xx原料药工艺验证方案

1、产品工艺验证方案 xxxx产品工艺验证方案部门：十三车间验证方案审批表 部 门姓 名日 期起 草审 核批 准目 录 一、引言 1概述 2验证目的 3相关文件 4所用计量仪表及相关设备5. 人员培训6. 验证实施进度 7. 验证小组人员名单及职责二、工艺流程描述三、工艺流程图四、验证内容和方法4.1生产前准备过程的确认4.2合成过程的确认4.3精制、干燥、包装过程的确认4.4总收率、包装材料物料平衡的确认五、粗品检测六、成品稳定性考察一、引言1概述xxxx生产工艺的验证是在厂房设施验证、空调净化系统验证、工艺用水验证及主要生产设备验证合格的基础上进行的，验证方法采用同步验证的方法。本方案主要描述

2、了xxxx原料药生产工艺的验证过程，内容主要包括一步合成、精制、干燥、粉碎和包装等过程。2.验证目的检查并确认xxxx生产工艺的稳定性，该工艺能够确保其生产出的产品质量达到规定要求。3.相关文件序号名 称文 号1.xxxx工艺规程2.原辅料领用SOP3.xxxx合成操作SOP4.xxxx精制操作SOP5.原料药干燥、粉碎、混合操作SOP6.原料药包装操作SOP4.所用计量仪表仪器名称型号检定日期有效期至300L搪玻璃反应罐温度计WSS2009.11.32010.11.2温控仪XMT152D2009.11.32010.11.2300L溶解罐温度计WSS2009.11.32010.11.2500L

3、结晶罐温度计WSS2009.11.32010.11.2500L搪玻璃反应罐压力表Y-602009.11.112012.11.10真空表Y-1002009.11.32010.11.2温控仪XMT152D2009.11.3201011.2300L溶解罐压力表Y-602009.11.92012.11.8相关设备设备名称规格型号安装地点生产厂家300L一楼合成间淄博太极工业有限公司2m2一楼合成间北京科诺德设备有限公司300*400一楼合成间北京科诺德设备有限公司一楼合成间、一楼精制间淄博太极工业有限公司500L一楼合成间北京科诺德设备有限公司SS600-N一楼合成间、一楼精制间江苏华大设备有限公司C

4、T-C-1一楼干燥、整粒间南京鑫长江制药设备公司YK-160一楼干燥室间江苏瑰宝设备有限公司ZJB-70一楼合成间、精制间南通威士设备有限公司300L一楼溶解室北京科诺德设备有限公司500L一楼精制间北京科诺德设备有限公司SZG-200一楼干燥室南京鑫长江制药设备公司5.人员培训5.1人员生产操作人员及检验人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。5.2培训5.3评价方法：岗位人员操作符合以下规定序号名 称文 号1xxxx工艺规程2原辅料领用SOP3xxxx合成操作SOP4xxxx精制操作SOP5原料药干燥、粉碎、混合操作SOP6原料药包装操作SOP5.4标准： 上岗操作人员已

5、经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格。5.5结果评价 评价人： 评价日期人员培训报告见下页，人员培训记录见下附件人员培训报告培训题目受培训人数培训日期培训学时培训方式组织部门授课者培训主要内容（摘要）培训对象及成绩（岗位人员）姓名成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩结果评定： 评定人： 年 月 日6.验证实施进度产品工艺验证随着产品的试生产一起进行。2010年10月7.验证小组人员名单及职责 验证小组成员工作任务组长负责验证的组织工作。副组长负责验证过程的具体实施工作、验证方案、验证报告的起草、验证记录的书写。组员负责工艺过程确认，负责验证过程中质量检查和检验负责生产合成过程的操作负责生产精

6、制、干燥、粉碎、包装过程的操作崔效廷验证方案及验证报告的审核卢秀莲验证方案及验证报告的批准二、工艺流程描述2.1 合成：打开真空，将144kg无水乙醇抽入5#反应罐中，将24kg(S)- N-(2,6-二甲基苯基)-1-丙基通过加料漏斗加入反应罐中。打开热水阀门，开启搅拌，搅拌加热至5565，开启计量罐真空，将9kg甲烷磺酸抽入计量罐，打开放气阀，控制流速缓慢滴加9kg，1015分钟滴完。滴加完毕之后，保持5565回流反应6小时。反应完成后，将抽滤器内滤袋铺好，连接5#反应罐、抽滤器、6#反应罐，打开6#反应罐真空，将滤液抽滤至6#反应罐。打开6#反应罐加热阀门，控制温度5565,开启冷凝管真

7、空，控制真空度-0.06Mpa-0.10Mpa减压浓缩，至无液体蒸出。关闭真空、加热阀门开始降温，当温度降至30以下时，开启真空，将95kg丙酮抽入6#反应罐中，打开冷却水阀门，控制温度20以下搅拌析晶4小时析晶。析晶完成后，连接离心机，进行分离，滤饼用丙酮40kg分2次洗涤，每次20kg，离心机再次甩干。 滤饼置热风循环干燥箱内，控温5060干燥2小时，粉层厚度不超过2cm,每1小时翻料一次,得本品粗品，称重并做好记录。2.2精制：按照生产工艺要求连接好反应装置、设备，并检查无泄漏之处，设备状态完好。打开真空，将96kg无水乙醇抽入300L溶解罐中，将粗品24kg通过加料漏斗投入溶解罐中，打

8、开加热阀门，开启搅拌，加热温度至5565，搅拌溶解30分钟。控制溶液温度不低于50，打开真空泵，将溶液通过0.5um钛棒抽滤至500L结晶罐。打开真空，将95kg丙酮抽入500L结晶罐中，开启冷却水阀门，降温至20以下，搅拌析晶4小时。连接离心机，通过离心机过滤，将滤饼甩干，得精制湿品，取出准备干燥。2.3干燥、粉碎和包装将湿品放于双椎干燥机中，控制温度5565，真空度-0.06-0.10MPa干燥4小时安装40目筛网将干燥好的干粉加入摇摆式颗粒机内粉碎。准确称重并做好记录，取样35g检验，然后进行包装将称量混合好的干粉，放入塑料袋内，用热封机封口后，与打印好的合格证一并放入纸桶中，贴上标签。

9、包装规格：20kg/桶或全包装为一桶。将包装好的xxxx入库。三、工艺流程图四、验证内容和方法4.1生产前准备过程的确认目的生产前的准备是保证xxxx原料药生产所使用的器具、设备、各种物料符合规定的质量标准，能够满足产品生产的需要。生产系统要素的评价目的：提供文字依据证明生产系统要素符合xxxx原料药生产准备和工艺条件，从而保证用此系统生产的产品符合质量标准。系统要素 空调净化系统（1）项目评价方法判断标准环境空气质量（温度和相对湿度）。 在每批产品的生产准备开始前，检查并记录生产岗位的温度及相对湿度。生产开始前的温度和湿度应在要求限度之内，有温、湿度记录。温度：1826 相对湿度：4565%

10、。（2）项目评价方法判断标准环境空气质量 （空气压力）在生产准备操作过程中，检查并记录洁净区相对于一般生产区的空气压力。在生产过程中，洁净室相对外界压差>10Pa，且有压差记录。（3）项目评价方法判断标准环境空气质量 （沉降菌和尘埃粒子）在验证生产开始之前，检测尘埃粒子和沉降菌。检测出的尘埃粒子及沉降菌均符合10万级洁净区标准系统要素 水系统项目评价方法判断标准纯化水的质量检查并记录用水各点的质量。水系统验证符合规定且水质稳定，检验结果符合纯化水的标准要求。系统要素 生产人员 （1）项目评价方法判断标准培训查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了相关工艺及设备操作的培训。操作者均已

11、接受了岗位技能培训。系统要素 操作间和设备（1） 项目评价方法判断标准操作间清场清洁在每批产品的生产准备开始前，检查合成区、精制室、干燥室等，并对其进行清场清洁。所有的操作室内应无任何与本批生产无关的物料和文件。操作间清洁，没有任何前一批生产的污染物。（2）项目评价方法判断标准设备、仪器清洁在每批产品的生产准备开始前，检查反应罐、抽滤器、真空干燥箱等所用容器。所有的设备仪器都是清洁的，没有前一批生产的污染物存在。系统要素 原辅料生产厂家（1）项目评价方法判断标准原辅料生产厂家在每批产品的生产开始前，检查原辅料的生产厂家。所有原辅料生产厂家未发生变更。原辅料生产厂家原辅料名称生产厂家4.2合成过

12、程的确认.原辅料配比名称数量.生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明合成工艺过程和各种操作规程将保证所生产的产品符合产品质量标准。工艺过程合成称量过程检测变量评价方法判断标准的称取监测以上原辅料称量、量取过程各原辅料称量、量取过程准确搅拌加热检测变量评价方法判断标准温度监测温度搅拌加热至5565合成检测变量评价方法判断标准反应温度、时间监测反应温度、时间保持罐内温度5565回流反应6小时浓缩检测变量评价方法判断标准浓缩温度监测浓缩温度滤液5565减压浓缩到无液体蒸出析晶检测变量评价方法判断标准温度、时间监测析晶温度、时间控温20以下搅拌4小时析晶干燥检测变量评价方法判断标准干燥温度、时间、粉

13、层厚度监测干燥温度、时间、粉层厚度控温5060干燥2小时，粉层厚度不超过2cm.收率计算：标准：xxxx粗品收率：7080%xxxx粗品摩尔收率%.人员岗位操作操作人操作是否规范评价依据岗位操作人员操作规范xxxx合成操作SOP岗位操作人员控制点控制符合要求工艺质量控制点SOP4.3 精制、干燥、粉碎和包装过程确认.原辅料配比物料名称投料量Xxxx粗品24Kg无水乙醇96kg纯化水95kg.生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明合成工艺过程和各种操作规程将保证所生产的产品符合产品质量标准。工艺过程精制、干燥、粉碎、包装称量过程检测变量评价方法判断标准Xxxx粗品、无水乙醇、纯化水的称取监测以

14、上原辅料称量、量取过程各原辅料称量、量取过程准确加热升温检测变量评价方法判断标准温度监测加热的温度加热温度至5565溶解检测变量评价方法判断标准温度、时间监测搅拌溶解的温度、时间加热温度至5565，搅拌溶解30分钟过滤检测变量评价方法判断标准过滤温度监测过滤温度溶液温度不低于50，过滤降温检测变量评价方法判断标准温度监测降温温度降温至20以下析晶检测变量评价方法判断标准析晶温度、时间检测析晶温度、时间控温20以下析晶4小时干燥监测变量评价方法判断标准干燥温度、压力、时间监测干燥温度、压力、时间控制温度5565，真空-0.06-0.10Mpa干燥4小时包装监测变量评价方法判断标准包装材料、标签打

15、印、贴签质量及包装量。检查所用的包装材料、标签打印、贴签质量及包装量。内包装：塑料袋 外包装：纸桶 ，标签打印内容清晰、准确、完整，贴签端正、牢固、位置适中包装量：20kg/桶或全包装为一桶。.收率计算：标准：精制收率：7888%精制收率%xxxx干品质量/xxxx粗品质量*100.人员岗位操作操作人操作是否规范评价依据岗位操作人员操作规范xxxx精制操作SOP岗位操作人员操作规范原料药干燥、粉碎、混合操作SOP岗位操作人员操作规范原料药包装操作SOP岗位操作人员控制点控制符合要求工艺质量控制点SOP4.4总收率、包装材料物料平衡的确认.总收率：5565%总收率%xxxx的质量/(S)- N-

16、(2,6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺的重量*274.40/370.51*100%.包装材料物料平衡：塑料袋（使用数量+损耗数量+退还数量）/领用数量=100%纸桶（使用数量+损耗数量+退还数量）/领用数量=100%标签（使用数量+损耗数量+退还数量）/领用数量=100%合格证（使用数量+损耗数量+退还数量）/领用数量=100%六. 粗品检测 考察在此工艺控制条件下生产出的粗品的稳定性，以证明本产品生产和生产工艺规程的可靠性、稳定性 取粗品进行相关项目：性状、比旋度、熔点、有关物质、含量的检测。取样点：在所有干燥用盒盘中按下图选取5个盒盘，分别做上标示。每个盒盘上各取样2g分别做粗品

17、性质检验。粗品的质量标准 标准项目企业内控标准性 状白色或类白色结晶性粉末熔 点150155比 旋 度6°8°有关物质不得过0.8含量（以干品计）含C17H26N2O·CH4SO3 应为95.0贮 藏遮光，密封保存七、成品稳定性实验考察在此工艺控制条件下生产出的成品的稳定性，以证明本产品生产和生产工艺规程的可靠性、稳定性。取本品三批0时成品按照成品质量标准检测，每批取样13g。取本品成品置于40±2RH75±5%的恒温恒湿箱中分别于1、2、3、6月取样检测有关项目：性状、含量、干燥失重、有关物质，每批每点取样2g。并与0时的数据比较，以考察本产品的稳定性。产品质量标准 标 准项 目国家食品药品监管局国家药品标准（试行）：YBH26352005内控标准性 状白色或类白色结晶性粉末