尼可地尔-乙基纤维素固体分散物的药物释放动力学的研究

1、    尼可地尔-乙基纤维素固体分散物的药物释放动力学的研究        摘要：目的：研究乙基纤维素固体分散物颗粒及片剂的释放动力学及释放机制。方法：测定尼可地尔-乙基纤维素固体分散物颗粒及片剂的释放曲线，并用3种模型方程-零级动力学方程、一级动力学方程、Higuchi模型方程进行线性拟合，根据所得方程的相关系数的大小顺序，确定颗粒及片剂的释放动力学及释放机制。结果：颗粒释放动力学拟合顺序为：零级动力学模型、Higuchi模型、一级动力学模型；片剂释放动力学拟合结果的优劣顺

2、序为：Higuchi模型、一级动力学模型、零级动力学模型。结论：颗粒释放遵从零级动力学模型方程，为表面扩散机制；片剂释放遵从Higuchi方程，为骨架扩散机制。关键词：乙基纤维素；固体分散物；释放动力学；尼可地尔Studies on the release kinetics of nicrandil-ethylcellulose solid dispersionsWang Jin (Wang J), Chen Peng (Chen P), Huang Qun (Huang Q)(Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Me di

3、cal Sciences, Beijing 100850)ABSTRACT：OBJECTIVE：To study the release kinetics and releas e mechanisms of ethylcellulose solid dispersion granules and tablets. METHODS：The dissolution curves of nicrandil-ethylcellulose solid dispersion granules and tablets were measured. The release data were fitt ed

4、 with three model equations. The release kinetics and release mechanisms of g ranules and tablets were judged by the sequence of correlation coefficients of t hree fitting equatuions. RESULTS：The sequence of fitness (from good to bad) of granul es dissolution model was: zero-order model, Higuchi mod

5、el, first-order model. The sequence of fitness (from good to bad) of tablets disslution model was: Hig uchi model, first-order model, zero-order model. CONCLUSION：The drug release of granules was surface diffusio n mechanism, following zero-order release kinetics. The drug release of tablet s was ma

6、trix diffusion mechanism, following Highchi square root equation. KEY WORDS：ethylcellulose, solid dispersions, release kine tics, nicrandil乙基纤维素是纤维素链中的部分羟基被乙氧基取代的纤维素衍生物，也是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一。它在药剂中有多种用途，如：可作为薄膜包衣材料12用于制备缓释微囊34、微球56，还可用于制备固体分散物7，但我国药剂学工作者对乙基纤维素固体分散物的药物释放动力学的研究尚很少见报道。本实验以尼可地尔为模型药物对乙基纤维素

7、固体分散物颗粒及片剂的释放动力学及释放机制进行研究。1材料、仪器和方法1.1材料与仪器EC10，EC20，EC45(以EC后面的数字表示乙基纤维素的粘度规格，单位为mPa.s)为英国卡乐康公司惠赠。EC84购自四川泸州化工厂。尼可地尔为锦州第一制药厂惠赠。所用其它试剂均为分析纯。752紫外分光光度计(上海第三分析仪器厂)；RC药物溶出仪(天津医疗电子仪器公司，天津医疗器械研究所)；ZFA型-旋转蒸发仪(上海玻璃仪器二厂)；万能粉碎机(湖北黄骅科学仪器厂)；单冲压片机(上海第一制药机械厂)。1.2固体分散物颗粒的制备取4种粘度规格乙基纤维素，以95%乙醇为溶剂，用溶剂法制备乙基纤维素含量分别为1

8、0%，2 0%，30%的尼可地尔-乙基纤维素固体分散物。用旋转蒸发仪将乙醇蒸去。将制得的固体分散物粉碎、过筛。分200270，270440，440750m的三组不同粒度范围的固体分散物颗粒。移至保干器中密闭保存。1.3固体分散物片剂的制备取270440 m粒度范围的固体分散物颗粒，加入0.5%的硬脂酸镁，适宜压力下压片，使片剂的抗张强度在0.75100 MPa范围内，制得尼可地尔-乙基纤维素固体分散物片剂。1.4固体分散物的释放度的测定取不同粒度范围的尼可地尔-乙基纤维素固体分散物颗粒及其片剂，进行释放度测定。释放度测定采用中国药典1995年版桨法。转速为100 r.min-1，释放介质900

9、 ml、温度(37±0.5)、pH 6.8的磷酸盐缓冲液。于10，20，30，60，90，120，180，240，300，360，480，600，720min取样，同时补加等量的空白释放介质。样品用0.8m微孔滤膜过滤，取续滤液在262 nm下，用紫外分光光度计检测吸光度，代入标准曲线方程(标准曲线方程测定方法从略)，计算释放度。1.5释放模型方程的拟合对尼可地尔-乙基纤维素固体分散物颗粒和片剂的释放曲线用3种模型方程进行线性拟合，包括零级释放模型：p=a+bt。一级释放模型：ln(100-p)=a+bt。Higuchi释放模型：p =a+bt1/2。上式中p为药物的释放度，t为释放

10、时间(单位：小时)，a，b分别为方程的截距与斜率。2结果与讨论测定制备的18种不同粘度规格的乙基纤维素、不同乙基纤维素含量、不同粒度的固体分散物颗粒及12种固体分散物片剂的释放曲线。将部分颗粒及片剂溶出90%药物的时间列于表1。对释放曲线用3种动力学模型方程进行线性拟合，将结果列于表2和表3。表1尼可地尔-乙基纤维素固体分散物颗粒及片剂90%药物溶出的时间表./min，n=6固体分散物粒度/m乙基纤维素粘度规格乙基纤维素10%乙基纤维素用量20%乙基纤维素30%270440EC100.380.510.60EC200.410.590.66EC450.470.770.88EC840.530.941

11、.064407500.480.680.78270440EC200.410.590.662002700.300.460.562.603.903.30片剂EC204.005.809.604.306.809.905.007.4010.10表2尼可地尔-乙基纤维素固体分散物颗粒释放的药代动力学方程拟合效果.n=6粒度/mEC规格EC用量/%零级一级Higuchirabrabrab270440EC10100.998 71.4083.3700.988 44.880-0.1240.953 9-38.1527.00200.999 02.2592.8470.989 05.833-0.1150.991 1-62.

12、4727.46300.998 72.0652.8400.969 15.691-0.0940.985 9-55.2424.22270440EC20100.999 46.1973.3960.955 55.674-0.1370.986 4-54.3929.06200.998 58.7932.2770.963 75.570-0.091 60.972 5-49.0 523.28300.994 97.7662.0770.942 75.612-0.083 60.976 3-51.2 322.44270440EC45100.999 02.9662.9810.975 85.815-0.1200.981 0-61

13、.5528.04200.999 53.2811.6510.976 35.713-0.074 10.985 0-56.3 421.57300.996 71.2961.3970.974 85.792-0.064 40.983 8-60.3 720.75270440EC84100.998 31.0122.7740.965 65.883-0.1120.984 4-65.0127.37200.996 51.4121.5640.970 95.867-0.062 90.985 6-64.2 020.49300.997 41.2961.3970.985 75.879-0.056 30.983 4-64.4 3

14、19.38440750EC20100.996 70.9443.0700.969 45.886-0.1240.980 6-65.1528.81200.999 80.1442.220.959 55.930-0.089 10.991 4-67.38 24.67300.997 46.3881.7950.983 15.669-0.072 20.983 5-54.1 021.11200270EC20100.996 30.5444.950.951 25.946-0.1990.988 6-68.1936.99200.999 53.9603.3960.988 56.083-0.1370.989 9-75.163

15、1.40300.998 34.1242.56 60.961 85.758-0.1030.985 4-58.6425.69表3尼可地尔-乙基纤维素固体分散物片剂释放的药代动力学方程的拟合结果.n=6EC规格EC用量/%零级一级HiguchirabrabrabEC10100.951 431.1922.470.999 04.6690.904 20.997 3-2.07556.92200.992 630.2215.250.991 34.7080.613 60.998 8-4.16447.56300.985 931.307.0670.976 34.6640.284 40.998 9-1.83131.86

16、EC20100.996 333.3014.590.995 34.5840.581 00.991 5-2.52244.37200.976 930.0610.310.997 04.7140.414 80.999 9-4.50839.19300.978 429.536.2770.994 84.7360.252 60.999 7-5.65430.82EC45100.985 731.5113.570.997 04.6570.546 10.998 4-1.41344.03200.988 130.988.6640.999 14.6780.348 60.998 9-2.53635.45300.979 828.

17、916.1820.995 74.7610.248 80.999 8-6.99330.85EC84100.940 629.8712.100.992 94.7220.487 00.999 6-4.91542.58200.961 930.468.1020.992 54.6980.326 00.997 8-3.65434.55300.981 827.876.1450.993 34.8020.247 30.999 6-9.20931.20表2，表3结果经Newman-Keuls检验可得到3种模型方程拟合的优劣顺序。固体分散物颗粒药物释放动力学模型拟合的优劣顺序(从优到劣)：零级模型、Higuchi模型、

18、一级动力学模型。将3种模型方程的相关系数进行t检验可知：诸模型的相关系数间均有显著性差异(P0.001)。3种模型方程的相关系数均大于0.95，经相关检验可知相关均十分显著(P0.001)。零级模型拟合结果最佳，说明固体分散物颗粒的释放符合表面扩散机制。固体分散物片剂释放动力学模型拟合的优劣顺序(从优到劣)：Higuchi模型、一级动力学模型、零级模型。将3种模型方程的相关系数进行t检验可知：诸模型的相关系数间没有显著差异(P<0.01)。3种模型方程的相关系数均大于0.95，经相关检验可知相关均十分显著(P<0.001)。Higuchi模型拟合结果最佳，说明固体分散物片剂是以骨架

19、扩散机制释放药物的。 作者单位：王晋(北京 100850 北京放射医学研究所）陈鹏(北京 100850 北京放射医学研究所）邹晓颖(北京 100850 北京放射医学研究所）黄群（福州 350003 福建中医学院中药制剂教研室）张汝华（沈阳 110015 沈阳药科大学药剂教研室)参考文献：1Porter C. Controlled-release film coating based on ethylcellulose. Drug Dev Ind Pharm, 1989,15:1495.2Yang T, Savage GV, Weise J, et al . The effect of spray mode and chamber geom