L inh H,Benja m in L.D irect catalytic asy mmetric enolexo aldolizati onsJ.A nge w Che m Int Ed,2003,42(24:2785-2788.3DouglasM M,W illiam H P.T otal synthesis of(+cocaine via des

19、y mmetrizati on of a mes odialdehydeJ.O rg L ett,2004,6(19:3305-3308.4L ist B,Lerner R A,Barbas C F.Pr olinecatalyzed direct asy mmetric aldol reacti onsJ.J Am Che m Soc,2000,122(10:2395-2396.5L ist B,Pojarliev P,Castell o C.Pr olinecatalyzed asy mmetric aldol reacti ons bet w een ket ones and unsub

20、stituted aldehydesJ.O rg L ett,2001,3(4:573-575.6L ist B.Pr olinecatalyzed asy mmetric reacti onsJ.Tetrahedron,2002,58(28:5573-5590.7Anders B,Thomas P,W ei Z,et al.For mati on of op tically active functi onalizedhydr oxy nitr ones using a p r oline catalyzed A ldolreacti on of aldehydes withcarbonyl

21、 compounds and hydr oxyla m inesJ.Synlett,2003,12:1915-1918.8Jesús C,Henrik S.D irect organocatalytic asy mmetrichydr oxy methylati on of ket ones and aldehydesJ.Tetrahedron L ett,2004,45(32:6117-6119.9Northrup A B,Mac M illan D W C.The first direct and enanti oselective cr ossaldol reacti on o

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